Enfermedades inflamatorias desmielinizantes del sistema nervioso central

Ver enfermedades anti-AQP4

Este autoanticuerpo, inicialmente detectado en la neuromielitis óptica , se ha asociado con otras afecciones. Su espectro actual es el siguiente:

• Enfermedad de Devic seropositiva, según los criterios diagnósticos descritos anteriormente.
• Formas limitadas de la enfermedad de Devic, como episodios únicos o recurrentes de mielitis longitudinalmente extensa y neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente .
• EM óptico-espinal asiática: esta variante puede presentar lesiones cerebrales como la EM. ^{[ 18 ]}
• Mielitis o neuritis óptica longitudinalmente extensa asociada a una enfermedad autoinmune sistémica .
• Neuritis óptica o mielitis asociada con lesiones en áreas cerebrales específicas como el hipotálamo , el núcleo periventricular y el tronco encefálico . ^{[ 19 ]}
• Algunos casos de esclerosis múltiple tumefactiva ^{[ 20 ]}

Véase encefalomielitis asociada a anticuerpos anti-MOG.

Espectro asociado a anti-MOG , que a menudo se presenta clínicamente como una encefalomielitis autoinmune anti- MOG , ^{[ 21 ] [ 22 ]} pero también puede aparecer como NMO negativa o esclerosis múltiple atípica. ^{[ 23 ]}

La presencia de autoanticuerpos anti-MOG se ha asociado con las siguientes condiciones ^{[ 24 ].}

• Algunos casos de neuromielitis óptica seronegativa para acuaporina-4: NMO derivada de una encefalomielitis asociada a antiMOG , ^{[ 22 ]}
• Algunos casos de encefalomielitis diseminada aguda, especialmente los recurrentes (MDEM) ^{[ 25 ]}
• Algunos casos de esclerosis múltiple positiva para McDonald ^{[ 24 ] [ 26 ] [ 23 ] [ 27 ]}
• neuritis óptica aislada o mielitis transversa ^{[ 24 ]}
• Neuritis óptica recurrente. La repetición de una neuritis óptica idiopática se considera una condición clínica distinta, y se ha encontrado que está asociada con autoanticuerpos anti-MOG ^{[ 28 ].}
  • CRION ( Neuritis óptica inflamatoria crónica recurrente ): Una entidad clínica distinta de otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias. ^{[ 29 ]} Algunos informes la consideran una forma de encefalomielitis anti-MOG ^{[ 30 ]} y los más recientes la consideran el fenotipo principal del espectro anti-MOG ^{[ 31 ]}

El espectro de anticuerpos anti-MOG en niños es igualmente variado: De una muestra de 41 niños con anticuerpos anti-MOG, 29 tenían NMOSD clínica (17 recidivantes), 8 tenían ADEM (4 recidivantes con ADEM-ON), 3 tenían un único evento clínico CIS y 1 tenía un trastorno tumefactivo recidivante. La mielitis longitudinal fue evidente en la RM en el 76 %. También se ha observado que el porcentaje de niños con anticuerpos anti-MOG respecto a una muestra desmielinizante es mayor que en los adultos ^{[ 32 ].}

Algunos pacientes con NMO presentan positividad doble para autoanticuerpos contra AQP4 y MOG. Estos pacientes tienen lesiones cerebrales similares a las de la EM, lesiones espinales multifocales y atrofia de la retina y los nervios ópticos. ^{[ 33 ]}

Véase Enfermedades desmielinizantes antineurofascina

Algunas enfermedades desmielinizantes anti- neurofascina se consideraban anteriormente un subtipo de esclerosis múltiple, pero ahora se consideran una entidad separada, como sucedió antes con los casos anti-MOG y anti-AQP4. Se cree que alrededor del 10 % de los casos de EM son en realidad enfermedades anti-neurofascina. ^{[ 34 ]}

Se han detectado autoanticuerpos antineurofascina en casos atípicos de EM y CIDP , y se ha propuesto un amplio espectro de enfermedades desmielinizantes antineurofascina . ^{[ 35 ]}

Se ha informado que algunos casos de CIDP son producidos por autoanticuerpos contra varias proteínas neurofascinas . Estas proteínas están presentes en las neuronas y se ha informado que cuatro de ellas producen la enfermedad: NF186, NF180, NF166 y NF155. ^{[ 35 ]}

Los anticuerpos contra las neurofascinas NF-155 también pueden aparecer en la EM ^{[ 36 ]} y la NF-186 podría estar involucrada en subtipos de EM ^{[ 37 ]} dando lugar a una intersección entre ambas afecciones.

En resumen, los autoanticuerpos contra varias neurofascinas pueden producir EM: neurofascina 186 (NF186), neurofascina 155 (NF155), contactina 1 (CNTN1), proteína 1 asociada a la contactina (CASPR1) y gliomedina . Todas ellas son proteínas nodales y paranodales. ^{[ 35 ]}

Varios fármacos anti-TNF como adalimumab ^{[ 38 ] [ 39 ]} se prescriben comúnmente para diversas afecciones autoinmunes. Se ha informado que algunos de ellos producen una desmielinización del SNC compatible con la EM estándar. ^{[ 11 ] [ 40 ] [ 41 ]} Otros anticuerpos monoclonales como pembrolizumab , ^{[ 42 ]} nivolumab ^{[ 43 ]} e infliximab ^{[ 44 ]} también han sido reportados como causantes de EM como efecto adverso. ^{[ 45 ] [ 11 ]} Sin embargo, no es tan similar como se informó en las referencias anteriores. ^{[ 46 ]}

Las reacciones posteriores a la terapia anti-TNF han sido diversas según el origen de la enfermedad. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 43 ]} Algunos de estos casos pueden clasificarse como ADEM, utilizando la desmielinización confluente como barrera entre ambas afecciones. ^{[ 47 ]}

En la mayoría de los casos, el daño cumple con todos los criterios diagnósticos patológicos de EM y, por lo tanto, puede clasificarse como EM en sí misma. Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema Lassman/Lucchinetti. Algunas lesiones también mostraron dedos de Dawson , ^{[ 41 ]} que se supone que es una característica exclusiva de la EM.

Estos recientes problemas con la autoinmunidad artificial anti- TNF -α también apuntan a la posibilidad de que el factor de necrosis tumoral alfa esté implicado en algunas variantes de la esclerosis múltiple.

También se ha descrito un subtipo previo de EM asociado a LHON (LHON-EM) ^{[ 10 ]} Es una presentación de LHON con daño del SNC similar a la EM.

Antes cumplía con la definición de esclerosis múltiple de McDonald, pero tras demostrarse que la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) puede producir este tipo de lesiones, el requisito de "no hay mejor explicación" ya no es válido. No se debe a autoanticuerpos, sino a mitocondrias defectuosas. ^{[ 48 ]}

Los síntomas de esta forma más grave de la enfermedad incluyen la pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . ^{[ 49 ]} y la falta de control muscular. ^{[ 50 ]}

La encefalitis atípica por anticuerpos contra el receptor NMDA (un tipo de encefalitis autoinmune ) puede presentarse en forma de neuritis óptica recurrente. ^{[ 51 ]}

La mayoría de las variantes atípicas aparecen como variantes tumefactivas o pseudotumefactivas (lesiones cuyo tamaño es superior a 2 cm (0,79 pulg.) , con efecto de masa, edema y/o realce en anillo) ^{[ 52 ] [ 53 ]} Algunos casos de los siguientes han mostrado autoanticuerpos anti-MOG y, por lo tanto, representan casos de EM solo parcialmente.  

• La encefalomielitis diseminada aguda o ADEM es un trastorno estrechamente relacionado en el que un virus o vacuna conocidos desencadenan autoinmunidad contra la mielina. Alrededor del 40% de los casos de ADEM se deben a una "encefalomielitis asociada a anti-MOG". ^{[ 24 ]} Incluye la leucoencefalitis hemorrágica aguda , posiblemente una variante de la encefalomielitis diseminada aguda.
• La esclerosis múltiple de Marburgo , una forma agresiva, también conocida como EM maligna, fulminante o aguda, actualmente se considera más cercana a la ADEM asociada a anti-MOG que a la EM estándar. ^{[ 54 ]} y a veces se considera sinónimo de esclerosis múltiple tumefactiva. ^{[ 55 ]}
• La esclerosis concéntrica de Balo es una presentación inusual de placas que forman círculos concéntricos y que, en ocasiones, puede mejorar espontáneamente.
• La enfermedad de Schilder o esclerosis mielinoclástica difusa es una enfermedad rara que se presenta clínicamente como una lesión desmielinizante pseudotumoral y es más común en niños. ^{[ 56 ] [ 57 ]}
• Esclerosis solitaria : Esta variante fue propuesta (2012) por investigadores de la Clínica Mayo. ^{[ 58 ]} aunque también fue reportada por otros grupos más o menos al mismo tiempo. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Se define como lesiones desmielinizantes aisladas que producen una mielopatía progresiva similar a la EM primaria progresiva.

Además, la ubicación de las lesiones puede utilizarse para clasificar las variantes:

También es posible realizar diferentes clasificaciones mediante biomarcadores en fluidos corporales:

• EM oligoclonal negativa : Algunos informes apuntan a la posibilidad de una patogenia diferente ^{[ 69 ].} Representan alrededor del 5% de los casos ^{[ 70 ]} , que se sospecha que es inmunogenéticamente diferente ^{[ 71 ]} . Su evolución es mejor que la de los pacientes con EM estándar ^{[ 72 ].}
• EM oligoclonal IgM positiva , con bandas de inmunoglobulina M (bandas IgM), que representa entre el 30 y el 40 % de la población con EM y se ha identificado como un predictor de la gravedad de la EM. ^{[ 73 ]} Se ha informado que tiene una respuesta deficiente al interferón beta, pero una mejor respuesta al acetato de glatimer. ^{[ 74 ]}
• Tipos de OCB: Los OCB están compuestos por células B activadas. Parece que las dianas moleculares de los OCB son específicas de cada paciente. ^{[ 75 ]}

Dentro de la EM bien definida (lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio sin otra explicación) existen casos atípicos basados ​​en criterios radiológicos o metabólicos. Se ha propuesto una clasificación de cuatro grupos: ^{[ 76 ]}

• Esclerosis múltiple con inicio por lesión desmielinizante tumefactiva (LDT)
• Esclerosis múltiple similar a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM).
• Esclerosis múltiple con lesiones cavitarias : Casos atípicos de esclerosis múltiple similares a la enfermedad de la sustancia blanca evanescente , pero etiológicamente diferentes de ambas. ^{[ 77 ]} Lesiones similares a la enfermedad de la sustancia blanca evanescente ^{[ 77 ]}
• Esclerosis múltiple similar a la leucodistrofia.

Otra clasificación radiológica de lesiones atípicas propone los siguientes cuatro subtipos: ^{[ 78 ]}

• infiltrativo
• megaquístico
• Al estilo de Baló
• lesiones en forma de anillo

En 1996, el Comité Asesor de Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE. UU. (NMSS) estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (Remitente-Recidivante, Secundaria Progresiva, Progresiva-Recurrente y Primaria Progresiva). Posteriormente, ^{[ 79 ]} algunos informes afirman que esos "tipos" se crearon artificialmente al intentar clasificar la EMRR como una enfermedad separada para que el número de pacientes fuera lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón bajo la ley de medicamentos huérfanos. ^{[ 79 ]} Las revisiones de 2013 y 2017 eliminaron el curso Progresivo-Recurrente e introdujeron el CIS como una variedad/curso/estado de EM, estableciendo la clasificación actual (CIS, EMRR, EMSP y EMPP). Sin embargo, estos tipos no son suficientes para predecir las respuestas a los medicamentos y varias agencias reguladoras utilizan tipos adicionales en sus recomendaciones, como EM Altamente Activa, EM Maligna, EM Agresiva o EM Rápidamente Progresiva. ^{[ 80 ]}

En los casos de HLA DRB3 , se han notificado reacciones autoinmunes contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa ^{[ 108 ] [ 109 ].} El mismo informe señala que el problema autoinmune podría derivarse de la microbiota intestinal.

HLA-DRB1*15:01 tiene la asociación más fuerte con EM. ^{[ 110 ]}

HLA-DRB1*04:05, HLA-B*39:01 y HLA-B*15:01 están asociados con la susceptibilidad independiente a la EM y la posición 9 de HLA-DQβ1 con fenilalanina tuvo el efecto más fuerte sobre la susceptibilidad a la EM. ^{[ 110 ]}

Otro tipo posible es aquel con autoanticuerpos contra la GDP-L-fucosa sintasa . En pacientes con HLA - DRB3 *02:02, se han reportado reacciones autoinmunes contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa ^{[ 108 ] [ 109 ].} El mismo informe señala que el problema autoinmune podría derivar de la microbiota intestinal.

Véase esclerosis múltiple maligna

Se trata de una evolución clínica especialmente agresiva de la EM progresiva ^{[ 111 ]} que se ha atribuido a una variante genética específica. Se debe a una mutación en el gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una región que codifica la proteína LXRA . ^{[ 112 ]}

La primera manifestación de la EM es el llamado síndrome clínicamente aislado (SCA), que corresponde al primer brote aislado. Los criterios diagnósticos actuales para la EM no permiten a los médicos diagnosticarla hasta que se produce un segundo brote. Por lo tanto, se ha desarrollado el concepto de "EM clínica" para referirse a la EM que puede diagnosticarse. Hasta que no se establezca un diagnóstico de EM, nadie puede afirmar con certeza si la enfermedad que se padece es EM.

En ocasiones, durante otras exploraciones neurológicas se detectan casos de EM antes del CIS, denominados EM subclínica . ^{[ 131 ]} La EM preclínica se refiere a los casos posteriores al CIS, pero anteriores al segundo ataque confirmatorio. ^{[ 132 ]} Tras el segundo ataque confirmatorio, la situación se denomina EM clínicamente definida (EMCD). ^{[ 133 ]}

El síndrome clínicamente aislado (SCA) a veces se considera una entidad patológica distinta de la esclerosis múltiple (EM). Aunque comparten la misma condición subyacente, el SCA no es EM, dado que carece de lesiones. ^{[ 134 ]} Aproximadamente el 84 % de los sujetos con SCA experimentan un segundo evento desmielinizante clínico y son diagnosticados con EM clínicamente definida (EMCD) en un plazo de 20 años.

Véase también Síndrome radiológicamente aislado

Se ha encontrado EM silenciosa en autopsias antes de la existencia de la RM ^{[ 135 ]} lo que demuestra que las llamadas " definiciones clínicas " no se pueden aplicar a alrededor del 25% de los casos de EM. ^{[ 136 ]} Actualmente se hace una distinción entre "silenciosa" y subclínica.

En ausencia de brotes, a veces un hallazgo radiológico sugestivo de desmielinización (hiperintensidades en T2 ^{[ 137 ]} ) puede utilizarse para establecer un prediagnóstico de EM. Esto se suele denominar «Síndrome Radiológicamente Aislado» (SRA). Los casos previos al primer brote o al CIS son subclínicos en el sentido de que no producen manifestaciones clínicas.

Si aparece un segundo evento radiológico sin consecuencias clínicas, la situación clínica se denomina "EM silenciosa" ( criterios de Okuda ). ^{[ 138 ]} De todos modos, se informa que todos los casos de EM tienen una fase subclínica activa antes del CIS ^{[ 139 ]}

Se ha observado que algunos aspectos de la condición subyacente de EM están presentes en familiares de pacientes con EM que, por lo demás, son sanos, ^{[ 140 ]} lo que sugiere un alcance más amplio para el término "EM silenciosa".

En estos casos, la interleucina -8 es un factor de riesgo para la conversión clínica. ^{[ 141 ]} También se ha propuesto que siempre existe una fase subclínica al inicio de cada caso de EM, durante la cual la permeabilidad de la BHE puede utilizarse para el diagnóstico. ^{[ 142 ]}

También se está investigando si la EM tiene un pródromo , es decir, una etapa preliminar en la que la enfermedad existe con síntomas inespecíficos . Algunos informes señalan un pródromo de varios años para la EM remitente-recurrente y de décadas para la EM primaria progresiva. ^{[ 143 ] [ 144 ] [ 145 ]}

La EM remitente-recurrente se considera agresiva cuando la frecuencia de las exacerbaciones no es inferior a 3 durante 2 años. A menudo se considera un tratamiento especial para este subtipo. ^{[ 146 ]} Según esta definición, la EM agresiva sería un subtipo de EM remitente-recurrente.

Otros autores discrepan y definen la EM agresiva por la acumulación de discapacidad, considerándola como un curso de enfermedad rápidamente incapacitante ^{[ 147 ]} y por lo tanto dentro de la EM primaria progresiva.

El curso agresivo se asocia con daño de la sustancia gris e inflamación meníngea, y presenta un perfil inflamatorio intratecal (meninges y LCR) especial. ^{[ 148 ]}

Después de la revisión de 2016 de los fenotipos de EM, se denomina esclerosis múltiple altamente activa ^{[ 80 ].}

La mitoxantrona fue aprobada para este curso clínico especial. Algunos informes indican que el alemtuzumal es beneficioso. ^{[ 149 ]}

Los casos de EM son raros antes de la pubertad, pero pueden ocurrir. Aún se debate si constituyen una enfermedad aparte. De todos modos, incluso esta EM puberal podría ser más de una enfermedad, ya que la EM de inicio temprano y la de inicio tardío presentan diferentes patrones de desmielinización. ^{[ 150 ]}

Los pacientes pediátricos con EM tienden a tener un curso inflamatorio activo con tendencia a presentar manifestaciones en el tronco encefálico/cerebelo al inicio. Debido a los eficientes mecanismos de reparación en la primera infancia, los pacientes pediátricos con EM tienden a tardar más en alcanzar un EDSS de 6, pero lo alcanzan a una edad más temprana. ^{[ 151 ]}

Se ha descrito una variante de EM sensible al hierro en niños. ^{[ 152 ]}

Los criterios de McDonald proponen un diagnóstico clínico basado en una definición patológica, indicando que el foco del diagnóstico «sigue estando en la demostración objetiva de la diseminación de las lesiones tanto en el tiempo como en el espacio» (DIT y DIS). Sin embargo, dado que otras enfermedades producen lesiones similares, también se requiere que dichas lesiones no puedan explicarse por ninguna otra enfermedad conocida.

Esta definición abierta presenta problemas. ^{[ 158 ]} Por ejemplo, antes del descubrimiento del anti-AQP4 en 2006, la mayoría de los pacientes con EM óptico-espinal se clasificaban correctamente como EM. Actualmente se clasifican como NMO. Ambos diagnósticos son correctos, aunque la definición no ha cambiado (aparentemente).

Según algunos patólogos, se requiere una definición patológica porque las definiciones clínicas tienen problemas con el diagnóstico diferencial ^{[ 43 ]} y siempre utilizan una definición patológica en artículos sobre diagnóstico retrospectivo post mortem , pero para los profesionales que necesitan un diagnóstico lo antes posible, la EM a menudo se considera una entidad puramente clínica, definida simplemente por un resultado positivo en la definición de caso clínico estándar , siendo entonces denominada "EM clínicamente definida" (EMCD, Poser ) o simplemente "EM" ( McDonald ). ^{[ 159 ]}

Ambas definiciones conducen a resultados diferentes. Por ejemplo, las lesiones corticales subpiales confluentes son el hallazgo más específico de la EM, estando presentes exclusivamente en pacientes con EM. ^{[ 160 ]} pero solo pueden detectarse post mortem mediante una autopsia ^{[ 161 ].} Por lo tanto, cualquier otro método de diagnóstico tendrá falsos positivos.

No se conoce la etiología de la EM y, por lo tanto, no es posible definirla. Si bien es posible compararla con un diagnóstico retrospectivo post mortem , resulta inútil para los médicos y los investigadores a corto plazo, y no suele realizarse. Por consiguiente, el término "esclerosis múltiple" tiene un significado algo difuso.

La definición patológica basada en la diseminación comprobada en el tiempo y el espacio presenta problemas. Por ejemplo, deja situaciones como el RIS (síndrome radiológicamente aislado) fuera del espectro de la EM debido a la falta de pruebas, incluso en el caso de que esta condición pudiera mostrar posteriormente las mismas condiciones patogénicas que los casos de EM. ^{[ 162 ]}

Además, el término "esclerosis múltiple" se usa habitualmente para referirse a la presencia de la afección subyacente desconocida que produce las lesiones de EM , en lugar de a la mera presencia de las lesiones. El término EM también se usa para referirse al proceso de desarrollo de las lesiones. ^{[ 163 ]}

Algunos autores hablan en cambio de la enfermedad biológica frente a su presentación clínica. ^{[ 164 ]}

En cualquier caso, el significado preciso en cada caso normalmente se puede deducir del contexto.

Dado que coexisten varias definiciones de EM, algunos autores se refieren a ellas utilizando CDMS para los positivos de Poser, o McDonalds-EM con un prefijo para los positivos de McDonalds, incluyendo el año de lanzamiento en el prefijo. ^{[ 165 ]}

La revisión de 2010 de los criterios de McDonald ^{[ 166 ]} permite el diagnóstico de EM con una sola lesión comprobada (CIS). De manera similar, la revisión posterior de los fenotipos de EM en 2013 se vio obligada a considerar el CIS como uno de los fenotipos de EM. ^{[ 167 ]}

Por lo tanto, el concepto anterior de "Conversión de CIS a EM", que se declaraba cuando un paciente sufría un segundo ataque de EM, ya no es aplicable. Ahora es más preciso hablar de conversiones del fenotipo CIS a otros fenotipos de EM. ^{[ 168 ]}