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Nanopartícula a base de lípidos

Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN). Presentan una única capa de fosfolípidos, ya que la mayor parte de su interior está compuesta por una sustancia lipofílica. Se pueden inc...

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Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN). Presentan una única capa de fosfolípidos, ya que la mayor parte de su interior está compuesta por una sustancia lipofílica. Se pueden incorporar en su interior, según se desee, sustancias como ARN modificado , vacunas de ARN u otras. Opcionalmente, se pueden unir moléculas diana, como anticuerpos , péptidos dirigidos a células u otras moléculas de fármacos, a la superficie exterior de la SLN.
Los liposomas son nanopartículas lipídicas ("huecas") recubiertas por una bicapa de fosfolípidos, ya que la mayor parte de su interior está compuesta de una sustancia acuosa. En diversas aplicaciones comunes, pueden contener, por ejemplo, vacunas de ADN , terapia génica , vitaminas , antibióticos , cosméticos y muchos otros productos.

Las nanopartículas lipídicas son partículas esféricas muy pequeñas compuestas de lípidos . Son un novedoso sistema de administración de fármacos (parte de la administración de fármacos mediante nanopartículas ) y una nueva formulación farmacéutica . [ 1 ] [ 2 ] Existen muchas subclases de nanopartículas lipídicas, como las nanopartículas lipídicas (LNP), las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y los transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC).

A veces, el término "LNP" describe todas las nanopartículas basadas en lípidos. En aplicaciones específicas, LNP describe un tipo específico de nanopartícula basada en lípidos, como las LNP utilizadas para la vacuna de ARNm . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

El uso de LNP para la administración de fármacos se aprobó por primera vez en 2018 para el fármaco de ARNip Onpattro . [ 4 ] Los LNP se hicieron más conocidos a finales de 2020, ya que algunas vacunas contra la COVID-19 que utilizan tecnología de vacunas de ARN recubren las frágiles cadenas de ARNm con nanopartículas lipídicas pegiladas como vehículo de administración (incluidas las vacunas contra la COVID-19 de Moderna y Pfizer-BioNTech ). [ 5 ]

Características

Una nanopartícula lipídica suele ser esférica con un diámetro promedio de entre 10 y 1000 nanómetros . Las LNP están compuestas de fosfolípidos , colesterol , lípidos ionizables y lípidos derivados de polietilenglicol ( lípidos PEGilados ). [ 1 ] Cada uno de estos componentes desempeña un papel clave en las LNP utilizadas para vacunas de ARNm dirigidas al SARS-CoV-2 (el virus que causa la COVID-19 ). Los lípidos catiónicos ionizables se unen al ARNm, los lípidos PEGilados estabilizan las LNP, y los fosfolípidos y el colesterol les dan su estructura. [ 6 ] Debido a la rápida eliminación por parte del sistema inmunitario de los lípidos con carga positiva, se desarrollaron aminolípidos ionizables neutros. Un nuevo lípido de escuaramida (un anillo de cuatro miembros parcialmente aromático que puede participar en interacciones pi-pi ) se ha utilizado como parte del sistema de administración utilizado, por ejemplo, por Moderna. [ 7 ]

Las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) poseen una matriz de núcleo lipídico sólido que solubiliza moléculas lipofílicas . [ 8 ] [ 9 ] Los tensioactivos (emulsionantes) estabilizan el núcleo lipídico. El emulsionante utilizado depende de las vías de administración y es más limitado para las administraciones parenterales. [ 10 ] El término "lípido" se refiere a una clase más amplia de moléculas e incluye triglicéridos (p. ej. , triestearina ), diglicéridos (p. ej., bahenato de glicerol) , monoglicéridos (p. ej. , monoestearato de glicerol ), ácidos grasos (p. ej., ácido esteárico ), esteroides (p. ej. , colesterol ) y ceras (p. ej. , palmitato de cetilo ). Todas las clases de emulsionantes (con respecto a la carga y el peso molecular) se han utilizado para estabilizar la dispersión lipídica. Se ha descubierto que la combinación de emulsionantes podría prevenir la aglomeración de partículas de manera más eficiente. [ 10 ] [ 11 ]

Una SLN suele ser esférica y consta de un núcleo lipídico sólido estabilizado por un surfactante. Los lípidos del núcleo pueden ser ácidos grasos, acilgliceroles, ceras y mezclas de estos surfactantes. Como estabilizadores se utilizan lípidos de membrana biológica, como fosfolípidos , esfingomielinas , sales biliares ( taurocolato de sodio ) y esteroles (colesterol). Los lípidos biológicos con mínima citotoxicidad del transportador y el estado sólido del lípido permiten una liberación del fármaco mejor controlada debido a una mayor resistencia a la transferencia de masa. [ 12 ] [ 13 ]

Estructura de NLC, SLN y LNP

Los transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC) son nanopartículas lipídicas que contienen una mezcla de lípidos sólidos y líquidos en el núcleo central. Los NLC se derivan de las SLN mediante la inyección de lípidos líquidos en el núcleo sólido, lo que da como resultado un núcleo interno no uniforme. [ 3 ] Esta modificación permite una mayor capacidad de administración de fármacos y una liberación más controlada de los mismos. [ 3 ]

Preparación

Las nanopartículas lipídicas se preparan generalmente mediante procesos de formulación y autoensamblaje, en lugar de mediante la síntesis química de la partícula final. Los métodos de preparación comunes incluyen homogeneización, sonicación, emulsificación y evaporación de disolventes, métodos basados ​​en microemulsiones, inyección de etanol y mezcla controlada de fases orgánicas que contienen lípidos con fases acuosas. [ 14 ]

Los métodos de mezcla microfluídica y de flujo continuo se utilizan ampliamente para la preparación de nanopartículas lipídicas y nanomedicinas basadas en lípidos porque permiten una mezcla controlada, producción continua, cribado de formulaciones de alto rendimiento y un mejor control del tamaño de partícula, la polidispersidad y la reproducibilidad. [ 15 ] [ 16 ] En estos métodos, la composición de la formulación, las condiciones del disolvente, la concentración de lípidos, la relación de caudal, el caudal total, la temperatura y el procesamiento posterior pueden afectar fuertemente la población final de nanopartículas. [ 17 ]

Aplicaciones

El desarrollo de nanopartículas lipídicas sólidas es uno de los campos emergentes de la nanotecnología lipídica (para una revisión sobre nanotecnología lipídica, véase [ 18 ] ), con varias aplicaciones potenciales en la administración de fármacos, la medicina clínica y la investigación , así como en otras disciplinas. Debido a sus propiedades únicas dependientes del tamaño, las nanopartículas lipídicas pueden dar lugar a nuevas terapias. La capacidad de incorporar fármacos en nanotransportadores ofrece un nuevo prototipo en la administración de fármacos que podría ser muy prometedor para lograr una mayor biodisponibilidad, junto con una administración controlada y específica del fármaco. Las SLN también se consideran generalmente bien toleradas, debido a su composición a partir de lípidos fisiológicamente similares.

Se han desarrollado enfoques convencionales, como el uso de potenciadores de la permeación , la modificación de la superficie, la síntesis de profármacos, la formación de complejos y las estrategias basadas en transportadores lipídicos coloidales, para la administración de fármacos al sistema linfático intestinal. Además, se han explorado nanopartículas poliméricas, sistemas de administración autoemulsionables, liposomas , microemulsiones , soluciones micelares y, recientemente, nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) como posibles transportadores para la administración oral al sistema linfático intestinal. [ 19 ]

Administración de medicamentos

Las nanopartículas lipídicas sólidas pueden funcionar como base para sistemas de administración de fármacos por vía oral y parenteral . Las SLN combinan las ventajas de las emulsiones lipídicas y los sistemas de nanopartículas poliméricas, superando los problemas de estabilidad temporal e in vivo que afectan a los enfoques convencionales de administración de fármacos con nanopartículas poliméricas . [ 10 ] Se ha propuesto que las SLN tienen muchas ventajas sobre otros transportadores coloidales, como la incorporación factible de fármacos lipofílicos e hidrofílicos, la ausencia de biotoxicidad del transportador, la evitación de disolventes orgánicos, la posibilidad de liberación controlada y focalización del fármaco, una mayor estabilidad del fármaco y la ausencia de problemas con respecto a la producción a gran escala. [ 10 ] En su superficie se pueden inmovilizar diversas funciones, como moléculas para la focalización, cadenas de PEG para propiedades de sigilo, [ 20 ] o grupos tiol para la adhesión mediante la formación de enlaces disulfuro [ 21 ] . Un estudio reciente ha demostrado el uso de nanopartículas lipídicas sólidas como plataforma para la administración oral del mineral hierro , mediante la incorporación de la molécula hidrofílica sulfato ferroso (FeSO₄ ) en una matriz lipídica compuesta de ácido esteárico . [ 22 ] Se prepararon nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con carvedilol utilizando la técnica de homogeneización en caliente para la administración oral con compritol y poloxámero 188 como lípido y surfactante, respectivamente. [ 23 ] Otro ejemplo de administración de fármacos mediante SLN sería la administración oral de SLN sólidas suspendidas en agua destilada, que se sintetizaron para atrapar fármacos dentro de la estructura de SLN. Tras la ingestión, las SLN se exponen a los ácidos gástricos e intestinales que las disuelven y liberan los fármacos en el sistema. [ 24 ]

Se han empleado numerosos sistemas nanoestructurados para la administración ocular de fármacos . Las SLN se han considerado como un sistema potencial de administración de fármacos desde la década de 1990. Las SLN no presentan biotoxicidad, ya que se preparan a partir de lípidos fisiológicos. Son útiles en la administración ocular de fármacos, puesto que pueden mejorar la absorción corneal de los mismos y aumentar la biodisponibilidad ocular tanto de fármacos hidrofílicos como lipofílicos . [ 25 ] Además, las SLN permiten la esterilización en autoclave , un paso necesario para la formulación de preparados oculares. [ 26 ]

Las ventajas de las SLN incluyen el uso de lípidos fisiológicos (lo que disminuye el riesgo de toxicidad aguda y crónica), la ausencia de disolventes orgánicos, un amplio espectro de aplicaciones potenciales ( dérmica , oral , intravenosa ) y la homogeneización a alta presión como método de producción establecido. Además, se ha afirmado que la incorporación de fármacos poco solubles en agua en la matriz lipídica sólida mejora la biodisponibilidad , protege las moléculas sensibles del entorno externo (p. ej., agua, luz) e incluso proporciona características de liberación controlada. Asimismo, las SLN pueden transportar fármacos tanto lipofílicos como hidrofílicos y son más asequibles en comparación con los transportadores basados ​​en polímeros o surfactantes. [ 27 ]

Ácidos nucleicos

Un obstáculo significativo para el uso de LNP como vehículo de administración de ácidos nucleicos es que, en la naturaleza, tanto los lípidos como los ácidos nucleicos poseen una carga eléctrica negativa , lo que significa que no se mezclan fácilmente entre sí. [ 28 ] Mientras trabajaba en Syntex a mediados de la década de 1980, [ 29 ] Philip Felgner fue pionero en el uso de lípidos catiónicos creados artificialmente (lípidos con carga positiva) para unir lípidos a ácidos nucleicos con el fin de transfectar estos últimos en células. [ 30 ] Sin embargo, a finales de la década de 1990, se sabía, a partir de experimentos in vitro, que este uso de lípidos catiónicos tenía efectos secundarios indeseados en las membranas celulares . [ 31 ]

Durante finales de la década de 1990 y la década de 2000, Pieter Cullis , mientras trabajaba en la Universidad de Columbia Británica , desarrolló lípidos catiónicos ionizables que están "cargados positivamente a un pH ácido pero son neutros en la sangre". [ 6 ] Cullis también lideró el desarrollo de una técnica que implicaba ajustes precisos del pH durante el proceso de mezcla de ingredientes para crear LNP que pudieran atravesar de forma segura las membranas celulares de los organismos vivos. [ 28 ] [ 32 ] A partir de 2021, el conocimiento actual sobre las LNP formuladas con dichos lípidos catiónicos ionizables es que entran en las células a través de la endocitosis mediada por receptores y terminan dentro de los endosomas . [ 6 ] La acidez dentro de los endosomas hace que los lípidos catiónicos ionizables de las LNP adquieran una carga positiva, y se cree que esto permite que las LNP escapen de los endosomas y liberen su carga útil de ARN. [ 6 ]

Desde 2005 hasta principios de la década de 2010, se investigaron las LNP como sistema de administración de fármacos para fármacos de ARN de interferencia pequeño (siRNA). [ 6 ] En 2009, Cullis cofundó una empresa llamada Acuitas Therapeutics para comercializar su investigación sobre LNP; Acuitas trabajó en el desarrollo de LNP para los fármacos siRNA de Alnylam Pharmaceuticals . [ 33 ] En 2018, la FDA aprobó el fármaco siRNA de Alnylam, Onpattro ( patisiran ), el primer fármaco en utilizar LNP como sistema de administración de fármacos. [ 4 ] [ 6 ]

Para ese momento, los desarrolladores de fármacos de siRNA como Alnylam ya estaban buscando otras opciones para futuros fármacos como sistemas de conjugados químicos , pero durante la década de 2010, la investigación anterior sobre el uso de LNP para siRNA se convirtió en la base para una nueva investigación sobre el uso de LNP para ARNm. [ 6 ] Los lípidos destinados a cadenas cortas de siRNA no funcionaron bien para cadenas de ARNm mucho más largas, lo que llevó a una extensa investigación a mediados de la década de 2010 sobre la creación de nuevos lípidos catiónicos ionizables apropiados para el ARNm. [ 6 ] A finales de 2020, varias vacunas de ARNm para el SARS-CoV-2 utilizan LNP como su sistema de administración de fármacos, incluidas tanto la vacuna COVID-19 de Moderna como las vacunas COVID-19 de Pfizer-BioNTech. [ 4 ] Moderna utiliza su propio lípido catiónico ionizable patentado llamado SM-102 , mientras que Pfizer y BioNTech licenciaron un lípido catiónico ionizable llamado ALC-0315 de Acuitas. [ 6 ]

Mecanismo de absorción linfática

Se desarrolló la elucidación del mecanismo de absorción linfática intestinal de nanopartículas lipídicas sólidas utilizando la línea celular Caco-2 como modelo in vitro. [ 34 ] Varios investigadores han demostrado la mejora de la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua cuando se encapsulan en nanopartículas lipídicas sólidas . Esta biodisponibilidad mejorada se logra a través de la administración linfática . Para dilucidar el mecanismo de absorción, a partir de nanopartículas lipídicas sólidas , la monocapa de células Caco-2 humanas extirpadas podría ser un tejido alternativo para el desarrollo de un modelo in vitro que se utilizaría como herramienta de cribado antes de realizar estudios en animales. Los resultados obtenidos en este modelo sugirieron que el principal mecanismo de absorción de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con carvedilol podría ser la endocitosis y, más específicamente, la endocitosis mediada por clatrina . [ 23 ]

Véase también

Referencias

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