Enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica

Esta afección está fuertemente asociada con, o es causada por, la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (definido como al menos tres de las cinco afecciones médicas siguientes: obesidad abdominal, presión arterial alta, glucosa en sangre alta, triglicéridos séricos altos y lipoproteínas de alta densidad séricas bajas). También se asocia con trastornos hormonales ( panhipopituitarismo , hipotiroidismo , hipogonadismo , síndrome de ovario poliquístico ), transaminasas persistentemente elevadas , edad avanzada e hipoxia causada por apnea obstructiva del sueño ; algunas de estas afecciones predicen la progresión de la enfermedad. ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 14 ] [ 32 ] [ 24 ] [ 28 ] [ 33 ]}

La mayoría de las personas con peso normal y MASLD ("MASLD delgada") tienen sensibilidad a la insulina alterada, son sedentarias y tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y niveles elevados de lípidos hepáticos. Estas son las consecuencias de una menor capacidad para almacenar grasa y una función mitocondrial reducida en la grasa y una mayor lipogénesis hepática de novo . ^{[ 7 ] [ 28 ]} Una revisión sistemática reciente informó un mayor riesgo de infección grave por COVID-19 en pacientes con MASLD, pero no se observó ninguna diferencia en la mortalidad entre pacientes con MASLD y sin MASLD. ^{[ 34 ]}

Dos tercios de las familias con antecedentes de diabetes tipo 2 informan que más de un miembro de la familia tiene MASLD. Existe un mayor riesgo de fibrosis para los miembros de la familia donde alguien fue diagnosticado con MASH. ^{[ 30 ]} Las poblaciones asiáticas son más susceptibles al síndrome metabólico y MASLD que sus contrapartes occidentales. ^{[ 7 ]} Las personas hispanas tienen una mayor prevalencia de MASLD que las personas blancas, mientras que la prevalencia más baja se observa en las personas negras. ^{[ 28 ]} MASLD es dos veces más prevalente en hombres que en mujeres, ^{[ 5 ]} lo que podría explicarse por niveles más bajos de estrógeno en los hombres. ^{[ 35 ]}

Las variaciones genéticas en dos genes están asociadas con MASLD: polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no sinónimos en PNPLA3 y TM6SF2 . ^{[ 36 ]} Ambos se correlacionan con la presencia y gravedad de MASLD, pero su papel para el diagnóstico sigue sin estar claro. ^{[ 28 ] [ 37 ]} Aunque MASLD tiene un componente genético, la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) no recomienda el cribado de los miembros de la familia, ya que no hay suficiente confirmación de la heredabilidad, ^{[ 5 ]} aunque existe cierta evidencia de agregación familiar y estudios de gemelos . ^{[ 28 ]}

Según el Grupo de Trabajo de Asia-Pacífico (APWG) sobre MASLD, la sobrealimentación es un factor importante de MASLD y MASH, particularmente para MASLD en personas delgadas. ^{[ 7 ]} La composición y cantidad de la dieta, en particular los ácidos grasos omega-6 y la fructosa , desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad desde MASL hasta MASH y fibrosis. ^{[ 38 ] [ 39 ]} La deficiencia de colina puede conducir al desarrollo de MASLD. ^{[ 40 ]}

Un mayor consumo de carnes procesadas , rojas y vísceras se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar MASLD. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} Algunas investigaciones también sugieren que los huevos también se asocian con el desarrollo de MASLD. ^{[ 44 ] [ 45 ]} Por otro lado, los estudios han encontrado que los alimentos vegetales saludables, como las legumbres y los frutos secos , se asocian con un menor riesgo de desarrollar MASLD. ^{[ 46 ] [ 47 ]} Dos estudios diferentes han encontrado que las dietas saludables basadas en plantas, ricas en alimentos vegetales saludables y bajas en alimentos de origen animal, se asocian con un menor riesgo de desarrollar MASLD, incluso después de ajustar por el IMC. ^{[ 48 ] [ 49 ]}

Los ronquidos habituales pueden ser un factor de riesgo para la MASLD. Los ronquidos intensos suelen indicar la presencia de apnea obstructiva del sueño (AOS), una afección respiratoria mucho más grave. El bloqueo o estrechamiento de las vías respiratorias, incluso temporalmente, puede provocar una disminución de los niveles de oxígeno en sangre . Esto, a su vez, puede causar diversos cambios en el organismo, como inflamación tisular , mayor resistencia a la insulina y daño hepático. ^{[ 50 ]} Un estudio de cohorte prospectivo halló una asociación significativa entre los ronquidos habituales y el desarrollo de MASLD, observándose que esta tendencia era más prominente en personas delgadas. ^{[ 51 ]}

El hígado responde a los estrógenos . Los modelos animales de deficiencia de estrógenos acumulan grasa hepática, así como inflamación y fibrosis. ^{[ 52 ]} El efecto protector de los estrógenos es la explicación habitual de por qué las mujeres tienen una incidencia mucho menor de MASLD que los hombres antes de la menopausia . ^{[ 53 ]} Por otro lado, las mujeres con una edad más temprana de menopausia tienen un mayor riesgo de MASLD, ^{[ 54 ]} y las mujeres posmenopáusicas con MASLD tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrosis grave. ^{[ 55 ]} Los estudios de diversas formas de terapia de reemplazo hormonal menopáusica como tratamiento potencial para MASLD han arrojado resultados contradictorios. ^{[ 52 ]}

La enfermedad del hígado graso no alcohólico y el alcohólico comparten características histológicas similares, lo que sugiere que podrían compartir vías patogénicas comunes. En investigaciones de laboratorio, los altos niveles de fructosa promueven la acumulación de grasa en el hígado al estimular la lipogénesis de novo y reducir la beta-oxidación de la grasa. ^{[ 23 ]} A diferencia del azúcar glucosa , la enzima fructocinasa metaboliza rápidamente la fructosa. Esto conduce a una disminución del nivel de adenosín trifosfato (ATP) intracelular. ^{[ 23 ]} La disminución de ATP aumenta el estrés oxidativo y las alteraciones en la síntesis proteica adecuada y la función mitocondrial en el hígado. ^{[ 23 ]}

La resistencia a la insulina contribuye a la acumulación de grasa tóxica en el hígado de varias maneras. Primero, promueve la liberación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo a la sangre. Normalmente, el tejido adiposo almacena lípidos en forma de triglicéridos , liberándolos lentamente al torrente sanguíneo cuando la insulina es baja. En el tejido adiposo resistente a la insulina, como en personas con obesidad y diabetes tipo 2, se descomponen más triglicéridos en AGL y se liberan al torrente sanguíneo, lo que promueve su captación por el hígado. ^{[ 23 ]} Segundo, la insulina promueve la producción de nuevos AGL en el hígado a través de la lipogénesis de novo ; esta producción de grasas hepáticas continúa siendo estimulada por la insulina, incluso cuando otros tejidos son resistentes a la insulina. ^{[ 23 ]} Estos AGL se combinan nuevamente en triglicéridos en el hígado, formando el principal componente de la grasa acumulada en el hígado. ^{[ 23 ]} Las tres fuentes de ácidos grasos libres que contribuyen a la acumulación de triglicéridos en el hígado incluyen los AGL que circulan en el torrente sanguíneo (59%), los AGL derivados de carbohidratos como la fructosa y la glucosa (26%) y la dieta (14%). ^{[ 23 ]} A pesar de la acumulación de triglicéridos en el hígado, estos no son directamente tóxicos para el tejido hepático. ^{[ 23 ]} En cambio, la alteración del perfil de otros subtipos de lípidos presentes en el hígado, como los diacilgliceroles , los fosfolípidos , las ceramidas y el colesterol libre , tiene un papel más significativo en la patogénesis de la MASLD. ^{[ 23 ]}

Una vez que la MASLD progresa en gravedad hasta el punto de MASH, esto promueve una mayor resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el hígado, lo que resulta en un ciclo dañino de resistencia a la insulina, acumulación de grasa hepática e inflamación. ^{[ 23 ]} La disfunción del tejido adiposo también disminuye la secreción de la adipocina sensibilizadora a la insulina adiponectina en personas con MASLD. ^{[ 23 ]} La adiponectina tiene varias propiedades que protegen el hígado. ^{[ 23 ]} Estas propiedades incluyen un metabolismo de grasa hepática mejorado, una lipogénesis de novo disminuida , una producción de glucosa disminuida en el hígado , propiedades antiinflamatorias y propiedades antifibróticas . ^{[ 23 ]} La resistencia a la insulina del músculo esquelético también puede jugar un papel en la MASLD. El músculo esquelético resistente a la insulina no es tan eficiente para absorber glucosa del torrente sanguíneo después de una comida. ^{[ 23 ]} Esta captación ineficiente de glucosa promueve la redistribución de los carbohidratos consumidos, de la glucosa destinada a ser utilizada en las reservas de glucógeno en los músculos esqueléticos a ser utilizada como sustrato para la lipogénesis de novo en el hígado. ^{[ 23 ]}

Las alteraciones en la microbiota intestinal parecen influir en el riesgo de MASLD de varias maneras. ^{[ 65 ]} Las personas con MASH pueden tener niveles elevados de etanol en sangre y Pseudomonadota (que produce alcohol), y se ha propuesto la disbiosis como mecanismo para esta elevación. ^{[ 66 ]} Las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal pueden influir en el riesgo de MASLD de varias maneras. Estos cambios parecen aumentar la permeabilidad del tejido intestinal, facilitando así una mayor exposición del hígado a sustancias nocivas (por ejemplo, bacterias translocadas, toxinas bacterianas y señales químicas inflamatorias ). El aumento del transporte de estas sustancias nocivas al hígado promueve la inflamación hepática, mejora la absorción de nutrientes y calorías, y altera el metabolismo de la colina . ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]} Los niveles más altos de bacterias intestinales que producen butirato pueden ser protectores. ^{[ 66 ]}

La ingesta excesiva de macronutrientes contribuye a la inflamación intestinal y a la alteración de la homeostasis, y los micronutrientes también pueden estar implicados. ^{[ 69 ]} Además de reducir el peso y los factores de riesgo, los cambios en el estilo de vida pueden provocar cambios positivos en la microbiota intestinal. ^{[ 70 ]} En particular, la diversidad de la dieta puede desempeñar un papel que se pasó por alto en los estudios con animales, ya que a menudo comparan una dieta occidental rica en grasas y con poca diversidad con una dieta baja en grasas pero con mayor diversidad. ^{[ 71 ]} Los beneficios para la salud tras la cirugía bariátrica también pueden implicar cambios en la microbiota intestinal al aumentar la permeabilidad intestinal. ^{[ 71 ]}

• 
  Carrocería Mallory-Denk
• 
  Degeneración en globo
• 
  MASH (inflamación) y fibrosis estadio 1
• 
  MASH (inflamación) y fibrosis en estadio 2
• 
  Dos focos de inflamación lobulillar.

Las pruebas de función hepática pueden ser anormales, pero a menudo se mantienen dentro del rango normal incluso en la enfermedad avanzada. ^{[ 14 ] [ 72 ] [ 28 ]} Otras pruebas de sangre que pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico incluyen la velocidad de sedimentación globular , la glucosa sérica y la albúmina . Debido a que el hígado es importante para la producción de proteínas utilizadas en la coagulación sanguínea , a menudo se realizan estudios relacionados con la coagulación, especialmente el tiempo de protrombina . En personas con hígado graso con lesión inflamatoria asociada (esteatohepatitis), las pruebas de sangre se utilizan generalmente para descartar ciertos tipos de hepatitis viral y enfermedades autoinmunes . La actividad tiroidea baja es más frecuente en personas con SHA, que se detectaría mediante la determinación de la hormona estimulante de la tiroides . ^{[ 74 ]}

Aunque los análisis de sangre no pueden diagnosticar la MASLD, los biomarcadores séricos circulantes de fibrosis hepática pueden proporcionar estimaciones moderadas en el diagnóstico de fibrosis hepática y cirrosis. La relación entre la enzima hepática transaminasa aspartato aminotransferasa (AST) y las plaquetas en sangre, conocida como índice de relación AST/plaquetas (puntuación APRI), y Fibrotest se recomiendan como las pruebas no invasivas preferidas para la cirrosis por la Asociación Asiática-Pacífica para el Estudio del Hígado (APASL). ^{[ 75 ]} Otras puntuaciones, como la puntuación FIB-4 y la puntuación de fibrosis MASFLD, también pueden reflejar la carga de fibrosis en el hígado, ^{[ 76 ]} y estudios previos han confirmado que estas puntuaciones pueden predecir el desarrollo futuro de mortalidad y cáncer de hígado. ^{[ 77 ]} Se están realizando trabajos futuros para comprender mejor e identificar biomarcadores plasmáticos que reflejen con mayor precisión los hígados con MASLD y MASH. ^{[ 78 ]}

Una ecografía hepática o una resonancia magnética (RM) pueden diagnosticar esteatosis, ^{[ 79 ]} pero no fibrosis, y se recomienda confirmar la detección temprana de cirrosis mediante ecografía con otros métodos diagnósticos. ^{[ 75 ]} La Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) recomienda la detección de esteatosis siempre que se sospeche MASFLD, ya que es un fuerte predictor de la evolución de la enfermedad y predice la diabetes tipo 2 futura, eventos cardiovasculares e hipertensión . ^{[ 17 ]} Estos métodos no invasivos pueden utilizarse para la detección de MASFLD, pero no se aceptan como sustituto de la biopsia hepática en los ensayos clínicos de MASFLD ni MASH, ya que solo una biopsia hepática puede definir la patología hepática. ^{[ 7 ] [ 15 ]}

La elastografía por ultrasonido es una herramienta eficaz para la estadificación de la fibrosis hepática y la discriminación de MASH en niños y adultos. ^{[ 80 ] [ 13 ]}

La tomografía computarizada y la resonancia magnética son más precisas para detectar la cirrosis que la ecografía convencional. ^{[ 75 ]}

La elastografía transitoria se recomienda para la evaluación inicial de la fibrosis y cirrosis hepática y ayuda a predecir complicaciones y pronóstico, ^{[ 81 ]} evaluación de la elastografía transitoria con el parámetro de atenuación controlada para el diagnóstico de esteatosis y fibrosis en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico ^{[ 81 ]} pero la interpretación de los resultados se sopesa cuidadosamente en presencia de factores limitantes como esteatosis, IMC alto, cantidad baja de fibrosis hepática, espacios estrechos entre las costillas e hipertensión portal . ^{[ 82 ] [ 83 ]} La elastografía transitoria no es un sustituto de la biopsia hepática. ^{[ 75 ]}

La elastografía por resonancia magnética (ERM) es un método establecido que puede evaluar con precisión la fibrosis hepática y está recomendado por la APASL, la AGA, la ACR y la AASLD. ^{[ 75 ]} La ERM posee una excelente precisión para detectar fibrosis en MASFLD independientemente del IMC y la inflamación, y se sugiere como una alternativa más confiable para diagnosticar MASFLD y su progresión a MASH en comparación con la ecografía y los análisis de sangre. ^{[ 31 ] [ 37 ] [ 84 ] [ 85 ]}

La biopsia hepática (examen de tejido) es la única prueba ampliamente aceptada ( estándar de oro ) para diagnosticar y diferenciar definitivamente la MASLD y la MASH de otras formas de enfermedad hepática. Se puede utilizar para evaluar la gravedad de la inflamación y la fibrosis resultante. Sin embargo, dado que la mayoría de las personas afectadas por MASLD probablemente sean asintomáticas, la biopsia hepática presenta un riesgo demasiado alto para el diagnóstico de rutina, por lo que se prefieren otros métodos, como la ecografía hepática o la resonancia magnética hepática . Para las personas jóvenes, las guías recomiendan la ecografía hepática, pero la biopsia sigue siendo la mejor evidencia. ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 72 ] [ 31 ]} La biopsia hepática también es el estándar de oro para detectar la fibrosis hepática y evaluar su progresión. ^{[ 75 ]} Las pruebas de sangre rutinarias de función hepática no son lo suficientemente sensibles para detectar la MASLD, y la biopsia es el único procedimiento que puede diferenciar de manera confiable la MASLD de la MASH. ^{[ 17 ]}

Existen diversas técnicas de biopsia hepática para obtener tejido hepático. La biopsia hepática percutánea sigue siendo la práctica más común. Las biopsias también pueden realizarse por vía transvenosa, ya sea durante la cirugía o por laparoscopia , especialmente en personas con contraindicaciones para el abordaje percutáneo. La biopsia hepática también puede guiarse por imágenes, en tiempo real o no, lo cual se recomienda en algunas situaciones clínicas, como en personas con lesiones hepáticas conocidas, antecedentes de cirugía intraabdominal que puedan presentar adherencias, hígado pequeño de difícil percusión, obesidad y ascitis evidente. ^{[ 75 ]}

Según las guías de la AASLD, se puede considerar una biopsia hepática en personas con MASLD que tienen un mayor riesgo de padecer esteatohepatitis con o sin fibrosis avanzada, pero solo cuando se hayan descartado todas las demás enfermedades hepáticas crónicas concurrentes (como la hepatopatía alcohólica). La presencia de síndrome metabólico, la puntuación de fibrosis de MASLD (FIB-4) o la rigidez hepática (medida mediante elastografía transitoria controlada por vibración o MRE ) pueden identificar a las personas con mayor riesgo de esteatohepatitis o fibrosis avanzada. ^{[ 5 ]}

La pérdida de peso es el tratamiento más eficaz para MASLD y MASH. Se recomienda una pérdida del 5% al ​​10% del peso corporal, la cual ha demostrado regresión del daño hepático, y una pérdida del 10% al 40% revierte completamente la MASH sin cirrosis. Una pérdida de peso superior al 10% se asoció con la resolución de la MASH en el 90% de las personas en un estudio basado en biopsias. ^{[ 89 ] [ 90 ]} Un programa estructurado de pérdida de peso ayuda a las personas con MASLD a perder más peso en comparación con el asesoramiento únicamente. Este tipo de programa también conduce a mejoras en la MASLD medidas mediante análisis de sangre, ecografía, imágenes o biopsias hepáticas. Si bien la fibrosis mejora con intervenciones en el estilo de vida y la pérdida de peso, existe evidencia limitada de mejora en la cirrosis. ^{[ 7 ] [ 15 ] [ 87 ] [ 91 ] [ 90 ]}

Una combinación de dieta mejorada y ejercicio, en lugar de cualquiera de ellos por separado, parece ayudar a controlar la MASFLD y reducir la resistencia a la insulina. ^{[ 5 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 92 ] [ 93 ]} El apoyo motivacional, como con la terapia cognitivo-conductual , es útil, ya que la mayoría de las personas con MASLD no perciben su condición como una enfermedad y, por lo tanto, tienen poca motivación para cambiar. ^{[ 5 ] [ 14 ] [ 72 ] [ 17 ] [ 56 ]}

Las terapias conductuales de pérdida de peso de mayor intensidad (que combinan dieta y ejercicio) pueden producir una mayor pérdida de peso que las de menor intensidad. Una revisión sistemática de 2019 sugirió actualizar las guías para recomendar estas terapias para el manejo de la MASLD. La pérdida de peso se asocia con mejoras en los biomarcadores, la gravedad de la MASLD y un menor riesgo de MASH, pero se desconoce su efecto en la salud a largo plazo. ^{[ 91 ]}

Los metaanálisis de 2021 de ensayos con periodos de 1 a 28 meses encontraron evidencia limitada para indicar que las modificaciones del estilo de vida y la suplementación nutricional afectan la mortalidad, la cirrosis hepática, la descompensación hepática, el trasplante de hígado y el carcinoma hepatocelular en personas con enfermedad del hígado graso no relacionada con el alcohol; los autores dijeron que era improbable que las diferencias en los resultados clínicos se hicieran evidentes en ensayos con menos de 5 a 10 años de seguimiento, y que los tamaños de muestra debían ser mucho mayores que los utilizados. ^{[ 94 ] [ 95 ]}

El tratamiento de la MASFLD generalmente implica asesoramiento para mejorar la nutrición y la restricción calórica . ^{[ 14 ] [ 87 ] [ 96 ]} Las personas con MASFLD pueden beneficiarse de una dieta moderada a baja en carbohidratos y una dieta baja en grasas. ^{[ 14 ] [ 97 ]} La dieta mediterránea también mostró resultados prometedores en un estudio de 6 semanas con una reducción de la inflamación y fibrosis inducidas por MASH, independientemente de la pérdida de peso. ^{[ 14 ] [ 17 ] [ 93 ] [ 98 ]} La evidencia tentativa respalda las intervenciones dietéticas en individuos con hígado graso que no tienen sobrepeso. ^{[ 99 ]}

La EASL recomienda una restricción energética de 500–1000 kcal por semana menos que la dieta diaria normal, un objetivo de pérdida de peso del 7–10% para personas obesas/con sobrepeso según la MASLD, una dieta baja a moderada en grasas y moderada a alta en carbohidratos, o una dieta cetogénica baja en carbohidratos o alta en proteínas como la dieta mediterránea, y evitar todas las bebidas y alimentos que contengan fructosa. ^{[ 17 ]} 

El alcohol es un factor agravante, y la AASLD recomienda que las personas con MASFLD o MASH eviten el consumo de alcohol. ^{[ 5 ] [ 14 ] [ 72 ] [ 100 ]} La EASL permite un consumo de alcohol inferior a 30 g/día para hombres y 20 g/día para mujeres. ^{[ 17 ]} El papel del consumo de café en el tratamiento de la MASFLD no está claro. Algunos estudios indican que el consumo regular de café puede tener efectos protectores. ^{[ 17 ] [ 101 ] [ 102 ]}

Los estudios sugieren una asociación entre los microorganismos que habitan el intestino (microbiota) y la MASLD. Las revisiones informaron que el uso de probióticos y simbióticos (combinaciones de probióticos y prebióticos ) se asoció con una mejoría en los marcadores hepáticos específicos de inflamación hepática, las mediciones de rigidez hepática y la esteatosis en personas con MASLD. ^{[ 103 ] [ 104 ]}

La vitamina E no mejora la fibrosis hepática establecida en aquellos con MASLD, pero parece mejorar ciertos marcadores de la función hepática y reducir la inflamación y la grasa del hígado en algunas personas con MASLD. ^{[ 5 ] [ 14 ] [ 72 ]} El Grupo de Trabajo de Asia-Pacífico aconseja que la vitamina E puede mejorar la condición hepática y los niveles de aminotransferasa, pero solo en adultos sin diabetes ni cirrosis que tienen MASH. ^{[ 15 ]} Las guías NICE recomiendan la vitamina E como una opción para niños y adultos con MASFLD con fibrosis hepática avanzada, independientemente de si la persona tiene diabetes mellitus. ^{[ 14 ] [ 72 ]}

La pérdida de peso puede mejorar la MASLD y se recomienda especialmente para personas obesas o con sobrepeso; ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]} se aconsejan actividades físicas y dietas similares para personas con sobrepeso y MASLD que para otras personas obesas y con sobrepeso. ^{[ 72 ] [ 93 ]} Aunque la actividad física es menos importante para la pérdida de peso que las adaptaciones dietéticas (para reducir la ingesta calórica), ^{[ 56 ]} el NICE aconseja la actividad física para reducir la grasa hepática incluso si no hay una reducción general del peso corporal. ^{[ 14 ] [ 72 ]} La pérdida de peso, a través del ejercicio o la dieta, es la forma más eficaz de reducir la grasa hepática y ayudar a la remisión de la MASH y la fibrosis. ^{[ 56 ]} El ejercicio por sí solo puede prevenir o reducir la esteatosis hepática, pero aún se desconoce si puede mejorar todos los demás aspectos del hígado; por lo tanto, se aconseja un enfoque combinado con dieta y ejercicio. ^{[ 5 ] [ 16 ]} El ejercicio aeróbico puede ser más eficaz que el entrenamiento de resistencia, aunque hay resultados contradictorios. ^{[ 14 ] [ 108 ]} El entrenamiento vigoroso es preferible al entrenamiento moderado, ya que solo el ejercicio de alta intensidad redujo las posibilidades de que la MASLD se convirtiera en MASH o fibrosis avanzada. ^{[ 14 ] [ 109 ]} La EASL recomienda entre 150 y 200  min/semana en 3 a 5 sesiones de actividad física aeróbica de intensidad moderada o entrenamiento de resistencia. Dado que ambos reducen eficazmente la grasa hepática, se prefiere un enfoque pragmático de la actividad física que tenga en cuenta las preferencias individuales para una actividad física sostenible que puedan mantener a largo plazo. Cualquier aumento en la actividad física con respecto a los niveles previos es mejor que permanecer sedentario. ^{[ 17 ]}

El tratamiento con medicamentos tiene como objetivo principal mejorar la enfermedad hepática y generalmente se limita a aquellos con MASH y fibrosis confirmadas por biopsia. ^{[ 5 ] [ 72 ] [ 17 ]}

El fenofibrato sigue siendo uno de los medicamentos más eficaces para reducir los niveles de triglicéridos séricos en personas con MASLD, una afección común en personas con obesidad y/o diabetes. En un metaanálisis de datos de cinco ensayos controlados aleatorizados, se determinó que el fenofibrato es seguro para su uso en personas con MASLD. Fue superior a la atorvastatina, los ácidos grasos omega-3 y la pioglitazona en la reducción de los triglicéridos séricos. ^{[ 110 ]}

Los sensibilizadores de la insulina ( metformina y tiazolidinedionas , como la pioglitazona ) no se recomiendan específicamente para la MASLD, ya que no mejoran directamente la condición hepática. Pueden estar indicados para personas diabéticas, después de una evaluación cuidadosa de los riesgos, para reducir la resistencia a la insulina y los riesgos de complicaciones. ^{[ 5 ] [ 15 ]} De hecho, los efectos secundarios asociados con los medicamentos tiazolidinedionas, que incluyen osteopenia , mayor riesgo de fracturas, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca congestiva , cáncer de vejiga y aumento de peso a largo plazo, han limitado su adopción. ^{[ 14 ] [ 111 ] [ 112 ]} Debido a estos efectos secundarios, la AASLD recomienda el uso de pioglitazona solo para personas con MASH confirmada por biopsia, y el Grupo de Trabajo de Asia-Pacífico los recomienda solo para personas con MASLD con problemas diabéticos conocidos. Sin embargo, la AASLD desaconseja el uso de metformina, ya que los estudios no fueron concluyentes con respecto a si mejora la histología hepática. Aunque hubo una mejoría en la resistencia a la insulina y las aminotransferasas séricas, esto no se tradujo en mejoras en el MASH. ^{[ 5 ]} El NICE proporciona directrices similares a las de la AASLD con respecto a la pioglitazona y recomienda que se administre en atención secundaria a adultos con fibrosis hepática avanzada, independientemente de si tienen diabetes o no. ^{[ 72 ]}

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) son al menos tan efectivos como la pioglitazona y la vitamina E y reducen significativamente la esteatosis, la necrosis balonizante, la inflamación lobulillar y la fibrosis según una revisión sistemática de 2023. ^{[ 19 ]} Los agonistas duales del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) parecen ser tratamientos efectivos; La tirzepatida fue más eficaz que el placebo para la resolución de la EHMA sin empeoramiento de la fibrosis en pacientes con EHMA confirmada por biopsia y fibrosis en estadio F2 o F3 (moderada o grave) cuando se administró una vez por semana durante 52 semanas, ^{[ 113 ]} mientras que la survodutida disminuyó el contenido de grasa hepática y mejoró la fibrosis en comparación con el placebo (el 32% de las personas tuvieron resolución de la EHMA o al menos 1 nivel de mejora en sus puntuaciones de fibrosis), aunque con efectos adversos más frecuentes de náuseas, diarrea y vómitos ^{[ 114 ] [ 13 ]}

Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron con la resolución de MASH en el 23% de las personas, una reducción del contenido de grasa hepática en pruebas no invasivas (RM) y una reducción del 45% en la fibrosis después de 24 semanas de terapia. ^{[ 13 ]} El uso a largo plazo de inhibidores de SGLT-2 también puede estar asociado con un menor riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado y muerte por enfermedad hepática en comparación con los agonistas del receptor de GLP-1. ^{[ 115 ] [ 13 ]}

Los medicamentos con estatinas parecen mejorar la histología hepática y los marcadores de bioquímica hepática en personas con MASLD. Dado que las personas con MASFLD tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, el tratamiento con estatinas está indicado. Las personas con MASFLD no tienen un mayor riesgo de daño hepático grave por el uso de estatinas, según la AASLD y la EASL. Sin embargo, incluso si las estatinas son seguras para usar en personas con cirrosis MASH, la AASLD sugiere evitarlas en personas con cirrosis descompensada. ^{[ 5 ] [ 17 ] [ 116 ]} Las guías recomiendan estatinas para tratar la dislipidemia en personas con MASLD. Según las guías NICE, las estatinas pueden continuar a menos que los niveles de enzimas hepáticas se dupliquen dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento con estatinas. ^{[ 72 ]} No se recomienda el tratamiento con pentoxifilina . ^{[ 15 ]}

Los ácidos grasos omega-3 pueden reducir la grasa hepática y mejorar el perfil lipídico sanguíneo, pero no parecen mejorar la histología hepática (fibrosis, cirrosis, cáncer). ^{[ 15 ]} El NICE no recomienda la suplementación con ácidos grasos omega-3 ya que los ensayos aleatorizados no fueron concluyentes. ^{[ 14 ] [ 72 ]} Revisiones sistemáticas previas encontraron que la suplementación con ácidos grasos omega-3 en aquellos con MASFLD/MASH usando dosis de un  gramo diario o más (dosis media de cuatro  gramos/día con una duración media del tratamiento de seis  meses) se ha asociado con mejoras en la grasa hepática. ^{[ 56 ] [ 117 ]} Según las guías de la AASLD, "los ácidos grasos omega-3 no deben usarse como un tratamiento específico de MASFLD o MASH, pero pueden considerarse para tratar la hipertrigliceridemia en pacientes con MASFLD". ^{[ 5 ]}

Resmetirom , un agonista selectivo del receptor beta de la hormona tiroidea dirigido al hígado, fue aprobado condicionalmente para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2024 para el tratamiento de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica no cirrótica y fibrosis moderada a avanzada. ^{[ 118 ] [ 119 ] [ 120 ]} Resmetirom se asoció con mayores tasas de resolución de MASH o regresión de la fibrosis, y también mejoró los niveles de lípidos. ^{[ 13 ]}

En agosto de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. amplió la indicación de semaglutida para incluir el tratamiento de la esteatohepatitis asociada metabólica en adultos con fibrosis moderada a avanzada (exceso de tejido cicatricial en el hígado). ^{[ 121 ]} La semaglutida se asoció con la resolución de MASH en un ensayo de 72 semanas en comparación con placebo. El porcentaje de personas con resolución de MASH fue del 32,7 % (en comparación con el 16 % con placebo). La semaglutida también puede causar regresión de la fibrosis hepática a una etapa menos grave. Otro ensayo mostró que el 63 % de las personas tuvieron una resolución completa de MASH, y el 36,8 % tuvo al menos 1 nivel de regresión a una etapa menos grave de fibrosis hepática. La semaglutida también se asoció con una pérdida de peso del 13 % en ensayos de MASH y mejoras de algunos factores metabólicos (como la hemoglobina A1c (niveles de azúcar)) que son protectores tanto en MASLD como en MASH. ^{[ 13 ]}

La cirugía bariátrica es un método eficaz para personas obesas y diabéticas con MASLD para inducir la pérdida de peso y reducir o resolver la inflamación de MASH, incluida la fibrosis, y mejorar la longevidad. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 56 ] [ 122 ] [ 123 ]} Para la AASLD, la cirugía bariátrica puede considerarse solo para MASH caso por caso por un programa de cirugía bariátrica experimentado. ^{[ 5 ]} De hecho, algunas personas podrían desarrollar características nuevas o empeorar las de MASLD. ^{[ 123 ]}

Aproximadamente el 92% de las personas con MASLD experimentaron una mejoría en la esteatosis, y el 70% una resolución completa después de la cirugía bariátrica. ^{[ 124 ]}

Generalmente se recomienda una dieta preoperatoria, como una dieta baja en calorías o una dieta muy baja en calorías, para reducir el volumen hepático en un 16-20%. La pérdida de peso preoperatoria es el único factor asociado con la pérdida de peso postoperatoria. ^{[ 125 ] [ 126 ]} La pérdida de peso preoperatoria puede reducir el tiempo quirúrgico y la estancia hospitalaria, ^{[ 125 ] [ 127 ] [ 128 ]} aunque no hay suficiente evidencia de si la pérdida de peso preoperatoria reduce la morbilidad o las complicaciones a largo plazo. ^{[ 128 ] [ 129 ]} La pérdida de peso y la disminución del tamaño del hígado pueden ser independientes de la cantidad de restricción calórica. ^{[ 126 ]}

El APWG sobre MASLD recomienda la cirugía bariátrica como opción de tratamiento para personas con obesidad de clase II ( IMC > 32,5  kg/m² ^para asiáticos, 35  kg/m² ^para caucásicos). Consideran que sus efectos en la mejora de las complicaciones hepáticas aún no están demostrados, pero sí que aumenta la longevidad al mejorar los factores cardiovasculares. ^{[ 15 ]}

La cirugía conlleva mayores riesgos para las personas con cirrosis MASH; una revisión estima una morbilidad general del 21 %. Para las personas con MASLD que presentan cirrosis indiferenciada, el APWG recomienda una investigación para determinar la causa de la cirrosis, así como la función hepática y la presencia de hipertensión portal. ^{[ 15 ]}

La EASL considera obligatorio el cribado del sistema cardiovascular, ya que los resultados de la MASLD a menudo resultan en complicaciones cardiovasculares , ^{[ 17 ]} que pueden manifestarse como aterosclerosis subclínica , la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con la MASLD. ^{[ 60 ] [ 130 ]} Las personas con MASLD tienen un alto riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, y "se justifica una modificación agresiva de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en todos los pacientes" según la AASLD. ^{[ 5 ]}

La AASLD recomienda además que las personas con MASH cirrótica se sometan a exámenes sistemáticos para detectar varices gástricas y esofágicas , así como cáncer de hígado . No recomiendan biopsias hepáticas de rutina ni exámenes de detección de cáncer de hígado para personas con MASH no cirrótica, pero dichos exámenes se realizan a veces caso por caso. ^{[ 5 ]}

Además, las personas con MASLD pueden ser consideradas para la detección de carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) y varices gastroesofágicas. El NICE recomienda la detección sistemática de fibrosis hepática avanzada en personas con MASLD cada tres años en adultos y cada dos años en niños mediante la prueba de sangre ELF (Enhanced Liver Fibrosis) ^{[ 72 ]} . Se recomienda el seguimiento para personas con obesidad y resistencia a la insulina mediante el modelo de evaluación de la homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR). Las personas con MASH con fibrosis e hipertensión requieren una monitorización más estrecha, ya que existe un mayor riesgo de progresión de la enfermedad ^{[ 17 ]} .

La MASLD es la segunda indicación más común para el trasplante de hígado en los EE. UU. y Europa a partir de 2017. ^{[ 15 ]}

Para las personas con MASH y enfermedad hepática terminal, insuficiencia hepática o cáncer de hígado, el trasplante de hígado es un procedimiento aceptado según la EASL. ^{[ 17 ]} Las personas con cirrosis MASH que están siendo consideradas para un trasplante de hígado requieren una evaluación sistemática de enfermedades cardiovasculares (ya sean evidentes o no). ^{[ 5 ]}

La supervivencia general es comparable a la del trasplante tras otras enfermedades. ^{[ 15 ] [ 17 ]} Las personas con cirrosis MASH que se someten a un trasplante de hígado tienen más probabilidades de morir después del trasplante debido a enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica . Estas personas con MASH suelen ser mayores y, por lo tanto, son más propensas a estas complicaciones. ^{[ 15 ]} Por estas y otras razones, las personas con obesidad mórbida ( IMC ≥ 40  kg/m ² ) y MASH con cirrosis pueden considerarse no aptas para el trasplante de hígado hasta que realicen modificaciones en su estilo de vida para reducir su peso corporal. ^{[ 15 ]} Las personas diabéticas con un control glucémico deficiente tienen riesgos similares, y un control glucémico óptimo es esencial antes de intentar el trasplante. ^{[ 15 ]}

Las directrices del Grupo de Trabajo de Asia Pacífico recomiendan que los proveedores de atención médica discutan las modificaciones del estilo de vida antes y después del trasplante para reducir los riesgos potenciales y para ayudar con el manejo de la MASLD después del trasplante. ^{[ 15 ]}

La cirugía bariátrica y el trasplante de hígado simultáneos se realizaron en circunstancias excepcionales. ^{[ 15 ]}

Tras el trasplante, la biopsia hepática es el mejor método para monitorizar la evolución de la fibrosis postrasplante; una fibrosis significativa o hipertensión portal un año después del trasplante predice una rápida progresión y la pérdida del injerto, e indica la necesidad de una intervención urgente. ^{[ 75 ]}

La EASL recomienda a las autoridades de salud pública europeas que «restringan la publicidad y la comercialización de bebidas azucaradas y alimentos procesados ​​industrialmente con alto contenido de grasas saturadas, azúcar y sal», así como «medidas fiscales para desalentar el consumo de bebidas azucaradas y legislación para garantizar que la industria alimentaria mejore el etiquetado y la composición de los alimentos procesados», además de «campañas de sensibilización pública sobre las enfermedades hepáticas, destacando que no solo están relacionadas con el consumo excesivo de alcohol». ^{[ 145 ]}

En Francia, el sindicato francés de bebidas no alcohólicas "Boissons Rafraîchissantes de France" (que incluía a productores de refrescos como Coca-Cola France, Orangina y PepsiCo France) fue denunciado por la revista francesa fr:Canard Enchainé por engañar a los consumidores mediante una comunicación en su sitio web titulada "Mejor comprensión de la patología de la EHNA" ^{[ 155 ]} , en la que se explicaba que "la patología de la EHNA a veces se denomina enfermedad de los refrescos por un abuso lingüístico o un desafortunado atajo semántico, ya que no está directamente relacionada con el consumo de bebidas no alcohólicas". Esta página y otras del mismo sitio web, como una titulada "Di no a la desinformación", fueron eliminadas posteriormente. ^{[ 156 ]}

Dado que un diagnóstico de MASLD basado en una biopsia hepática es invasivo y dificulta la estimación de la epidemiología, es una alta prioridad de investigación encontrar métodos precisos, económicos y no invasivos para diagnosticar y monitorizar la enfermedad MASLD y su progresión. ^{[ 37 ] [ 168 ]} La búsqueda de estos biomarcadores de MASLD, NAFL y MASH implica lipidómica , imágenes médicas , proteómica , análisis de sangre y sistemas de puntuación. ^{[ 37 ]}

Según una revisión, la estimación de la fracción de grasa de densidad de protones mediante resonancia magnética (RM-PDFF) puede considerarse la prueba más precisa e incluso el estándar de oro para cuantificar la esteatosis hepática. Recomiendan la elastografía transitoria basada en ultrasonido para diagnosticar con precisión tanto la fibrosis como la cirrosis en un entorno clínico de rutina, con mayor objetividad que la ecografía pero con menor precisión que la elastografía por resonancia magnética; y los niveles plasmáticos del fragmento de citoqueratina 18 (CK18) como un biomarcador moderadamente preciso de esteatohepatitis. ^{[ 37 ]} Sin embargo, la elastografía transitoria puede fallar en personas con hipertensión portal prehepática. ^{[ 75 ]}

Se han probado en ensayos clínicos diversos medicamentos con diferentes mecanismos de acción . ^{[ 169 ]} Los ensayos clínicos se pueden dividir en cuatro objetivos principales que se cree que reducen la progresión de la enfermedad o la revierten: ^{[ 170 ]}

1. Mejorar el metabolismo (mejorar la sensibilidad a la insulina, inhibir la lipogénesis de novo o aumentar la oxidación de ácidos grasos ). ^{[ 170 ]} Los moduladores metabólicos probados en MASH incluyen agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (agonistas del GLP-1), GLP-1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) o coagonistas del glucagón y tiromiméticos . Algunos de estos fármacos pueden tratar la MASFLD reduciendo significativamente el peso corporal. ^{[ 171 ]}
2. Reducción de la inflamación, por ejemplo, reducción del estrés oxidativo y la muerte de hepatocitos. ^{[ 170 ]} Estos fármacos, como los antagonistas de quimiocinas , los antiapoptóticos , los inhibidores de la proteína de adhesión vascular-1 y los inhibidores de la cinasa N-terminal de c-Jun , no han demostrado beneficio. ^{[ 171 ]}
3. "Objetivos del eje intestino-hígado" que modifican el microbioma de una persona o actúan sobre los ácidos biliares ^{[ 170 ].}
4. Los fármacos antifibróticos, ^{[ 170 ]} como los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos , que en gran medida no han alcanzado sus objetivos finales ^{[ 171 ]}

Otros tratamientos, como los agonistas del receptor farnesoide X (FXR), los agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y los inhibidores de ASK1 (cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis), pueden mejorar la MASFLD mediante múltiples mecanismos simultáneamente. ^{[ 171 ]}