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MT-ND3

Localización del gen MT-ND3 en el genoma mitocondrial humano. MT-ND3 es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH deshidrogenasa (recuadros amarillos). MT-ND3 es un gen d...

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Localización del gen MT-ND3 en el genoma mitocondrial humano. MT-ND3 es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH deshidrogenasa (recuadros amarillos).

MT-ND3 es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína NADH deshidrogenasa 3 (ND3). [ 5 ] La proteína ND3 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , que se localiza en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . [ 6 ] Las variantes de MT-ND3 se asocian con la encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), el síndrome de Leigh (LS) y la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). [ 7 ] [ 8 ]

Estructura

Características generales

MT-ND3 se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 10,059 al 10,404. [ 5 ] El gen MT-ND3 produce una proteína de 13 kDa compuesta por 115 aminoácidos. [ 9 ] [ 10 ] MT-ND3 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND4 , MT-ND4L , MT-ND5 y MT-ND6 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el mayor de los complejos respiratorios. La estructura es en forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. El producto MT-ND3 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. [ 6 ]

Nucleótido extra no traducido

En el gen MT-ND3 de muchas especies de aves y tortugas [ 11 ] hay un nucleótido extra que no se traduce a proteína. [ 12 ] El cambio de marco de lectura traslacional o la edición de ARN son explicaciones alternativas para el mantenimiento de la funcionalidad del marco de lectura ND3 en las aves que poseen la inserción de un nucleótido. Esta característica del nucleótido extra sugiere que las tortugas podrían estar relacionadas con los arcosaurios , como lo demuestran los estudios de filogenia molecular . [ 13 ] [ 14 ] La ausencia del nucleótido extra en los cocodrilos y algunas aves y tortugas también podría indicar que los taxones correspondientes han perdido esta característica.

Función

El producto MT-ND3 es una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria que se cree pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales necesarias para catalizar la deshidrogenación del NADH y la transferencia de electrones a la ubiquinona (coenzima Q10). [ 15 ] Inicialmente, el NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo prostético del flavín mononucleótido (FMN) para formar FMNH₂ . Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos hierro-azufre (Fe-S) en el brazo prostético y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH₂ ) . El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento del pK de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. [ 6 ]

Importancia clínica

Se sabe que las variantes patogénicas del gen mitocondrial MT-ND3 causan el síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial , al igual que las variantes de MT-ATP6 , MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO3 . Las anomalías en la generación de energía mitocondrial dan lugar a trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh, que se caracteriza por la aparición de síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas suelen presentarse tras una infección viral e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica , así como hipotonía , espasticidad y ataxia cerebelosa . Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados fallecen por insuficiencia respiratoria o cardíaca antes de los tres años. El síndrome de Leigh es un trastorno de herencia materna y su diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas de los genes mitocondriales mencionados, incluido el MT-ND3. [ 7 ] Estos genes del complejo I se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos, incluyendo la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares ( MELAS ) y el síndrome de Leigh mencionado anteriormente . [ 8 ]

Interacciones

Se ha demostrado que MT-ND3 tiene 5 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 2 interacciones de co-complejo. MT-ND3 parece interactuar con APP y NDUFA9 . [ 16 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000198840 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000064360 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: MT-ND3 NADH deshidrogenasa subunidad 3" .
  6. ^ Donald Voet ; Judith G. Voet; Charlotte W. Pratt (2013). "18". Fundamentos de bioquímica : la vida a nivel molecular (4ª ed.). Hoboken, Nueva Jersey: Wiley. págs. 581 a 620. ISBN    9780470547847.
  7. 1 2 Thorburn DR, Rahman S (1993–2015). "Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial y NARP" . En Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (eds.). GeneReviews [Internet] . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301352 . 
  8. ^ La Morgia C, Caporali L, Gandini F, Olivieri A, Toni F, Nassetti S, Brunetto D, Stipa C, Scaduto C, Parmeggiani A, Tonon C, Lodi R, Torroni A, Carelli V (mayo de 2014) . "Asociación de la mutación mtDNA m.4171C>A/MT-ND1 con neuropatía óptica y lesiones bilaterales del tronco encefálico" . Neurología BMC . 14 116.doi : 10.1186 /1471-2377-14-116 . PMC 4047257 . PMID 24884847 .  
  9. ↑ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). " Integración de la biología del proteoma cardíaco y la medicina mediante una base de conocimientos especializada" . Circulation Research . 113 (9): 1043– 53. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475. PMID 23965338 .  
  10. ↑ "Cadena 3 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa" . Base de datos del Atlas de Proteínas de Organelas Cardíacas (COPaKB) . Archivado del original el 21/07/2018 . Consultado el 18/07/2018 .
  11. ↑ "Secuencias completas del genoma mitocondrial" . megasun.bch.umontreal.ca . Consultado el 20 de febrero de 2017 .
  12. ↑ Mindell DP, Sorenson MD, Dimcheff DE (noviembre de 1998). "Un nucleótido adicional no se traduce en el ND3 mitocondrial de algunas aves y tortugas" . Biología molecular y evolución . 15 (11): 1568–71 . doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a025884 . PMID 12572620 . 
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  14. ↑ Crawford NG, Faircloth BC, McCormack JE, Brumfield RT, Winker K, Glenn TC (octubre de 2012). "Más de 1000 elementos ultraconservados proporcionan evidencia de que las tortugas son el grupo hermano de los arcosaurios" . Biology Letters . 8 (5): 783–6 . doi : 10.1098/rsbl.2012.0331 . PMC 3440978. PMID 22593086 .  
  15. ↑ "MT-ND3 - Cadena 3 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa - Homo sapiens (Humano)" . UniProt.org: un centro de información sobre proteínas . El Consorcio UniProt.
  16. ↑ "Se encontraron 5 interacciones binarias para el término de búsqueda MT-ND3" . Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 25 de agosto de 2018 .

Lecturas adicionales

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  • Levy RJ, Ríos PG, Akman HO, Sciacco M, Vivo DC, DiMauro S (octubre de 2014). "Supervivencia prolongada en pacientes con síndrome de Leigh y la mutación m.10191T>C en MT-ND3  : un caso clínico y revisión de la literatura" . Journal of Child Neurology . 29 (10): NP105–10. doi : 10.1177/0883073813506783 . PMC 4035473. PMID 24284231 .  
  • Grosso S, Carluccio MA, Cardaioli E, Cerase A, Malandrini A, Romano C, Federico A, Dotti MT (marzo de 2017). "Deficiencia del complejo I relacionada con la mutación T10158C del gen ND3: una definición adicional del espectro clínico". Cerebro y desarrollo . 39 (3): 261– 265. doi : 10.1016/j.braindev.2016.09.013 . PMID 27742419 . S2CID 6565853 .  
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