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Miocilina

La miocilina, respuesta glucocorticoide inducible de la malla trabecular (TIGR) , también conocida como MYOC , es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYOC . [...

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La miocilina, respuesta glucocorticoide inducible de la malla trabecular (TIGR) , también conocida como MYOC , es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYOC . [ 5 ] [ 6 ] Las mutaciones en MYOC son una causa importante de glaucoma .

Ubicación del gen

La localización citogenética del gen MYOC humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 1 , específicamente en la posición 24.3 (1q24.3). [ 7 ] La localización molecular del gen comienza en 171,635,417 pb y termina en 171,652,63 pb en el cromosoma 1 (Anotación: GRCh38.p12) (ensamblaje).

Características de las proteínas

La miocilina es una proteína con un peso de 55 kDa (504 aminoácidos ) y una propiedad ácida general, producto del primer gen que se ha relacionado con el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) . [ 5 ]

Estructura de las proteínas

La proteína está compuesta por dos dominios de plegamiento: un dominio tipo cremallera de leucina en el extremo N-terminal y un dominio tipo olfactomedina en el extremo C-terminal . Se sabe que el dominio en el extremo N-terminal tiene una homología del 77,6 % con la cadena pesada de miosina de Dictyostelium discoideum y del 25 % con la cadena pesada de β-miosina cardíaca. [ 6 ] [ 8 ] El gen codifica tres exones diferentes , cada uno compuesto por distintos dominios estructurales y funcionales. [ 9 ]

El extremo N-terminal está codificado por el exón 1 y contiene el motivo estructural de cremallera de leucina , que consta de 50 residuos de aminoácidos (117-169 aminoácidos). [ 8 ] El motivo se encuentra en una hélice α , lo que mejora la unión de la proteína. El nombre del dominio surge debido a la presencia de repeticiones periódicas de leucina y arginina en la hélice α . [ 9 ] [ 8 ] El dominio de cremallera de leucina también contiene las interacciones miocilina-miocilina entre los residuos de aminoácidos 117-166. [ 10 ] El exón 2 codifica la región central de la proteína en los residuos de aminoácidos 203-245; sin embargo, no se encuentran dominios estructurales o funcionales en esta región. El exón 3 codifica el extremo C-terminal de la miocilina y se ha encontrado que contiene el dominio similar a la olfactomedina. [ 11 ] La olfactomedina es una proteína de la matriz extracelular sin función definida, pero se encuentra abundantemente en el neuroepitelio olfativo . [ 11 ] En la proteína miocilina, el dominio consta de un único enlace disulfuro que conecta dos residuos de cisteína (aminoácidos 245 y 433). [ 12 ]

localización de proteínas

La miocilina se localiza específicamente en la raíz ciliar y el cuerpo basal que se conecta al cilio de las células fotorreceptoras en el retículo endoplasmático rugoso . La proteína distribuida intracelularmente se procesa en el retículo endoplasmático (RE) y se secreta al humor acuoso . [ 13 ] Solo se importa a la malla trabecular de las mitocondrias. En el espacio extracelular , aparece en las células de la malla trabecular a través de un mecanismo no convencional asociado a vesículas similares a exosomas. La miocilina se localiza en el aparato de Golgi de los fibroblastos corneales y las células endoteliales del canal de Schlemm. [ 14 ] [ 15 ]

Procesamiento de proteínas

Se producen varias isoformas debido a procesos de modificaciones postraduccionales , incluyendo glicosilación y palmitoilación . [ 16 ] El gen sufre N-glicosilación en el sitio Asn-Glu-Ser (57–59 aminoácidos) y O-glicosilación a lo largo de la proteína en los sitios Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Pro. [ 16 ] [ 17 ]

La miocilina también sufre una escisión proteolítica en el retículo endoplasmático en el residuo Arg-226. El proceso de escisión depende del calcio y da como resultado dos fragmentos. [ 18 ] Un fragmento contiene el dominio C-terminal similar a la olfactomedina (35 kDa), y el otro contiene el dominio N-terminal similar a la cremallera de leucina (20 kDa). [ 9 ] [ 18 ]

Función

El gen MYOC codifica la proteína miocilina. Se desconoce la función precisa de la miocilina, pero normalmente se secreta en el humor acuoso del ojo. Las mutaciones en MYOC, que provocan la acumulación de miocilina en las células de la malla trabecular, son una causa común de glaucoma. La mayoría de las mutaciones en MYOC identificadas en pacientes con glaucoma son heterocigotas y se localizan en el dominio de la olfactomedina, codificado por el exón 3. [ 8 ]

Se cree que la miocilina desempeña un papel en la función del citoesqueleto . MYOC se expresa en muchos tejidos oculares, incluida la malla trabecular , y se ha demostrado que es la proteína de respuesta inducible por glucocorticoides de la malla trabecular (TIGR). La malla trabecular es un tejido ocular especializado esencial para la regulación de la presión intraocular , y se han identificado mutaciones en MYOC como la causa del glaucoma hereditario juvenil de ángulo abierto . [ 19 ]

La investigación científica ha descubierto que la función de la miocilina está vinculada con otras proteínas, formando parte de un complejo proteico . La isoforma 1B1 de la proteína citocromo P450 (CYP1B1) ha demostrado interactuar con la miocilina. La CYP1B1 también se encuentra en diversas estructuras del ojo, como la malla trabecular y el cuerpo ciliar. [ 20 ]

Mutaciones y enfermedades asociadas

Se ha informado que diferentes mutaciones en el gen MYOC están asociadas con el glaucoma 1 , de ángulo abierto (GLC1A) y el glaucoma 3 , congénito primario (GLC3A).

Glaucoma tipo 1, ángulo abierto (GLC1A)

El glaucoma 1 es una forma de glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), que se caracteriza por un patrón específico de defectos en el nervio óptico , lo que provoca defectos visuales. [ 5 ] [ 21 ] La enfermedad causa que un ángulo en la cámara anterior del ojo permanezca abierto, lo que a su vez provoca un aumento de la presión intraocular . Si bien el aumento de la presión intraocular es un factor importante para el glaucoma, la enfermedad puede ocurrir independientemente de la presión intraocular. [ 21 ] Además, el daño causado al nervio óptico se ha clasificado como irreversible porque no se presentan síntomas de la enfermedad ( asintomático ) hasta sus últimas etapas. [ 21 ]

Glaucoma 3, congénito primario (GLC3A)

El glaucoma 3 surge debido a mutaciones en los distintos loci genéticos de MYOC . Esta mutación contribuye al GLC3A mediante herencia digénica con la proteína CYP1B1 . [ 20 ] La mutación da lugar a una forma autosómica recesiva de glaucoma congénito primario (GCP). La enfermedad se inicia al nacer o en la primera infancia debido al aumento de la presión intraocular, el agrandamiento del globo ocular (buftalmos) y el edema corneal. La progresión de la enfermedad causa defectos en la malla trabecular y el ángulo de la cámara anterior del ojo, impidiendo el drenaje del humor acuoso . [ 20 ]

Importancia clínica

MYOC contiene una secuencia señal para la secreción y es secretada al humor acuoso del ojo por la malla trabecular. Se han encontrado mutaciones en MYOC en el 4% de los casos de glaucoma primario de ángulo abierto de inicio en la edad adulta y en más del 10% de los casos de glaucoma primario de ángulo abierto de inicio juvenil. La sobreexpresión o la subexpresión de MYOC no causan glaucoma. Sin embargo, el gen MYOC también contiene una secuencia señal, que normalmente no es funcional, que dirige las proteínas intracelulares a los peroxisomas . Las mutaciones asociadas al glaucoma activan esa secuencia señal y dirigen la miocilina a los peroxisomas, donde se acumula en la célula en lugar de ser secretada. La disminución de la secreción y el aumento de la acumulación parecen ser los pasos iniciales en el glaucoma asociado a la miocilina. [ 23 ]

Un estudio que empleó un enfoque iterativo basado en la similitud de sitios de unión y ligandos para la detección virtual de ligandos predijo la unión de moléculas pequeñas al dominio de olfactomedina de la miocilina humana. Posteriormente, las predicciones se evaluaron mediante fluorimetría diferencial de barrido. [ 24 ]

Interacciones

Se ha demostrado que MYOC interactúa con las siguientes proteínas: [ 16 ] [ 25 ] [ 26 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000034971 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026697 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. 1 2 Kubota R, Noda S, Wang Y, Minoshima S, Asakawa S, Kudoh J, et al. (mayo de 1997). "Una nueva proteína similar a la miosina (miocilina) expresada en el cilio conector del fotorreceptor: clonación molecular, expresión tisular y mapeo cromosómico". Genomics . 41 (3): 360– 9. doi : 10.1006/geno.1997.4682 . PMID 9169133 .  
  7. ↑ "MYOC miocilina [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 8 de noviembre de 2018 .
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Lecturas adicionales

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  • Coca-Prados M, Escribano J (mayo de 2007). "Nuevas perspectivas en la secreción del humor acuoso y en el glaucoma: el cuerpo ciliar como glándula neuroendocrina multifuncional". Progress in Retinal and Eye Research . 26 (3): 239– 62. doi : 10.1016/j.preteyeres.2007.01.002 . PMID 17321191. S2CID 2706077 .  
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