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linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto ( LCM ) es un tipo de linfoma no Hodgkin , que comprende aproximadamente el 6% de los casos. [ 1 ] [ 2 ] Recibe su nombre de la zona del manto de...

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El linfoma de células del manto ( LCM ) es un tipo de linfoma no Hodgkin , que comprende aproximadamente el 6% de los casos. [ 1 ] [ 2 ] Recibe su nombre de la zona del manto de los ganglios linfáticos donde se desarrolla. [ 3 ] [ 4 ] El término «linfoma de células del manto» fue adoptado por primera vez por Raffeld y Jaffe en 1991. [ 5 ]

El MCL es un subtipo de linfoma de células B , [ 6 ] debido a la presencia de células B pre-centro germinal vírgenes de antígeno CD5 positivas dentro de la zona del manto que rodea los folículos normales del centro germinal . Las células MCL generalmente sobreexpresan la ciclina D1 debido a la translocación t(11:14) , [ 7 ] una translocación cromosómica en el ADN .

Ganglios linfáticos de la cabeza y el cuello, de Gray's Anatomy ( haga clic en la imagen para ampliarla ).

Signos y síntomas

Las personas con linfoma de células del manto suelen presentar síntomas en la edad adulta, con una edad media de inicio entre los 60 y los 70 años. [ 8 ] En los países occidentales, el LCM representa alrededor del 7 % de los linfomas no Hodgkin en adultos, con entre 4 y 8 casos diagnosticados por millón cada año. La incidencia del LCM aumenta con la edad. En Estados Unidos, la edad media de diagnóstico es de 68 años. Tres cuartas partes de los pacientes son hombres. Además, los pacientes tienen mayor probabilidad de ser caucásicos. [ 5 ]

Las personas suelen presentar una linfadenopatía no localizada (ganglios linfáticos agrandados) con síntomas B que incluyen fiebre, escalofríos y sudoración nocturna. [ 8 ] El 80% de los pacientes presentan enfermedad en estadio 3 o 4 (enfermedad avanzada) al momento del diagnóstico, con afectación de la médula ósea, el hígado o el tracto gastrointestinal. [ 8 ] [ 9 ] El 25% de los pacientes presentan una linfadenopatía voluminosa caracterizada por ganglios linfáticos de más de 10  cm de tamaño. [ 8 ] Otros pacientes pueden presentar afectación del sistema nervioso central (SNC), que se asocia con un pronóstico muy malo. [ 8 ] Sin embargo, la afectación del SNC es rara al momento del diagnóstico. [ 10 ]

Un subtipo raro, conocido como linfoma de células del manto no ganglionar, se presenta sin inflamación de los ganglios linfáticos (no ganglionar) con células de linfoma circulantes (presentación leucémica). [ 11 ] Este tipo de linfoma de células del manto se asocia con un curso más indolente, asintomático y de progresión lenta; sin embargo, es posible la transformación maligna a formas agresivas. [ 12 ] [ 8 ]

Se ha informado que el linfoma de células del manto, en casos raros, está asociado con reacciones alérgicas graves a las picaduras de mosquitos . Estas reacciones incluyen reacciones alérgicas extensas a las picaduras de mosquitos que varían desde sitios de picadura muy agrandados que pueden ser dolorosos y presentar necrosis, hasta síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal y diarrea) o, en casos extremadamente raros, anafilaxia potencialmente mortal. En varios de estos casos, la reacción alérgica a la picadura de mosquito ocurrió antes del diagnóstico de LCM, lo que sugiere que la alergia a las picaduras de mosquitos puede ser una manifestación de un linfoma de células del manto en desarrollo temprano. [ 13 ] [ 14 ]

Patogenesia

Histología de un folículo linfoide normal , con flechas amarillas que señalan la zona del manto.

El linfoma de células del manto (LCM), como la mayoría de los cánceres , se origina por la adquisición de una combinación de mutaciones genéticas (no hereditarias) en células somáticas . Esto conduce a una expansión clonal de linfocitos B malignos. Los factores que inician las alteraciones genéticas generalmente no son identificables y suelen presentarse en personas sin factores de riesgo específicos para el desarrollo de linfoma. Debido a que es un trastorno genético adquirido, el LCM no es contagioso [ 15 ] ni hereditario [ 16 ] .

Una característica definitoria del MCL es la mutación y sobreexpresión de la ciclina D1, un gen del ciclo celular , que contribuye a la proliferación anormal de las células malignas. Las células de MCL también pueden ser resistentes a la apoptosis inducida por fármacos , lo que dificulta su curación con quimioterapia o radioterapia. Las células afectadas por el MCL proliferan en un patrón nodular o difuso con dos variantes citológicas principales: típica o blástica . Los casos típicos son células de tamaño pequeño a intermedio con núcleos irregulares . Las variantes blásticas (también llamadas blastoides ) tienen células de tamaño intermedio a grande con cromatina finamente dispersa y son de naturaleza más agresiva. [ 17 ] Las células tumorales se acumulan en el sistema linfoide, incluidos los ganglios linfáticos y el bazo, y las células no útiles eventualmente provocan la disfunción del sistema. El MCL también puede reemplazar las células normales en la médula ósea, lo que afecta la producción normal de células sanguíneas. [ 18 ]

Diagnóstico

Ganglio linfático con linfoma de células del manto (imagen a bajo aumento, tinción con hematoxilina y eosina).
Linfoma de células del manto. Nótese el contorno nuclear irregular de las células linfomatosas de tamaño mediano y la presencia de un histiocito rosado. Mediante inmunohistoquímica, las células linfomatosas expresaron CD20, CD5 y ciclina D1 (imagen de alta potencia, tinción de hematoxilina-eosina).
Micrografía de íleon terminal con linfoma de células del manto (parte inferior de la imagen). Tinción de H&E .
Micrografía de íleon terminal con linfoma de células del manto (parte inferior de la imagen - color marrón). Inmunotinción de ciclina D1 .

La historia clínica y el examen físico pueden revelar algunos de los signos y síntomas compatibles con el linfoma de células del manto. La biopsia de los tejidos afectados (como los ganglios linfáticos, la médula ósea, el tracto gastrointestinal, el bazo u otras áreas) muestra los cambios histopatológicos característicos del LCM. Existen distintos patrones de crecimiento del LCM observados en la biopsia; estos incluyen el tipo difuso, el tipo nodular, el linfoma de la zona del manto y el linfoma de células del manto in situ. [ 8 ] En el patrón de crecimiento difuso, hay un crecimiento difuso de células de linfoma en todo el ganglio linfático que resulta en el borramiento de la arquitectura del ganglio linfático. [ 8 ] En el tipo nodular, hay grandes nódulos de células de LCM en el ganglio linfático sin centros germinales observados. [ 8 ] En el LCM con expansión de la zona del manto, las células de linfoma causan la expansión de la zona del manto alrededor de los centros germinales normales. [ 8 ] Y en el LCM in situ, las células de linfoma están contenidas dentro de la zona del manto sin expansión. [ 8 ] Histológicamente, las células del linfoma en el MCL clásico se caracterizan por ser linfocitos pequeños a medianos con escaso citoplasma y cromatina agrupada, con hendiduras nucleares prominentes y nucléolos no visibles. [ 8 ] Existen subtipos citológicos; el subtipo blastoide se caracteriza por núcleos redondos, cromatina fina con algunos nucléolos distintivos. [ 8 ] El subtipo pleomórfico se caracteriza por núcleos que varían en tamaño y forma, algunos con forma hendida. [ 8 ] Los subtipos blastoide y pleomórfico del MCL se asocian con un curso más agresivo. [ 8 ]

El tipo de célula B más común observado en el MCL es una célula pre- centro germinal (que aún no ha experimentado la reacción del centro germinal), es decir, CD5 , CD20 , CD19 positiva con expresión de IgM e IgD con cadenas ligeras monoclonales kappa y gamma. [ 19 ] CD23 y CD200 suelen ser negativos y la ciclina-D1 (una proteína reguladora del ciclo celular que controla la transición de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular ) se sobreexpresa clásicamente en el MCL. [ 19 ] SOX11 (un factor de transcripción que controla genes involucrados en la supervivencia celular) también se sobreexpresa característicamente en el MCL. [ 19 ] Ki-67 , un marcador de proliferación celular, si está elevado (expresión superior al 30%) se asocia con un curso agresivo del MCL. [ 19 ]

La evaluación cromosómica mediante hibridación in situ con fluorescencia muestra la translocación cromosómica característica t(11;14)(q13;q32), presente en el 90-95% de los casos de MCL. [ 19 ] Se requiere la obtención de imágenes mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada para evaluar cualquier afectación extranodal o distal. [ 19 ]

Se realizan resonancias magnéticas del cerebro y la columna vertebral en casos de linfoma de células del manto (LCM) con sospecha de afectación del sistema nervioso central. [ 19 ] Además, dado que entre el 40 % y el 80 % de los casos de LCM presentan afectación gastrointestinal al momento del diagnóstico, la endoscopia ( colonoscopia y esofagogastroduodenoscopia (EGD)) con biopsias también puede ayudar al diagnóstico, pero no siempre es necesaria para el diagnóstico de LCM. [ 19 ]

El diagnóstico puede ser complicado ya que una minoría de casos de mieloma múltiple , leucemia linfocítica crónica y leucemia de células plasmáticas también pueden presentar la translocación t(11;14)(q13;q32). [ 19 ] El diagnóstico puede complicarse aún más ya que algunos casos de MCL se presentan de forma atípica; estos subtipos raros incluyen MCL CD10-positivo, MCL CD5-negativo, MCL ciclina D1-negativo, MCL CD200-positivo, MCL SOX-11-negativo y MCL CD23-positivo. [ 19 ] Los subtipos de MCL ciclina-D1-negativos generalmente dan lugar a linfomagénesis a través de la sobreexpresión de ciclina D2 , ciclina D3 o ciclina E , lo que también conduce a hiperactividad del ciclo celular y tiene un pronóstico similar al de la variante principal de MCL ciclina-D1. [ 8 ]

Los sistemas de estadificación de Lugano y Ann Arbor son dos criterios de estadificación clínica comúnmente utilizados para clasificar la enfermedad, lo que permite tomar decisiones con respecto al tratamiento, el pronóstico y la terapia de rescate . [ 19 ]

Tratos

No existen estándares de tratamiento probados para el LCM, y no hay consenso entre los especialistas sobre cómo tratarlo de manera óptima. [ 20 ] Hay muchos regímenes disponibles y a menudo obtienen buenas tasas de respuesta, pero los pacientes casi siempre experimentan progresión de la enfermedad después de la quimioterapia. Cada recaída suele ser más difícil de tratar y generalmente es más rápida. A partir de 2023, es incurable, aunque algunos pacientes pueden vivir muchos años después de su diagnóstico inicial. [ 5 ] Hay regímenes disponibles que tratan las recaídas y se están probando nuevos enfoques. Debido a los factores mencionados, muchos pacientes con LCM se inscriben en ensayos clínicos para obtener los tratamientos más recientes; una encuesta en un centro de tratamiento especializado en el Reino Unido mostró que en total el 58,7 % de los pacientes tratados en el hospital estaban inscritos en al menos un ensayo clínico. [ 21 ] De hecho, esto bien podría ser una recomendación del equipo de atención del paciente con la esperanza de que les dé acceso a los últimos avances. [ 10 ]

Existen cuatro clases de tratamientos de uso general: quimioterapia , inmunoterapia , radioinmunoterapia y agentes biológicos. Las fases del tratamiento son generalmente: tratamiento inicial, tratamiento posterior al diagnóstico, consolidación, tratamiento posterior a la respuesta inicial (para prolongar las remisiones) y recaída. La recaída suele presentarse varias veces. [ 22 ]

Quimioterapia

La quimioterapia se usa ampliamente como tratamiento de primera línea y, a menudo, no se repite en caso de recaída debido a los efectos secundarios. En ocasiones, se utiliza quimioterapia alternativa en la primera recaída. Para el tratamiento de primera línea, CHOP con rituximab es la quimioterapia más común y, a menudo, se administra de forma ambulatoria por vía intravenosa. Una quimioterapia más fuerte con mayores efectos secundarios (principalmente hematológicos) es HyperCVAD , que se administra con frecuencia en el ámbito hospitalario, con rituximab y generalmente a pacientes con mejor estado general (algunos de los cuales son mayores de 65 años). HyperCVAD se está popularizando y mostrando resultados prometedores, especialmente con rituximab. Puede utilizarse en algunos pacientes ancianos (mayores de 65 años), pero parece ser beneficioso solo cuando la prueba de sangre basal de Beta-2-MG fue normal. Está mostrando mejores remisiones completas (RC) y supervivencia libre de progresión (SLP) que los regímenes CHOP. Una opción menos intensiva es bendamustina con rituximab. [ 23 ]

El tratamiento de segunda línea puede incluir fludarabina , combinada con ciclofosfamida y/o mitoxantrona , generalmente con rituximab. La cladribina y la clofarabina son otros dos medicamentos que se están investigando en el linfoma de células del manto (LCM). Un régimen relativamente nuevo que utiliza medicamentos antiguos es el PEP-C, que incluye dosis diarias relativamente pequeñas de prednisona , etopósido , procarbazina y ciclofosfamida, administradas por vía oral, y que ha demostrado ser eficaz para pacientes con recaída. Según el Dr. John Leonard, el PEP-C puede tener propiedades antiangiogénicas, [ 24 ] [ 25 ] algo que él y sus colegas están probando a través de un ensayo clínico en curso. [ 26 ]

Otro enfoque implica el uso de dosis muy altas de quimioterapia, a veces combinadas con irradiación corporal total (ICT), en un intento de destruir toda evidencia de la enfermedad. La desventaja de esto es la destrucción de todo el sistema inmunitario del paciente, lo que requiere rescate mediante el trasplante de un nuevo sistema inmunitario ( trasplante de células madre hematopoyéticas ), utilizando un trasplante de células madre autólogo o de un donante compatible ( trasplante de células madre alogénico ). Una presentación en la conferencia de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de diciembre de 2007 por Christian Geisler, presidente del Grupo Nórdico de Linfoma [ 27 ] afirmó que, según los resultados de los ensayos, el linfoma de células del manto es potencialmente curable con quimioinmunoterapia muy intensiva seguida de un trasplante de células madre, cuando se trata en la primera presentación de la enfermedad. [ 28 ] [ 29 ]

Estos resultados parecen confirmarse mediante un ensayo a gran escala de la Red Europea de Linfoma de Células del Manto, que indica que los regímenes de inducción que contienen anticuerpos monoclonales y citarabina en dosis altas, seguidos de un trasplante autólogo de células madre, deberían convertirse en el tratamiento estándar para pacientes con LCM hasta aproximadamente los 65 años de edad. [ 30 ] [ 31 ]

Un estudio publicado en abril de 2013 mostró que en pacientes con linfoma indolente no tratado previamente, la bendamustina más rituximab puede considerarse un enfoque de tratamiento de primera línea preferido a R-CHOP debido a una mayor supervivencia libre de progresión y menos efectos tóxicos. [ 32 ]

Inmunoterapia

La terapia basada en el sistema inmunitario está dominada por el uso del anticuerpo monoclonal rituximab , vendido bajo el nombre comercial Rituxan (o como Mabthera en Europa y Australia). El rituximab puede tener buena actividad contra el MCL como agente único, pero generalmente se administra en combinación con quimioterapias, lo que prolonga la duración de la respuesta. Existen variaciones más recientes de anticuerpos monoclonales combinados con moléculas radiactivas conocidas como radioinmunoterapia . Estas incluyen Zevalin y Bexxar . El rituximab también se ha utilizado en un número reducido de pacientes en combinación con talidomida con cierto efecto. [ 33 ] A diferencia de estas inmunoterapias "pasivas" basadas en anticuerpos, el campo de la inmunoterapia "activa" intenta activar el sistema inmunitario de un paciente para eliminar específicamente sus propias células tumorales. Ejemplos de inmunoterapia activa incluyen vacunas contra el cáncer , transferencia celular adoptiva e inmunotrasplante , que combina la vacunación y el trasplante autólogo de células madre . A partir de 2023, las inmunoterapias activas no son actualmente un tratamiento estándar, [ 5 ] pero se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos . [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Terapia dirigida

Dos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi), uno en noviembre de 2013, ibrutinib (nombre comercial Imbruvica , Pharmacyclics LLC) y otro en octubre de 2017, acalabrutinib (nombre comercial Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) fueron aprobados en Estados Unidos para el tratamiento del linfoma de células del manto. [ 37 ] Sin embargo, aunque estos medicamentos son beneficiosos, su duración es corta y los pacientes suelen recaer. [ 5 ]

En noviembre de 2019, zanubrutinib (Brukinsa) fue aprobado en Estados Unidos con una indicación para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa. [ 38 ]

Pirtobrutinib (Jaypirca) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2023. [ 39 ]

terapia génica

Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2020, con una indicación para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto recidivante o refractario. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2020. [ 43 ]

Cada dosis de brexucabtagene autoleucel es un tratamiento personalizado creado utilizando el propio sistema inmunitario del receptor para ayudar a combatir el linfoma. [ 40 ] Las células T del receptor , un tipo de glóbulo blanco, se recolectan y se modifican genéticamente para incluir un nuevo gen que facilita la identificación y eliminación de las células del linfoma. [ 40 ] Estas células T modificadas se reinfunden al receptor. [ 40 ]

Pronóstico

Los recientes avances clínicos en el linfoma de células del manto (LCM) han transformado los algoritmos de tratamiento estándar. La terapia combinada con rituximab de primera línea, la inducción con altas dosis de citarabina en pacientes jóvenes y, más recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en el contexto de la recaída, han demostrado una ventaja en la supervivencia en ensayos clínicos (Wang et al., 2013; Eskelund et al., 2016; Rule et al., 2016). En los últimos 15 años, estas prácticas se han integrado gradualmente en la práctica clínica y los datos del mundo real han observado mejoras correspondientes en la supervivencia de los pacientes (Abrahamsson et al., 2014; Leux et al., 2014). [ 44 ]

La tasa de supervivencia general a 5 años para el MCL es generalmente del 50% [ 45 ] (MCL en estadio avanzado) al 70% [ 46 ] (para MCL en estadio limitado).

El pronóstico para las personas con LCM es problemático y los índices no funcionan bien porque la mayoría de los pacientes se presentan en una etapa avanzada de la enfermedad. [ 10 ] La estadificación se utiliza, pero no es muy informativa, ya que las células B malignas pueden viajar libremente a través del sistema linfático y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes se encuentran en la etapa III o IV al momento del diagnóstico. El pronóstico no se ve fuertemente afectado por la estadificación en el LCM y el concepto de metástasis no es realmente aplicable. [ 47 ]

El Índice Pronóstico Internacional del Linfoma de Células del Manto (MIPI) se derivó de un conjunto de datos de 455 pacientes con LCM en estadio avanzado tratados en una serie de ensayos clínicos en Alemania/Europa. De la población evaluable, aproximadamente el 18% recibió terapia de alta dosis y trasplante de células madre en primera remisión. El MIPI permite clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo: riesgo bajo (supervivencia media no alcanzada tras una mediana de seguimiento de 32 meses y una tasa de SG a 5 años del 60%), riesgo intermedio (supervivencia media de 51 meses) y riesgo alto (supervivencia media de 29 meses). Además de los 4 factores pronósticos independientes incluidos en el modelo, el índice de proliferación celular (Ki-67) también demostró tener relevancia pronóstica adicional. Cuando se dispone del Ki-67, se puede calcular un MIPI biológico. [ 48 ]

El linfoma de células del manto (LCM) es uno de los pocos linfomas no Hodgkin que pueden extenderse al cerebro, pero en ese caso puede tratarse.

Se han estudiado varios indicadores pronósticos. No existe un consenso universal sobre su importancia o utilidad en el pronóstico. [ 47 ]

Ki-67 es un indicador de la velocidad de maduración celular y se expresa en un rango de aproximadamente 10% a 90%. Cuanto menor sea el porcentaje, menor será la velocidad de maduración y más indolente la enfermedad. Katzenberger et al. grafican la supervivencia en función del tiempo para subgrupos de pacientes con diferentes índices de Ki-67. Muestran tiempos de supervivencia medianos de aproximadamente un año para un índice de Ki-67 del 61% al 90% y de casi 4 años para un índice de Ki-67 del 5% al ​​20%. [ 49 ]

Los tipos de células MCL pueden ayudar en el pronóstico de forma subjetiva. El tipo blástico es un tipo de célula más grande. El tipo difuso se extiende por el ganglio. El tipo nodular son pequeños grupos de células agrupadas que se extienden por el ganglio. El tipo difuso y el nodular son similares en comportamiento. El tipo blástico crece más rápido y es más difícil obtener remisiones prolongadas. Se ha sugerido que, con el tiempo, algunos MCL no blásticos se transforman en blásticos; sin embargo, este modelo parte de la suposición de que las alteraciones genéticas crecientes conducen a la pérdida del control del ciclo celular, a una mayor tasa de proliferación y, por lo tanto, a características blastoides. Pero las características blastoides se observan con frecuencia en la presentación inicial en algunos pacientes, mientras que otros casos permanecen morfológicamente estables como MCL clásico durante toda la duración de la enfermedad. [ 50 ] Aunque la supervivencia de la mayoría de los pacientes blásticos es más corta, algunos datos muestran que el 25% de los pacientes con MCL blástico sobreviven hasta 5 años. [ 50 ] Eso es más largo que el tipo difuso y casi tan largo como el nodular (casi 7 años).

La beta-2 microglobulina es otro factor de riesgo en el linfoma de células del manto (LCM) y se utiliza principalmente en pacientes trasplantados. Valores inferiores a tres han demostrado una supervivencia global del 95 % a los seis años para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCM-M), mientras que valores superiores a tres dan como resultado una mediana de supervivencia global del 44 % para el TCM-M (Khouri 03). Esto aún no está completamente validado.

La determinación de niveles elevados de lactato deshidrogenasa en pacientes con linfoma no Hodgkin resulta útil, ya que esta enzima se libera cuando los tejidos corporales se deterioran por cualquier motivo. Si bien no puede utilizarse como único método de diagnóstico del linfoma no Hodgkin, es un marcador para monitorizar la carga tumoral en aquellos diagnosticados por otros medios. El rango normal se sitúa aproximadamente entre 140 y 280 U/L [ 51 ], pero la interpretación clínica dependerá de los síntomas del paciente.

Epidemiología

El 6% de los casos de linfoma no Hodgkin son linfomas de células del manto. [ 2 ] A partir de 2015, la proporción de hombres a mujeres afectados es de aproximadamente 4:1. [ 2 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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