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Entrecruzamiento cromosómico

El entrecruzamiento ocurre entre la profase I y la metafase I y es el proceso en el que dos cromátidas homólogas no hermanas se emparejan entre sí e intercambian diferentes segm...

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El entrecruzamiento ocurre entre la profase I y la metafase I y es el proceso en el que dos cromátidas homólogas no hermanas se emparejan entre sí e intercambian diferentes segmentos de material genético para formar dos cromátidas hermanas cromosómicas recombinantes. También puede ocurrir durante la división mitótica, [ 1 ] lo que puede resultar en la pérdida de heterocigosidad. El entrecruzamiento es importante para la segregación normal de los cromosomas durante la meiosis. [ 2 ] El entrecruzamiento también explica la variación genética, porque debido al intercambio de material genético durante el entrecruzamiento, las cromátidas mantenidas unidas por el centrómero ya no son idénticas. Por lo tanto, cuando los cromosomas pasan a la meiosis II y se separan, algunas de las células hijas reciben cromosomas con alelos recombinados. Debido a esta recombinación genética, la descendencia tiene un conjunto diferente de alelos y genes que sus padres. En el diagrama, los genes B y b se entrecruzan entre sí, haciendo que los recombinantes resultantes después de la meiosis Ab, AB, ab y aB.
Ilustración de Thomas Hunt Morgan sobre el cruce (1916)
Un doble cruce

El entrecruzamiento cromosómico , o recombinación , es el intercambio de material genético durante la reproducción sexual entre las cromátidas no hermanas de dos cromosomas homólogos , lo que da lugar a cromosomas recombinantes . Es una de las fases finales de la recombinación genética , que ocurre en la etapa de paquiteno de la profase I de la meiosis durante un proceso llamado sinapsis . La sinapsis generalmente se inicia antes del desarrollo del complejo sinaptonémico y no se completa hasta casi el final de la profase I. El entrecruzamiento suele ocurrir cuando regiones coincidentes de cromosomas coincidentes se rompen y luego se vuelven a unir al otro cromosoma, dando lugar a quiasmas , que son la evidencia visible del entrecruzamiento. 

Historia del descubrimiento

El entrecruzamiento cromosómico fue descrito, en teoría, por Thomas Hunt Morgan ; el término entrecruzamiento fue acuñado por Morgan y Eleth Cattell. [ 3 ] Hunt se basó en el descubrimiento de Frans Alfons Janssens, quien describió el fenómeno en 1909 y lo denominó "quiasmatipia". [ 4 ] El término quiasma está vinculado, si no es idéntico, al entrecruzamiento cromosómico. Morgan comprendió de inmediato la gran importancia de la interpretación citológica de los quiasmas realizada por Janssens para los resultados experimentales de su investigación sobre la herencia de Drosophila . La base física del entrecruzamiento fue demostrada por primera vez por Harriet Creighton y Barbara McClintock en 1931. [ 5 ]

La frecuencia de entrecruzamiento entre dos loci genéticos ( marcadores ) es el valor de entrecruzamiento . Para un conjunto fijo de condiciones genéticas y ambientales, la recombinación en una región particular de una estructura de ligamiento ( cromosoma ) tiende a ser constante, y lo mismo ocurre con el valor de entrecruzamiento que se utiliza en la producción de mapas genéticos . [ 6 ] [ 7 ]

Cuando Hotta et al. compararon en 1977 el entrecruzamiento meiótico ( recombinación ) en el lirio y el ratón, concluyeron que diversos eucariotas comparten un patrón común. [ 8 ] Este hallazgo sugirió que el entrecruzamiento cromosómico es una característica general de la meiosis eucariota.

Orígenes

Existen dos teorías populares y superpuestas que explican los orígenes del entrecruzamiento, derivadas de las diferentes teorías sobre el origen de la meiosis . La primera teoría se basa en la idea de que la meiosis evolucionó como otro método de reparación del ADN , y por lo tanto, el entrecruzamiento es una forma novedosa de reemplazar secciones de ADN posiblemente dañadas. [ 9 ] La segunda teoría surge de la idea de que la meiosis evolucionó a partir de la transformación bacteriana , con la función de propagar la diversidad. [ 9 ]

En 1931, Barbara McClintock descubrió una planta de maíz triploide. Realizó hallazgos clave sobre el cariotipo del maíz , incluyendo el tamaño y la forma de los cromosomas. McClintock utilizó las etapas de profase y metafase de la mitosis para describir la morfología de los cromosomas del maíz y, posteriormente, presentó la primera demostración citológica del entrecruzamiento en la meiosis. Trabajando con la estudiante Harriet Creighton, McClintock también contribuyó significativamente a la comprensión inicial de la codependencia de los genes ligados.

teoría de la reparación del ADN

El entrecruzamiento y la reparación del ADN son procesos muy similares que utilizan muchos de los mismos complejos proteicos. [ 10 ] [ 11 ] En su informe, "La importancia de las respuestas del genoma al desafío", McClintock estudió el maíz para demostrar cómo su genoma se modificaría para superar las amenazas a su supervivencia. Utilizó 450 plantas autopolinizadas que recibieron de cada progenitor un cromosoma con un extremo roto. Empleó patrones modificados de expresión génica en diferentes sectores de las hojas de sus plantas de maíz para demostrar que los elementos transponibles ("elementos de control") se ocultan en el genoma, y ​​su movilidad les permite alterar la acción de los genes en diferentes loci. Estos elementos también pueden reestructurar el genoma, desde unos pocos nucleótidos hasta segmentos completos del cromosoma. Las recombinasas y primasas establecen una base de nucleótidos a lo largo de la secuencia de ADN. Un complejo proteico particular que se conserva entre procesos es RAD51 , una proteína recombinasa bien conservada que ha demostrado ser crucial tanto en la reparación del ADN como en el entrecruzamiento. [ 12 ]

Varios otros genes en D. melanogaster también se han vinculado a ambos procesos, al demostrarse que los mutantes en estos loci específicos no pueden experimentar reparación de ADN ni entrecruzamiento. Dichos genes incluyen mei-41, mei-9, hdm, spnA y brca2. Este gran grupo de genes conservados entre procesos apoya la teoría de una estrecha relación evolutiva. Además, se ha descubierto que la reparación de ADN y el entrecruzamiento favorecen regiones similares en los cromosomas. En un experimento que utilizó mapeo de híbridos de radiación en el cromosoma 3B del trigo ( Triticum aestivum L. ), se encontró que el entrecruzamiento y la reparación de ADN ocurren predominantemente en las mismas regiones. [ 13 ] Además, se ha correlacionado el entrecruzamiento con la ocurrencia en respuesta a condiciones estresantes y probablemente dañinas para el ADN. [ 14 ] [ 15 ]

The process of bacterial transformation also shares many similarities with chromosomal cross over, particularly in the formation of overhangs on the sides of the broken DNA strand, allowing for the annealing of a new strand. Bacterial transformation itself has been linked to DNA repair many times. The second theory comes from the idea that meiosis evolved from bacterial transformation, with the function of propagating genetic diversity.[9][16] Thus, this evidence suggests that it is a question of whether cross over is linked to DNA repair or bacterial transformation, as the two do not appear to be mutually exclusive. It is likely that crossing over may have evolved from bacterial transformation, which in turn developed from DNA repair, thus explaining the links between all three processes.

Biochemistry of meiotic recombination

A current model of meiotic recombination, initiated by a double-strand break or gap, followed by pairing with a homologous chromosome and strand invasion to initiate the recombinational repair process. Repair of the gap can lead to crossover (CO) or non-crossover (NCO) of the flanking regions. CO recombination is thought to occur by the Double Holliday Junction (DHJ) model, illustrated on the right, above. NCO recombinants are thought to occur primarily by the Synthesis Dependent Strand Annealing (SDSA) model, illustrated on the left, above. Most recombination events appear to be the SDSA type.

La recombinación meiótica puede iniciarse mediante roturas de doble cadena introducidas en el ADN por la exposición a agentes dañinos para el ADN, [ 9 ] o la proteína Spo11 . [ 17 ] Una o más exonucleasas digieren los extremos 5' generados por las roturas de doble cadena para producir colas de ADN monocatenario 3' (véase el diagrama). La recombinasa específica de la meiosis Dmc1 y la recombinasa general Rad51 recubren el ADN monocatenario para formar filamentos de nucleoproteínas . [ 18 ] Las recombinasas catalizan la invasión de la cromátida opuesta por el ADN monocatenario desde un extremo de la rotura. A continuación, el extremo 3' del ADN invasor inicia la síntesis de ADN, provocando el desplazamiento de la cadena complementaria, que posteriormente se une al ADN monocatenario generado desde el otro extremo de la rotura de doble cadena inicial. La estructura resultante es un intercambio de cadenas cruzadas , también conocido como unión de Holliday . El contacto entre dos cromátidas que pronto experimentarán entrecruzamiento se conoce como quiasma . La unión de Holliday es una estructura tetraédrica que puede ser "tirada" por otras recombinasas, desplazándola a lo largo de la estructura de cuatro hebras.

MSH4 y MSH5

Las proteínas MSH4 y MSH5 forman una estructura hetero-oligomérica ( heterodímero ) en levaduras y humanos. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] En la levadura Saccharomyces cerevisiae , MSH4 y MSH5 actúan específicamente para facilitar los entrecruzamientos entre cromosomas homólogos durante la meiosis . [ 19 ] El complejo MSH4/MSH5 se une y estabiliza las uniones de Holliday dobles y promueve su resolución en productos de entrecruzamiento. Un mutante hipomórfico (parcialmente funcional) de MSH4 de S. cerevisiae mostró una reducción del 30% en todo el genoma en el número de entrecruzamientos y un gran número de meiosis con cromosomas sin intercambio. [ 22 ] Sin embargo, este mutante dio lugar a patrones de viabilidad de esporas que sugieren que la segregación de los cromosomas sin intercambio ocurrió eficientemente. Por lo tanto, en S. cerevisiae la segregación adecuada aparentemente no depende completamente de los entrecruzamientos entre pares homólogos . En humanos, las variantes bialélicas con pérdida de función de MSH4 y MSH5 son compatibles con la vida, pero se asocian con azoospermia en varones (insuficiencia espermatogénica) e insuficiencia ovárica prematura en mujeres. [ 23 ] [ 24 ]

El quiasma es el punto donde se cruzan los brazos de las cromátidas hermanas.

Quiasma

Los quiasmas (plural: quiasmas) son esenciales para la correcta alineación y segregación de los cromosomas homólogos en la meiosis I, y su frecuencia refleja la tasa de recombinación genética, que contribuye a la variación entre la descendencia. El número de quiasmas tiende a aumentar con el tamaño del genoma, ya que los genomas más grandes generalmente experimentan más eventos de entrecruzamiento por meiosis. [ 25 ] Cada par homólogo forma un bivalente (o tétrada), que consta de cuatro cromátidas. El número y la posición de los quiasmas influyen en la forma de los bivalentes: en forma de varilla con un quiasma y en forma de anillo con dos o más. [ 26 ] [ 27 ]

El saltamontes Melanoplus femur-rubrum fue expuesto a una dosis aguda de rayos X durante cada etapa individual de la meiosis , y se midió la frecuencia de quiasmas . [ 28 ] Se encontró que la irradiación durante las etapas de leptoteno - zigoteno de la meiosis (es decir, antes del período de paquiteno en el que ocurre la recombinación por entrecruzamiento) aumentaba la frecuencia de quiasmas posterior. De manera similar, en el saltamontes Chorthippus brunneus , la exposición a la irradiación X durante las etapas de zigoteno-paquiteno temprano causó un aumento significativo en la frecuencia media de quiasmas celulares. [ 29 ] La frecuencia de quiasmas se evaluó en las etapas posteriores de diploteno-diacinesis de la meiosis. Estos resultados muestran que las roturas de ADN de doble cadena inducidas por la radiación ionizante fueron reparadas posteriormente por una vía de entrecruzamiento que conduce a la formación de quiasmas. [ 30 ]

Sin embargo, el aumento de la frecuencia de entrecruzamiento tras el daño al ADN inducido por radiación no se produce universalmente en todos los insectos; por ejemplo, las hembras de Drosophila exhiben predominantemente vías de reparación sin entrecruzamiento cuando responden a roturas de ADN de doble cadena inducidas, lo que resulta en una proporción relativamente baja de entrecruzamientos respecto a los que no los producen. [ 31 ]

Cruces de clase I y clase II

Las roturas de doble cadena se reparan mediante dos vías para generar entrecruzamientos en eucariotas. [ 32 ] La mayoría de ellos son reparados por los homólogos de MutL MLH1 y MLH3, que definen los entrecruzamientos de clase I. Los restantes son el resultado de la vía de clase II, que está regulada por la endonucleasa MUS81 y la translocasa FANCM . Hay interconexiones entre estas dos vías: los entrecruzamientos de clase I pueden compensar la pérdida de la vía de clase II. En ratones knock-out de MUS81, los entrecruzamientos de clase I están elevados, mientras que el recuento total de entrecruzamientos en los quiasmas es normal. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a esta interacción no se comprenden bien. Un estudio reciente sugiere que una proteína andamiaje llamada SLX4 puede participar en esta regulación. [ 33 ] Específicamente, los ratones knock-out de SLX4 en gran medida copian el fenotipo del knock-out de MUS81: una vez más, un elevado número de entrecruzamientos de clase I mientras que el recuento de quiasmas es normal. En ratones knockout de FANCM, la vía de clase II está hiperactivada, lo que resulta en un mayor número de entrecruzamientos que son independientes de la vía MLH1/MLH3. [ 34 ]

Consecuencias

La diferencia entre conversión genética y entrecruzamiento cromosómico.

En la mayoría de los eucariotas , una célula contiene dos versiones de cada gen , denominadas alelos . Cada progenitor transmite un alelo a cada descendiente. Un gameto individual hereda un complemento haploide completo de alelos en cromosomas que se seleccionan independientemente de cada par de cromátidas alineadas en la placa metafásica. Sin recombinación, todos los alelos de los genes ligados en el mismo cromosoma se heredarían juntos. La recombinación meiótica permite una segregación más independiente entre los dos alelos que ocupan las posiciones de genes individuales, ya que la recombinación redistribuye el contenido alélico entre cromosomas homólogos.

La recombinación da como resultado una nueva disposición de los alelos maternos y paternos en el mismo cromosoma. Aunque los mismos genes aparecen en el mismo orden, algunos alelos son diferentes. De esta manera, teóricamente es posible tener cualquier combinación de alelos parentales en un descendiente, y el hecho de que dos alelos aparezcan juntos en un descendiente no influye en la probabilidad estadística de que otro descendiente tenga la misma combinación. Este principio de " distribución independiente " de los genes es fundamental para la herencia genética. [ 35 ] Sin embargo, la frecuencia de recombinación no es la misma para todas las combinaciones genéticas. Esto lleva a la noción de " distancia genética ", que es una medida de la frecuencia de recombinación promediada en una muestra (suficientemente grande) de pedigríes. En términos generales, se puede decir que esto se debe a que la recombinación está muy influenciada por la proximidad de un gen a otro. Si dos genes se encuentran cerca uno del otro en un cromosoma, la probabilidad de que un evento de recombinación los separe es menor que si estuvieran más alejados. El ligamiento genético describe la tendencia de los genes a heredarse juntos como resultado de su ubicación en el mismo cromosoma. El desequilibrio de ligamiento describe una situación en la que algunas combinaciones de genes o marcadores genéticos ocurren con mayor o menor frecuencia en una población de lo que se esperaría según su distancia. Este concepto se aplica al buscar un gen que pueda causar una enfermedad en particular . Esto se hace comparando la aparición de una secuencia de ADN específica con la aparición de una enfermedad. Cuando se encuentra una alta correlación entre ambas, es probable que la secuencia genética apropiada esté realmente más cerca [ 35 ].

Mutagénesis asociada a la recombinación

Aunque el entrecruzamiento aumenta la variación genética al reorganizar los alelos existentes, la reparación de las roturas programadas de doble cadena meióticas también puede introducir nuevas mutaciones. En humanos, la secuenciación de moléculas de entrecruzamiento en puntos calientes de recombinación reveló que los entrecruzamientos pueden transportar más mutaciones de novo que las moléculas de ADN no recombinante de los mismos donantes y puntos calientes. [ 36 ] Los análisis a mayor escala sugieren además que la reparación de roturas meióticas puede ser altamente mutagénica, con aumentos especialmente grandes en las tasas de inserciones/deleciones y variantes estructurales por rotura. [ 37 ] En plantas, la secuenciación de progenitores en Arabidopsis informó tasas de mutación elevadas en proximidad a eventos de entrecruzamiento. [ 38 ]

Entrecruzamiento no homólogo

Los entrecruzamientos suelen ocurrir entre regiones homólogas de cromosomas coincidentes , pero las similitudes en la secuencia y otros factores pueden dar lugar a alineaciones no coincidentes. La mayor parte del ADN está compuesta por secuencias de pares de bases repetidas un gran número de veces. [ 39 ] Estos segmentos repetitivos, a menudo denominados satélites, son bastante homogéneos entre una especie. [ 39 ] Durante la replicación del ADN , cada hebra de ADN se utiliza como plantilla para la creación de nuevas hebras mediante un mecanismo parcialmente conservado; el correcto funcionamiento de este proceso da como resultado dos cromosomas idénticos y emparejados, a menudo llamados hermanas. Se sabe que los eventos de entrecruzamiento de cromátidas hermanas ocurren a una tasa de varios eventos de entrecruzamiento por célula por división en eucariotas . [ 39 ] La mayoría de estos eventos implican un intercambio de cantidades iguales de información genética, pero pueden ocurrir intercambios desiguales debido a la falta de coincidencia de secuencia. Estos eventos reciben diversos nombres, como entrecruzamiento no homólogo, entrecruzamiento desigual y recombinación desequilibrada, y resultan en la inserción o eliminación de información genética en el cromosoma. Si bien son raros en comparación con los eventos de entrecruzamiento homólogo, estas mutaciones son drásticas y afectan a muchos loci simultáneamente. Se consideran el principal motor de la generación de duplicaciones génicas y una fuente general de mutación en el genoma . [ 40 ]

Se desconocen las causas específicas de los eventos de entrecruzamiento no homólogo, pero se sabe que varios factores influyentes aumentan la probabilidad de un entrecruzamiento desigual. Un vector común que conduce a la recombinación desequilibrada es la reparación de roturas de doble cadena . [ 41 ] Las roturas de ADN de doble cadena a menudo se reparan mediante reparación dirigida por homología, un proceso que implica la invasión de una cadena molde por la cadena de ADN de doble cadena rota (véase la figura siguiente). A menudo se utilizan regiones homólogas cercanas de la cadena molde para la reparación, lo que puede dar lugar a inserciones o deleciones en el genoma si se utiliza una parte no homóloga pero complementaria de la cadena molde. [ 41 ] La similitud de secuencia es un factor importante en el entrecruzamiento: los eventos de entrecruzamiento son más propensos a ocurrir en regiones largas de identidad cercana en un gen. [ 42 ] Esto significa que cualquier sección del genoma con secciones largas de ADN repetitivo es propensa a eventos de entrecruzamiento.

La presencia de elementos transponibles es otro elemento influyente del entrecruzamiento no homólogo. Las regiones repetitivas de código caracterizan a los elementos transponibles; las regiones complementarias pero no homólogas son omnipresentes dentro de los transposones. Debido a que las regiones cromosómicas compuestas por transposones tienen grandes cantidades de código idéntico y repetitivo en un espacio condensado, se cree que las regiones de transposones que experimentan un evento de entrecruzamiento son más propensas a un emparejamiento complementario erróneo; [ 43 ] es decir, una sección de un cromosoma que contiene muchas secuencias idénticas, si experimenta un evento de entrecruzamiento, tiene menos probabilidades de emparejarse con una sección perfectamente homóloga de código complementario y es más propensa a unirse con una sección de código en una parte ligeramente diferente del cromosoma. Esto da como resultado una recombinación desequilibrada, ya que la información genética puede insertarse o eliminarse en el nuevo cromosoma, dependiendo de dónde ocurrió la recombinación.

Aunque los factores que motivan la recombinación desigual siguen siendo oscuros, se han dilucidado elementos del mecanismo físico. Las proteínas de reparación de errores de apareamiento (MMR), por ejemplo, son una familia de proteínas reguladoras bien conocida, responsables de regular las secuencias de ADN mal apareadas durante la replicación y la regulación de escape. [ 44 ] El objetivo operativo de las MMR es la restauración del genotipo parental. Se sabe que una clase de MMR en particular, MutSβ, inicia la corrección de errores de inserción-deleción de hasta 16 nucleótidos. [ 44 ] Se sabe poco sobre el proceso de escisión en eucariotas, pero las escisiones de E. coli implican la escisión de una muesca en la cadena 5' o 3', después de lo cual la ADN helicasa y la ADN polimerasa III se unen y generan proteínas monocatenarias, que son digeridas por exonucleasas y unidas a la cadena por la ligasa . [ 44 ] Se han implicado múltiples vías MMR en el mantenimiento de la estabilidad del genoma de organismos complejos, y cualquiera de las muchas posibles disfunciones en la vía MMR da como resultado errores de edición y corrección del ADN. [ 45 ] Por lo tanto, aunque no se sabe con certeza qué mecanismos conducen a errores de entrecruzamiento no homólogo, es extremadamente probable que la vía MMR esté involucrada.

Véase también

Referencias

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