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reparación de errores de emparejamiento del ADN

Diagrama de las vías de reparación de errores de apareamiento del ADN. La primera columna muestra la reparación de errores de apareamiento en eucariotas, mientras que la segunda...

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Diagrama de las vías de reparación de errores de apareamiento del ADN. La primera columna muestra la reparación de errores de apareamiento en eucariotas, mientras que la segunda muestra la reparación en la mayoría de las bacterias. La tercera columna muestra la reparación de errores de apareamiento, específicamente en E. coli .
Micrografía que muestra la pérdida de tinción para MLH1 en el adenocarcinoma colorrectal, en consonancia con la reparación de errores de emparejamiento del ADN (izquierda de la imagen) y la mucosa colorrectal benigna (derecha de la imagen).

La reparación de errores de apareamiento del ADN ( MMR ) es un sistema para reconocer y reparar la inserción, deleción e incorporación errónea de bases que pueden surgir durante la replicación y recombinación del ADN , así como para reparar algunas formas de daño al ADN . [ 1 ] [ 2 ]

La reparación de errores de apareamiento es específica de la hebra. Durante la síntesis de ADN, la hebra recién sintetizada (hija) suele contener errores. Para iniciar la reparación, la maquinaria de reparación de errores de apareamiento distingue la hebra recién sintetizada de la hebra molde (parental). En bacterias gramnegativas, la hemimetilación transitoria distingue las hebras (la parental se metila y la hija no). Sin embargo, en otros procariotas y eucariotas, el mecanismo exacto no está claro. Se sospecha que, en eucariotas, el ADN de la hebra rezagada recién sintetizada contiene transitoriamente muescas (antes de ser selladas por la ADN ligasa) y proporciona una señal que dirige los sistemas de corrección de errores de apareamiento a la hebra correspondiente. Esto implica que estas muescas deben estar presentes en la hebra conductora, y recientemente se han encontrado pruebas de ello. [ 3 ] Trabajos recientes [ 4 ] han demostrado que las muescas son sitios para la carga dependiente de RFC de la pinza deslizante de replicación, antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), de manera específica de orientación, de modo que una cara de la proteína en forma de rosquilla se yuxtapone hacia el extremo 3'-OH en la muesca. El PCNA cargado luego dirige la acción de la endonucleasa MutLalpha [ 5 ] a la hebra hija en presencia de un desajuste y MutSalpha o MutSbeta.

Cualquier mutación que altere la estructura superhelicoidal del ADN conlleva el potencial de comprometer la estabilidad genética de la célula. El hecho de que los sistemas de detección y reparación de daños sean tan complejos como la propia maquinaria de replicación subraya la importancia que la evolución ha otorgado a la fidelidad del ADN.

Ejemplos de bases mal emparejadas incluyen el emparejamiento G/T o A/C (véase reparación del ADN ). Los desajustes suelen deberse a la tautomerización de las bases durante la replicación del ADN. El daño se repara mediante el reconocimiento de la deformación causada por el desajuste, la determinación de la cadena molde y la cadena no molde, y la eliminación de la base incorporada incorrectamente, reemplazándola por el nucleótido correcto . El proceso de eliminación implica más que solo el nucleótido mal emparejado. Se pueden eliminar desde unos pocos hasta miles de pares de bases de la cadena de ADN recién sintetizada.

Proteínas de reparación de errores de emparejamiento

La reparación de errores de apareamiento es un proceso altamente conservado desde procariotas hasta eucariotas . La primera evidencia de reparación de errores de apareamiento se obtuvo de S. pneumoniae (los genes hexA y hexB ). Trabajos posteriores en E. coli han identificado varios genes que, al ser inactivados por mutación , causan cepas hipermutables. Por lo tanto, los productos de estos genes se denominan proteínas "Mut" y son los principales componentes activos del sistema de reparación de errores de apareamiento. Tres de estas proteínas son esenciales para detectar el error de apareamiento y dirigir la maquinaria de reparación hacia él: MutS , MutH y MutL (MutS es un homólogo de HexA y MutL de HexB).

MutS forma un dímero (MutS 2 ) que reconoce la base mal apareada en la hebra hija y se une al ADN mutado. MutH se une a los sitios hemimetilados a lo largo del ADN hijo, pero su acción es latente, activándose solo al entrar en contacto con un dímero de MutL (MutL 2 ), que se une al complejo MutS-ADN y actúa como mediador entre MutS 2 y MutH, activando a este último. El ADN se despliega para buscar el sitio de metilación d(GATC) más cercano al desajuste, que puede estar hasta a 1 kb de distancia. Tras la activación por el complejo MutS-ADN, MutH corta la hebra hija cerca del sitio hemimetilado. MutL recluta la helicasa UvrD (ADN Helicasa II) para separar las dos hebras con una polaridad específica de 3' a 5'. Todo el complejo MutSHL se desliza entonces a lo largo del ADN en la dirección del desajuste, liberando la hebra que se va a escindir a medida que avanza. Una exonucleasa sigue al complejo y digiere la cola de ADN monocatenario. La exonucleasa reclutada depende del lado del desajuste en el que MutH corta la hebra: 5' o 3'. Si el corte realizado por MutH se produce en el extremo 5' del desajuste, se utiliza RecJ o ExoVII (ambas exonucleasas de 5' a 3'). Sin embargo, si el corte se produce en el extremo 3' del desajuste, se utiliza ExoI (una enzima de 3' a 5').

Todo el proceso finaliza después del sitio de desajuste; es decir, tanto el sitio como los nucleótidos circundantes se escinden por completo. El hueco de cadena simple creado por la exonucleasa puede ser reparado por la ADN polimerasa III (con la ayuda de la proteína de unión a cadena simple), que utiliza la otra cadena como molde, y finalmente sellado por la ADN ligasa. Posteriormente, la ADN metilasa metila rápidamente la cadena hija.

Homólogos de MutS

Cuando se une, el dímero MutS 2 dobla la hélice del ADN y protege aproximadamente 20 pares de bases. Presenta una actividad ATPasa débil, y la unión de ATP induce la formación de estructuras terciarias en la superficie de la molécula. La estructura cristalina de MutS revela que es excepcionalmente asimétrica y, si bien su conformación activa es un dímero, solo una de las dos mitades interactúa con el sitio de apareamiento erróneo.

En eucariotas, los homólogos de MutS forman dos heterodímeros principales: Msh2 /Msh6 (MutSα) y Msh2 /Msh3 (MutSβ). La vía de MutSα interviene principalmente en la reparación de errores de apareamiento de bases y bucles pequeños. La vía de MutSβ también interviene en la reparación de bucles pequeños, además de la reparación de bucles grandes (de aproximadamente 10 nucleótidos). Sin embargo, MutSβ no repara las sustituciones de bases.

Homólogos de MutL

MutL también presenta una actividad ATPasa débil (utiliza ATP para su movimiento). Forma un complejo con MutS y MutH, aumentando la huella de MutS en el ADN.

Sin embargo, la procesividad (la distancia que la enzima puede recorrer a lo largo del ADN antes de disociarse) de UvrD es de tan solo ~40–50 pb. Dado que la distancia entre la muesca creada por MutH y el desajuste puede ser de un promedio de ~600 pb, si no hay otra UvrD cargada, la sección desenrollada queda libre para volver a unirse a su hebra complementaria, lo que obliga al proceso a reiniciarse. Sin embargo, con la ayuda de MutL, la velocidad de carga de UvrD aumenta considerablemente. Si bien la procesividad (y el consumo de ATP) de las moléculas individuales de UvrD permanece constante, el efecto total sobre el ADN se ve potenciado significativamente; el ADN no tiene oportunidad de volver a unirse, ya que cada UvrD desenrolla 40-50 pb de ADN, se disocia y es reemplazada inmediatamente por otra UvrD, repitiendo el proceso. Esto expone grandes secciones de ADN a la digestión por exonucleasas , lo que permite la rápida escisión (y posterior reemplazo) del ADN incorrecto.

Los eucariotas poseen cinco homólogos de MutL, denominados MLH1, MLH2, MLH3, PMS1 y PMS2. Estos forman heterodímeros que imitan a MutL en E. coli . Los homólogos humanos de MutL procariota forman tres complejos conocidos como MutLα, MutLβ y MutLγ. El complejo MutLα está compuesto por las subunidades MLH1 y PMS2, el heterodímero MutLβ por MLH1 y PMS1, y MutLγ por MLH1 y MLH3. MutLα actúa como una endonucleasa que introduce rupturas en la cadena hija tras su activación por la reparación de errores de apareamiento y otras proteínas necesarias, MutSα y PCNA. Estas interrupciones sirven como puntos de entrada para una actividad exonucleasa que elimina el ADN mal apareado. Las funciones de MutLβ y MutLγ en la reparación de errores de apareamiento son menos conocidas.

MutH: una endonucleasa presente en E. coli y Salmonella.

MutH es una endonucleasa muy débil que se activa al unirse a MutL (que a su vez está unido a MutS). Corta el ADN no metilado y la hebra no metilada del ADN hemimetilado, pero no corta el ADN completamente metilado. Los experimentos han demostrado que la reparación de errores de apareamiento es aleatoria si ninguna de las hebras está metilada. Estos comportamientos llevaron a la propuesta de que MutH determina qué hebra contiene el error de apareamiento. MutH no tiene homólogo eucariota. Su función de endonucleasa es asumida por los homólogos de MutL, que poseen cierta actividad exonucleasa 5'-3' especializada. El sesgo de hebra para eliminar los errores de apareamiento de la hebra hija recién sintetizada en eucariotas podría estar proporcionado por los extremos 3' libres de los fragmentos de Okazaki en la nueva hebra creada durante la replicación.

Pinza deslizante β de PCNA

PCNA y la pinza deslizante β se asocian con MutSα/β y MutL, respectivamente. Aunque los informes iniciales sugerían que el complejo PCNA-MutSα podría mejorar el reconocimiento de desajustes, [ 6 ] recientemente se ha demostrado [ 7 ] que no hay un cambio aparente en la afinidad de MutSα por un desajuste en presencia o ausencia de PCNA. Además, los mutantes de MutSα que no pueden interactuar con PCNA in vitro exhiben la capacidad de llevar a cabo el reconocimiento y la escisión de desajustes a niveles cercanos a los del tipo silvestre. Dichos mutantes son defectuosos en la reacción de reparación dirigida por una rotura de la cadena 5', lo que sugiere por primera vez que MutSα funciona en una etapa posterior a la escisión de la reacción.

Importancia clínica

Defectos heredados en la reparación de errores de emparejamiento

Las mutaciones en los homólogos humanos de las proteínas Mut afectan la estabilidad genómica, lo que puede provocar inestabilidad de microsatélites (MSI), implicada en algunos cánceres humanos. En concreto, los cánceres colorrectales hereditarios no polipósicos ( HNPCC o síndrome de Lynch) se atribuyen a variantes germinales dañinas en los genes que codifican los homólogos MutS y MutL, MSH2 y MLH1 respectivamente, que se clasifican como genes supresores de tumores. Un subtipo de HNPCC, el síndrome de Muir-Torre (MTS), se asocia con tumores cutáneos. Si ambas copias heredadas (alelos) de un gen MMR presentan variantes genéticas dañinas, esto da lugar a una afección muy rara y grave: el síndrome de cáncer por reparación de errores de emparejamiento (o deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento, CMMR-D), que se manifiesta como la aparición de múltiples tumores a una edad temprana, a menudo tumores de colon y cerebro . [ 8 ]

Silenciamiento epigenético de los genes de reparación de errores de emparejamiento.

Los cánceres esporádicos con deficiencia en la reparación del ADN rara vez presentan una mutación en un gen de reparación del ADN, sino que tienden a tener alteraciones epigenéticas como la metilación del promotor que inhiben la expresión del gen de reparación del ADN. [ 9 ] Alrededor del 13% de los cánceres colorrectales presentan deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN, comúnmente debido a la pérdida de MLH1 (9,8%), o a veces MSH2, MSH6 o PMS2 (todos ≤1,5%). [ 10 ] En la mayoría de los cánceres colorrectales esporádicos con deficiencia de MLH1, la deficiencia se debió a la metilación del promotor de MLH1. [ 10 ] Otros tipos de cáncer tienen frecuencias más altas de pérdida de MLH1 (ver tabla a continuación), que nuevamente son en gran medida resultado de la metilación del promotor del gen MLH1 . Un mecanismo epigenético diferente subyacente a las deficiencias de MMR podría implicar la sobreexpresión de un microARN; por ejemplo, los niveles de miR-155 se correlacionan inversamente con la expresión de MLH1 o MSH2 en el cáncer colorrectal. [ 11 ]

Fallos de MMR en defectos de campo

Un defecto de campo (cancerización de campo) es un área del epitelio que ha sido precondicionada por cambios epigenéticos o genéticos, predisponiéndola al desarrollo de cáncer. Como señaló Rubin, "...hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontradas en tumores colorrectales humanos con fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal". [ 20 ] [ 21 ] De manera similar, Vogelstein et al. [ 22 ] señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.

Las deficiencias de MLH1 eran frecuentes en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodeaban los tumores; véase la tabla anterior. Es probable que la silenciación epigenética o la mutación de MLH1 no confieran una ventaja selectiva a una célula madre; sin embargo, sí provocarían un aumento en la tasa de mutación, y uno o más de los genes mutados podrían proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MLH1 deficiente podría entonces ser transportado como un gen pasajero (polizón) selectivamente casi neutro cuando la célula madre mutada genere un clon expandido. La presencia continua de un clon con MLH1 reprimido epigenéticamente seguiría generando mutaciones adicionales, algunas de las cuales podrían producir un tumor.

MSI y respuesta de bloqueo de puntos de control inmunitarios

Inicialmente, se observó que las mutaciones de MMR y de reparación de errores de emparejamiento se asociaban con la eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitarios en un estudio que examinó a los respondedores al anti-PD1. [ 23 ] Posteriormente, la asociación entre la positividad de MSI y la respuesta positiva al anti-PD1 se validó en un ensayo clínico prospectivo y fue aprobada por la FDA. [ 24 ]

Componentes del MMR en humanos

En los seres humanos, siete proteínas de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR) ( MLH1 , MLH3 , MSH2 , MSH3 , MSH6 , PMS1 y PMS2 ) trabajan de forma coordinada en pasos secuenciales para iniciar la reparación de los errores de apareamiento del ADN. [ 25 ] Además, existen subrutas de MMR dependientes e independientes de Exo1 . [ 26 ]

Otros productos genéticos implicados en la reparación de errores de apareamiento (posterior a la iniciación por los genes MMR) en humanos incluyen la ADN polimerasa delta , PCNA , RPA , HMGB1 , RFC y la ADN ligasa I , además de factores modificadores de histonas y cromatina . [ 27 ] [ 28 ]

En ciertas circunstancias, la vía MMR puede reclutar una ADN polimerasa eta ( POLH ) propensa a errores . Esto ocurre en los linfocitos B durante la hipermutación somática , donde la POLH se utiliza para introducir variación genética en los genes de anticuerpos. [ 29 ] Sin embargo, esta vía MMR propensa a errores puede activarse en otros tipos de células humanas tras la exposición a genotoxinas [ 30 ] y, de hecho, está ampliamente activa en varios cánceres humanos, causando mutaciones que presentan una firma de la actividad de la POLH. [ 31 ]

MMR y frecuencia de mutación

Reconocer y reparar errores de emparejamiento e inserciones/deleciones es importante para las células porque no hacerlo resulta en inestabilidad de microsatélites (MSI) y una tasa de mutación espontánea elevada (fenotipo mutador). En comparación con otros tipos de cáncer, el cáncer con deficiencia de MMR (MSI) tiene una frecuencia de mutaciones muy alta, cercana al melanoma y al cáncer de pulmón, [ 32 ] tipos de cáncer causados ​​por una gran exposición a la radiación UV y a sustancias químicas mutagénicas.

Además de una carga mutacional muy alta, las deficiencias de MMR dan como resultado una distribución inusual de mutaciones somáticas en todo el genoma humano: esto sugiere que MMR protege preferentemente las regiones eucromáticas ricas en genes y de replicación temprana. [ 33 ] Por el contrario, las regiones heterocromáticas del genoma, pobres en genes y de replicación tardía, presentan altas tasas de mutación en muchos tumores humanos. [ 34 ]

La modificación de histonas H3K36me3 , una marca epigenética de cromatina activa, tiene la capacidad de reclutar el complejo MSH2-MSH6 (hMutSα). [ 35 ] De manera consistente, las regiones del genoma humano con altos niveles de H3K36me3 acumulan menos mutaciones debido a la actividad de MMR. [ 31 ]

Pérdida de múltiples vías de reparación del ADN en tumores.

La falta de MMR suele ocurrir en coordinación con la pérdida de otros genes de reparación del ADN. [ 9 ] Por ejemplo, los genes MMR MLH1 y MLH3 , así como otros 11 genes de reparación del ADN (como MGMT y muchos genes de la vía NER ), se regularon significativamente a la baja en astrocitomas de bajo y alto grado , en contraste con el tejido cerebral normal. [ 36 ] Además, la expresión de MLH1 y MGMT estuvo estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MLH1 y MGMT pareció acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor. [ 37 ]

La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN se encuentra a menudo en los cánceres, [ 9 ] y puede contribuir a los miles de mutaciones que se encuentran habitualmente en los cánceres (véase Frecuencias de mutación en los cánceres ).

En las mitocondrias

Aunque se han descrito varias vías de reparación del ADN en las mitocondrias, actualmente la vía de reparación de errores de apareamiento del ADN es la que se describe de forma más exhaustiva. [ 38 ] Las proteínas que intervienen en el mantenimiento del ADN mitocondrial están codificadas por genes nucleares y se translocan a las mitocondrias. [ 38 ] Las mitocondrias de las células humanas pueden reparar los errores de apareamiento de pares de bases del ADN mediante una vía distinta de la vía de reparación de errores de apareamiento del ADN del núcleo. [ 39 ] Esta vía mitocondrial de reparación de errores de apareamiento distinta incluye la actividad de la proteína de unión a la caja Y 1 (denominada YB-1 o YBX1), que se considera que actúa en los pasos de unión y reconocimiento de errores de apareamiento en la reparación de errores de apareamiento. [ 39 ] Los mecanismos de reparación del ADN específicos de las mitocondrias pueden reflejar la proximidad del ADN mitocondrial al sistema de fosforilación oxidativa y, en consecuencia, a las especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN y que se forman en asociación con la producción de ATP. [ 40 ]

Envejecimiento

Una idea popular, que no ha logrado un respaldo experimental significativo, es que la mutación, a diferencia del daño al ADN, es la causa principal del envejecimiento. Los ratones con deficiencia del homólogo mutL, Pms2, presentan una frecuencia de mutación aproximadamente 100 veces mayor en todos los tejidos, pero no parecen envejecer más rápidamente. [ 41 ] Estos ratones muestran un desarrollo y una vida en su mayoría normales, excepto por la aparición temprana de carcinogénesis e infertilidad masculina.

Véase también

Referencias

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