célula mural

Las células murales son una población celular generalizada en la microcirculación que comprende células musculares lisas vasculares (vSMC) y pericitos . Ambos tipos están en estrecho contacto con las células endoteliales que recubren los capilares y son importantes para el desarrollo y la estabilidad vascular. La vasculatura es un sistema de pequeños tubos interconectados que aseguran un flujo sanguíneo adecuado a todos los órganos. ^{[ 1 ]} Las células murales participan en la formación de la vasculatura normal y responden a factores como el factor de crecimiento derivado de plaquetas B (PDGFB) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). ^{[ 2 ] [ 3 ]} La debilidad y desorganización de la vasculatura tumoral se debe en parte a la incapacidad de los tumores para reclutar células murales organizadas adecuadamente. ^{[ 4 ]}

Las células murales, como los pericitos , son importantes para el funcionamiento de los vasos sanguíneos. Durante el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (un proceso llamado angiogénesis), los pericitos ayudan a guiar el crecimiento y la división de las células endoteliales . Este proceso depende de la capacidad de los pericitos para contraerse. En las retinas de ratón en desarrollo, las células endoteliales producen una señal llamada Pdgfb que atrae a los pericitos a la zona donde se están formando nuevos vasos sanguíneos. Los pericitos también ayudan a controlar la cantidad de un factor de crecimiento llamado Vegfa mediante un receptor (Vegfr1) que lo absorbe. Sin pericitos, hay un exceso de Vegfa, lo que altera el crecimiento y la ramificación de los vasos sanguíneos. ^{[ 1 ]}

Otras investigaciones demuestran que los pericitos liberan una proteína llamada angiopoyetina 1 , que también ayuda a controlar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. La adición de angiopoyetina 1 puede solucionar los problemas vasculares causados ​​por la falta de pericitos. Esta señalización también ayuda a mantener vivos a los pericitos y en su lugar. De hecho, la eliminación del receptor de la angiopoyetina (Tie2) en los pericitos puede provocar un mayor crecimiento de vasos sanguíneos en los tumores, acelerando su crecimiento. ^{[ 1 ]}

En general, el crecimiento saludable de los vasos sanguíneos depende del trabajo en equipo entre las células endoteliales y los pericitos. Una vez formados los vasos sanguíneos, los pericitos también ayudan a ajustar la red provocando que algunos vasos se encojan y desaparezcan. ^{[ 1 ]}

Además de contribuir al crecimiento de los vasos sanguíneos, las células murales como los pericitos también desempeñan funciones clave en la formación de los vasos sanguíneos en órganos específicos. Una de sus funciones importantes es ayudar a construir y mantener la barrera hematoencefálica , un escudo protector que impide que las sustancias nocivas entren en el cerebro. ^{[ 1 ]}

La barrera hematoencefálica está formada por células endoteliales , pericitos y los extremos de los astrocitos , todos ellos situados sobre una estructura de soporte común denominada membrana basal. Los pericitos ayudan a controlar la cantidad de sustancias que atraviesan la barrera hematoencefálica regulando el movimiento de las células endoteliales a través de su superficie, la posición de los extremos de los astrocitos e impidiendo la acumulación de proteínas no deseadas en el cerebro. También ayudan a las células endoteliales a formar uniones estrechas, que son cruciales para mantener la resistencia de la barrera. ^{[ 1 ]}

Los pericitos pueden incluso influir en qué genes se activan o desactivan en las células endoteliales. En general, estas células murales trabajan en estrecha colaboración con las células endoteliales para formar y mantener los vasos sanguíneos especializados que necesitan los diferentes órganos, especialmente en el cerebro. ^{[ 1 ]}

Una vez que los vasos sanguíneos están completamente desarrollados, las células murales ayudan a controlar cómo se mueve la sangre a través del cerebro, un proceso llamado acoplamiento neurovascular . Esto asegura que las áreas activas del cerebro reciban más sangre cuando sea necesario, una respuesta conocida como hiperemia funcional . Las células del músculo liso (CML) son bien conocidas por su capacidad de contraerse y relajarse, lo que les permite ajustar el ancho de los vasos sanguíneos y regular el flujo. La fuerza con la que se contraen estas células afecta directamente la cantidad de sangre que puede pasar. ^{[ 1 ]}

Todavía existe un debate sobre la contribución de los pericitos a este proceso. Algunos investigadores sugieren dividir los pericitos en subtipos —como pericitos envainadores, reticulares y de filamentos delgados—, pero la comunidad científica aún no ha llegado a un consenso sobre estas clasificaciones, y términos como "pericitos capilares" todavía se utilizan de forma inconsistente. ^{[ 1 ]}

Cuando el cerebro está activo, las neuronas y las células de soporte cercanas (astrocitos) liberan señales químicas que indican a las células murales que se contraigan o se relajen, lo que modifica el tamaño de los vasos sanguíneos y dirige la sangre hacia donde se necesita. Una molécula clave en este proceso es el óxido nítrico , que ayuda a ensanchar las arteriolas. Por otro lado, los astrocitos utilizan una molécula diferente, el ácido araquidónico , para ayudar a abrir los capilares más pequeños. Estos hallazgos demuestran que las células musculares lisas y los pericitos pueden tener funciones distintas según el tipo y el tamaño del vaso sanguíneo implicado. ^{[ 1 ]}

En los músculos esqueléticos , la dilatación y contracción de los vasos sanguíneos se coordina cuidadosamente entre las ramificaciones para asegurar que los músculos reciban suficiente oxígeno durante la actividad. Esta coordinación la lleva a cabo principalmente el sistema nervioso simpático , que equilibra el aumento del flujo sanguíneo local con la presión arterial general. El óxido nítrico de las células musculares o endoteliales también desempeña un papel importante. Además, los nervios simpáticos liberan diversas sustancias químicas, como la noradrenalina y el neuropéptido Y , que provocan la contracción de las células musculares lisas, estrechando los vasos. Curiosamente, las señales y los receptores específicos que controlan el flujo sanguíneo varían entre el cerebro y otras partes del cuerpo. Esto pone de manifiesto cómo las células murales se adaptan a las necesidades únicas de los diferentes órganos. Comprender cómo funcionan conjuntamente todos estos sistemas en el organismo sigue siendo un área clave para futuras investigaciones. ^{[ 1 ]}

Las células murales fueron descritas por primera vez a finales del siglo XIX como células contráctiles que se alineaban alrededor del endotelio . En realidad, se trataba de una variedad de células que se habían observado y agrupado bajo el nombre común de células de Rouget. Estudios posteriores generaron controversia sobre su contractilidad, y este sigue siendo un punto difícil de dilucidar hoy en día. ^{[ 5 ]}

Los pericitos, las células musculares lisas vasculares (vSMC) y muchos otros tipos de células perivasculares expresan marcadores muy similares, como el receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFR-B ), la aminopeptidasa-N ( CD13 ), el proteoglicano 4 del sulfato de condroitina (Ng2) o la desmina , lo que dificulta su identificación y requiere una combinación de marcadores: por ejemplo, las vSMC, pero no los pericitos, expresan la actina alfa del músculo liso ( ACTA2 ). Actualmente, la caracterización distintiva de estas células requiere una combinación de marcadores, localización celular y morfología. ^{[ 5 ]}

En un extremo, la pérdida de células murales puede debilitar la estructura de soporte alrededor de los vasos sanguíneos, en particular la barrera endotelial, lo que puede provocar problemas vasculares. El científico Juchem y sus colegas descubrieron que las células murales pueden, de hecho, favorecer la formación de coágulos sanguíneos , lo que puede contribuir a una afección denominada ausencia de reflujo coronario . Esta afección se produce cuando la sangre no regresa adecuadamente a los vasos pequeños del corazón después de que se elimina una obstrucción. ^{[ 6 ]}

Las células murales son una fuente importante de factor tisular (FT), una proteína que ayuda a iniciar el proceso de coagulación del cuerpo. Cuando la inflamación afecta a los vasos pequeños del corazón, puede desencadenar la liberación de FT por parte de las células murales, lo que inicia una reacción en cadena que conduce a la formación de coágulos sanguíneos y al bloqueo de las vías vasculares. Además, las células murales pueden contribuir al bloqueo del flujo sanguíneo al contraer y estrechar físicamente estos vasos. En pacientes con infarto de miocardio, esto se ha relacionado con niveles más altos de endotelina-1 , una molécula que promueve la constricción vascular. Esto resulta en un aumento de las células murales contráctiles (marcadas por la expresión de αSMA ) y en aberturas vasculares más estrechas. Estos efectos también se han observado en modelos de laboratorio de lesión por isquemia-reperfusión , lo que señala a las células murales como actores clave en las complicaciones de la ausencia de reperfusión. ^{[ 6 ]}

Si bien las células musculares lisas vasculares (CMLV) suelen asociarse a la aterosclerosis , también se han encontrado células murales en las capas internas de las arterias. En estudios con ratones, tras una lesión vascular, las células murales marcadas con NG2, PDGFRβ y CD146 aumentaron en la capa externa de los vasos sanguíneos (adventicia) y se desplazaron hacia el interior. Dado que la disfunción de las células murales está estrechamente relacionada con la fibrosis renal, los investigadores creen que podría ocurrir un proceso similar en el corazón. ^{[ 6 ]}

En las enfermedades cardíacas, las células inmunitarias inflamatorias, como los macrófagos, pueden liberar una proteína llamada galectina-3, que provoca la multiplicación de las células murales y la producción de procolágeno 1 , un precursor del colágeno que forma el tejido cicatricial. Esto puede conducir a la fibrosis cardíaca . Además, las células murales del corazón pueden transformarse en miofibroblastos —las principales células responsables de la producción de tejido cicatricial— cuando se activan por la inflamación o la señalización de TGFβ. Algunos estudios sugieren que esta transformación ocurre en afecciones cardíacas como la enfermedad fibrocalcificante de la válvula aórtica, donde el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en la válvula está fuertemente vinculado a la progresión de la enfermedad. Cabe destacar que las células murales se encuentran frecuentemente cerca de estos nuevos vasos y pueden contribuir a la acumulación de tejido fibroso y calcificado. ^{[ 6 ]}

Aunque los investigadores aún están tratando de comprender cómo las células murales afectan problemas cardíacos más comunes, como la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada ( HFpEF ), el agrandamiento del corazón ( hipertrofia ) o los cambios estructurales después de una lesión, el tema se considera muy prometedor y merece más atención. ^{[ 6 ]}

De manera alentadora, una investigación reciente de Chen et al. demostró el potencial terapéutico de las células murales en la reparación cardíaca. Cuando se inyectaron células murales obtenidas del músculo esquelético humano en ratones con daño cardíaco, mejoraron significativamente la función cardíaca. Estas células ayudaron a reconstruir el tejido cardíaco, redujeron la cicatrización, mejoraron la estructura del corazón y estimularon el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. La reducción de la fibrosis probablemente se debió a las metaloproteinasas de matriz (MMP) liberadas por las células murales. También redujeron la inflamación al disminuir la cantidad de células inmunitarias que ingresan al corazón dañado. Más allá de las enfermedades cardíacas, las células murales ya se están explorando como una prometedora herramienta de terapia celular en otras afecciones médicas, pero la investigación aún está en curso. ^{[ 6 ]}

En muchos órganos, los pequeños vasos sanguíneos, como las arteriolas , los capilares y las vénulas, presentan contracciones rítmicas conocidas como vasomoción . Se cree que estas contracciones espontáneas ayudan a regular el flujo sanguíneo hacia los tejidos y a eliminar los desechos. No están impulsadas principalmente por señales nerviosas u hormonales, sino que surgen de la actividad eléctrica y química inherente de las células murales, que incluyen las células musculares lisas vasculares (CMLV) y los pericitos. ^{[ 7 ]}

Un factor clave en la vasomoción es la liberación sincrónica de calcio (Ca²⁺) dentro de las células murales. Estas señales de calcio, o transitorios espontáneos de Ca²⁺, se originan en depósitos internos (el retículo sarcoplásmico o RS/RE) y se coordinan mediante conexiones eléctricas entre células a través de uniones comunicantes . Esto permite que la señal se propague a través de una red de células murales, asegurando contracciones coordinadas. ^{[ 7 ]}

La liberación de calcio está regulada por los receptores de IP3 y rianodina en el retículo sarcoplásmico/endoplásmico (RS/RE). Una vez liberado, el Ca²⁺ activa los canales de cloruro activados por calcio (CaCC), provocando la despolarización de la membrana. Esta despolarización, a su vez, abre los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC), tanto de tipo T como de tipo L, amplificando aún más la entrada de calcio y sincronizando la actividad entre las células. ^{[ 7 ]}

La capacidad de las células murales para mantenerse sincronizadas también depende de mantener el potencial de membrana en reposo dentro de un rango estrecho. Esto está controlado por canales de potasio como Kv7 y los canales de potasio rectificadores de entrada (Kir). Si la membrana está demasiado despolarizada, las células pueden disparar de forma irregular; si está demasiado hiperpolarizada, pueden no disparar en absoluto. La alteración de este equilibrio conlleva la pérdida de los transitorios de calcio sincronizados y una vasomotricidad deficiente. ^{[ 7 ]}

Morfológicamente, las células murales varían según el tipo de vaso. Las células murales arteriolares suelen tener una disposición circular y contráctil. Los pericitos capilares a menudo parecen no contráctiles en algunos tejidos, pero son capaces de contraerse en áreas como el corazón y el cerebro, donde expresan actina α-muscular lisa ( α-SMA ). Estas células se distribuyen en patrones organizados e interactúan estrechamente con las células endoteliales, particularmente en capilares y vénulas postcapilares (VPC). ^{[ 7 ]}

Los estudios muestran que las redes de células murales, especialmente en las arteriolas precapilares (APC) y las arteriolas pericapilares (VPC), dependen de las uniones comunicantes para la sincronización . El bloqueo de estas uniones produce señales de calcio irregulares y desincronizadas, y una alteración de la vasomotricidad. En algunos tejidos, como la vejiga y el estómago, los pericitos capilares actúan como marcapasos , generando señales que se propagan en sentido ascendente para impulsar la vasomotricidad arteriolar. ^{[ 7 ]}

Los canales de calcio dependientes de voltaje desempeñan diferentes funciones según el tipo de vaso sanguíneo. Los canales de tipo L son cruciales en las vénulas, pero no necesariamente en las arterias cerebrales posteriores (ACP). Los canales de tipo T influyen en la frecuencia más que en la sincronización en las ACP. Por otro lado, los canales de calcio dependientes de voltaje (CaCC) son esenciales para iniciar las despolarizaciones que desencadenan la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) y las consiguientes ondas de Ca²⁺. ^{[ 7 ]}

El potencial de membrana en reposo es fundamental para mantener la sincronía. Los canales Kv7 y Kir ayudan a mantener un estado ligeramente hiperpolarizado , previniendo picos de calcio prematuros o desorganizados. Cuando estos canales se bloquean, las células se vuelven hiperexcitables y pierden su actividad coordinada. La restauración del potencial de membrana mediante agentes como los activadores de los canales KATP puede restablecer la sincronía. ^{[ 7 ]}

Las células endoteliales también contribuyen regulando el flujo iónico y produciendo óxido nítrico, lo que favorece la señalización sincronizada del calcio en las células murales. Estas células también pueden transmitir señales eléctricas a las células murales a través de uniones comunicantes mioendoteliales , particularmente en las arterias cerebrales posteriores y los capilares. ^{[ 7 ]}

Funcionalmente, esta actividad coordinada favorece la perfusión tisular adecuada, especialmente durante cambios en la presión orgánica o la demanda metabólica. Por ejemplo, en la vejiga o el estómago, la vasomoción ayuda a mantener el suministro de oxígeno y nutrientes durante la expansión de la pared. En el cerebro y la retina , donde el flujo sanguíneo está estrictamente regulado, la alteración de la función de las células murales se ha relacionado con enfermedades como la retinopatía diabética y la ausencia de reperfusión tras una lesión isquémica . ^{[ 7 ]}

En conclusión, la vasomoción espontánea y los transitorios de Ca²⁺ sincronizados en las células murales son cruciales para la regulación microvascular. Estos procesos dependen de un delicado equilibrio entre el manejo interno del calcio, el potencial de membrana y la comunicación intercelular. Las alteraciones en cualquiera de estos sistemas pueden afectar el flujo sanguíneo y contribuir a diversas enfermedades, lo que pone de relieve posibles dianas para futuras terapias. ^{[ 7 ]}

Típicamente, las vSMC envuelven los vasos más grandes: forman un continuo denso que se extiende alrededor de arterias, arteriolas y arteriolas precapilares; mientras que alrededor de las vénulas postcapilares, las vSMC adoptan una morfología diferente : cuerpos celulares individuales que extienden finas prolongaciones ramificadas, que se vuelven más estrelladas alrededor de vénulas y venas. El cuerpo celular de los pericitos tiene forma redonda y extiende algunas prolongaciones longitudinalmente a lo largo de los capilares. ^{[ 9 ]}

Recientemente, se han realizado esfuerzos utilizando la secuenciación de células individuales en células murales para intentar caracterizar su firma molecular a lo largo de los vasos sanguíneos. ^{[ 9 ]} Esto mostró que existe una zonación en sus patrones de expresión que permite agruparlas en diferentes subconjuntos, pero hasta el momento no se han encontrado marcadores singulares que puedan identificar inequívocamente ninguno de los tipos celulares. ^{[ 9 ]}

• Lista de tipos de células humanas derivadas de las capas germinales