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NF-κB

Mecanismo de acción de NF-κB . El complejo clásico "canónico" de NF-κB es un heterodímero de p50 y RelA, [ 1 ] como se muestra. NF-κB espera su activación en el citosol, formand...

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Mecanismo de acción de NF-κB . El complejo clásico "canónico" de NF-κB es un heterodímero de p50 y RelA, [ 1 ] como se muestra. NF-κB espera su activación en el citosol, formando un complejo con la proteína inhibidora IκBα . Diversas señales extracelulares pueden entrar en la célula a través de receptores de membrana y activar la enzima cinasa de IκB (IKK). IKK, a su vez, fosforila la proteína IκBα, lo que resulta en la ubiquitinación , la disociación de IκBα de NF-κB y la eventual degradación de IκBα por el proteasoma . El NF-κB activado se transloca al núcleo, donde se une a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta (RE). El complejo ADN/NF-κB recluta entonces otras proteínas como coactivadores y la ARN polimerasa , que transcriben el ADN corriente abajo en ARNm. A su vez, el ARNm se traduce en proteína, lo que resulta en un cambio de la función celular. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

El factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas ( NF-κB ) es una familia de complejos proteicos de factores de transcripción que controlan la transcripción del ADN , la producción de citocinas y la supervivencia celular. El NF-κB se encuentra en casi todos los tipos de células animales y participa en las respuestas celulares a estímulos estresantes como citocinas , radicales libres , metales pesados , irradiación ultravioleta , LDL oxidada y antígenos bacterianos o virales . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] El NF-κB desempeña un papel clave en la regulación de la respuesta inmune a la infección. La regulación incorrecta del NF-κB se ha relacionado con el cáncer, enfermedades inflamatorias y autoinmunes , choque séptico , infección viral y desarrollo inmunitario inadecuado. El NF-κB también se ha implicado en procesos de plasticidad sináptica y memoria. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Descubrimiento

El NF-κB fue descubierto por Ranjan Sen en el laboratorio del premio Nobel David Baltimore a través de su interacción con una secuencia de 11 pares de bases en el potenciador de la cadena ligera de inmunoglobulina en las células B. [ 14 ] Posteriormente , trabajos de Alexander Poltorak y Bruno Lemaitre en ratones y moscas de la fruta Drosophila establecieron los receptores tipo Toll como activadores universalmente conservados de la señalización del NF-κB. Estos trabajos contribuyeron finalmente a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 a Bruce Beutler y Jules A. Hoffmann , quienes fueron los investigadores principales de dichos estudios. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Estructura

Todas las proteínas de la familia NF-κB comparten un dominio de homología Rel en su extremo N-terminal . Una subfamilia de proteínas NF-κB, que incluye RelA, RelB y c-Rel, posee un dominio de transactivación en sus extremos C-terminales . En contraste, las proteínas NF-κB1 y NF-κB2 se sintetizan como grandes precursores, p105 y p100, que se procesan para generar las subunidades maduras p50 y p52, respectivamente. El procesamiento de p105 y p100 está mediado por la vía de la ubiquitina / proteasoma e implica la degradación selectiva de su región C-terminal que contiene repeticiones de anquirina . Mientras que la generación de p52 a partir de p100 es un proceso estrictamente regulado, p50 se produce a partir del procesamiento constitutivo de p105. [ 18 ] [ 19 ] Las proteínas p50 y p52 no tienen capacidad intrínseca para activar la transcripción y, por lo tanto, se ha propuesto que actúan como represores transcripcionales cuando se unen a elementos κB como homodímeros. [ 20 ] [ 21 ] De hecho, esto confunde la interpretación de los estudios de eliminación de p105, donde la manipulación genética elimina un IκB (p105 de longitud completa) y un probable represor (homodímeros de p50) además de un activador transcripcional (el heterodímero RelA-p50).

Miembros

Los miembros de la familia NF-κB comparten homología estructural con la oncoproteína retroviral v-Rel, lo que da como resultado su clasificación como proteínas NF-κB/Rel. [ 2 ]

Hay cinco proteínas en la familia NF-κB de los mamíferos: [ 22 ]

Las proteínas NF-κB/Rel se pueden dividir en dos clases, que comparten características estructurales generales: [ 1 ]

Diagrama esquemático de la estructura de la proteína NF-κB . [ 1 ] Existen dos clases estructurales de proteínas NF-κB: clase I (arriba) y clase II (abajo). Ambas clases de proteínas contienen un dominio de unión al ADN (DBD) N-terminal , que también sirve como interfaz de dimerización para otros factores de transcripción NF-κB y, además, se une a la proteína inhibidora IκBα . El extremo C-terminal de las proteínas de clase I contiene varias repeticiones de anquirina y tiene actividad de transrepresión . En contraste, el extremo C-terminal de las proteínas de clase II tiene una función de transactivación . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

A continuación se muestran los cinco miembros de la familia NF-κB humana:

Distribución y evolución de las especies

Además de en mamíferos, NF-κB también se encuentra en varios animales simples. [ 23 ] Estos incluyen cnidarios (como anémonas de mar , corales e hidras ), poríferos (esponjas), eucariotas unicelulares como Capsaspora owczarzaki y coanoflagelados, e insectos (como polillas , mosquitos y moscas de la fruta ). La secuenciación de los genomas de los mosquitos A. aegypti y A. gambiae , y de la mosca de la fruta D. melanogaster ha permitido estudios genéticos y evolutivos comparativos sobre NF-κB. En esas especies de insectos, la activación de NF-κB se desencadena por la vía Toll (que evolucionó independientemente en insectos y mamíferos) y por la vía Imd (deficiencia inmunitaria). [ 24 ]

Señalización

Efecto de activación

NF-κB (verde) se heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complejo ternario con el ADN (naranja) que promueve la transcripción genética. [ 25 ]

NF-κB es crucial en la regulación de las respuestas celulares porque pertenece a la categoría de factores de transcripción primarios de "acción rápida", es decir, factores de transcripción que están presentes en las células en un estado inactivo y no requieren la síntesis de nuevas proteínas para activarse (otros miembros de esta familia incluyen factores de transcripción como c-Jun , STAT y receptores nucleares de hormonas ). Esto permite que NF-κB sea el primer respondedor a estímulos celulares dañinos. Los inductores conocidos de la actividad de NF-κB son muy variables e incluyen especies reactivas de oxígeno ( ROS ), factor de necrosis tumoral alfa ( TNFα ), interleucina 1-beta ( IL-1β ), lipopolisacáridos bacterianos ( LPS ), isoproterenol , cocaína , endotelina-1 y radiación ionizante . [ 26 ]

La supresión de la citotoxicidad del factor de necrosis tumoral (apoptosis) por NF-κB se debe a la inducción de enzimas antioxidantes y a la supresión sostenida de las quinasas N-terminales de c-Jun (JNK). [ 27 ]

El activador del receptor de NF-κB ( RANK ), que es un tipo de TNFR , es un activador central de NF-κB. La osteoprotegerina (OPG), que es un homólogo del receptor señuelo para el ligando de RANK ( RANKL ), inhibe a RANK al unirse a RANKL y, por lo tanto, la osteoprotegerina está estrechamente involucrada en la regulación de la activación de NF-κB. [ 28 ]

Muchos productos bacterianos y la estimulación de una amplia variedad de receptores de la superficie celular conducen a la activación de NF-κB y a cambios bastante rápidos en la expresión génica. [ 2 ] La identificación de los receptores tipo Toll (TLR) como moléculas de reconocimiento de patrones específicas y el hallazgo de que la estimulación de los TLR conduce a la activación de NF-κB mejoró nuestra comprensión de cómo diferentes patógenos activan NF-κB. Por ejemplo, los estudios han identificado a TLR4 como el receptor del componente LPS de las bacterias Gram negativas . [ 29 ] Los TLR son reguladores clave de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. [ 30 ]

A diferencia de RelA, RelB y c-Rel, las subunidades p50 y p52 de NF-κB no contienen dominios de transactivación en sus mitades C terminales. Sin embargo, los miembros p50 y p52 de NF-κB desempeñan funciones críticas en la modulación de la especificidad de la función de NF-κB. Aunque los homodímeros de p50 y p52 son, en general, represores de la transcripción del sitio κB, tanto p50 como p52 participan en la transactivación de genes diana al formar heterodímeros con RelA, RelB o c-Rel. [ 31 ] Además, los homodímeros de p50 y p52 también se unen a la proteína nuclear Bcl-3 , y dichos complejos pueden funcionar como activadores transcripcionales. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Inhibición

En las células no estimuladas, los dímeros de NF-κB se encuentran secuestrados en el citoplasma por una familia de inhibidores, denominados IκB (Inhibidor de κB), que son proteínas que contienen múltiples copias de una secuencia llamada repeticiones de anquirina . Gracias a sus dominios de repetición de anquirina, las proteínas IκB enmascaran las señales de localización nuclear (SLN) de las proteínas NF-κB y las mantienen secuestradas en un estado inactivo en el citoplasma. [ 35 ]

Las IκB son una familia de proteínas relacionadas que tienen un dominio regulador N-terminal, seguido de seis o más repeticiones de anquirina y un dominio PEST cerca de su extremo C. Aunque la familia IκB está compuesta por IκBα , IκBβ , IκBε y Bcl-3 , la proteína IκB principal y mejor estudiada es IκBα. Debido a la presencia de repeticiones de anquirina en sus mitades C-terminales, p105 y p100 también funcionan como proteínas IκB. La mitad C-terminal de p100, que a menudo se denomina IκBδ, también funciona como un inhibidor. [ 36 ] [ 37 ] La degradación de IκBδ en respuesta a estímulos del desarrollo, como los transducidos a través de LTβR , potencia la activación del dímero NF-κB en una vía no canónica dependiente de NIK. [ 36 ] [ 38 ]

Proceso de activación (canónico/clásico)

La activación del NF-κB se inicia mediante la degradación de las proteínas IκB inducida por señales. Esto ocurre principalmente a través de la activación de una quinasa llamada quinasa IκB (IKK). La IKK está compuesta por un heterodímero de las subunidades catalíticas IKKα e IKKβ y una proteína reguladora "maestra" denominada NEMO (modulador esencial del NF-κB) o IKKγ. Cuando se activa por señales, generalmente provenientes del exterior de la célula, la quinasa IκB fosforila dos residuos de serina ubicados en un dominio regulador de IκB. Cuando se fosforilan en estas serinas (por ejemplo, las serinas 32 y 36 en la IκBα humana), las proteínas IκB se modifican mediante un proceso llamado ubiquitinación , que luego conduce a su degradación por una estructura celular llamada proteasoma .

Con la degradación de IκB, el complejo NF-κB se libera para entrar en el núcleo, donde puede activar la expresión de genes específicos que tienen sitios de unión al ADN para NF-κB cerca. La activación de estos genes por NF-κB conduce a la respuesta fisiológica correspondiente, por ejemplo, una respuesta inflamatoria o inmunitaria, una respuesta de supervivencia celular o proliferación celular. La translocación de NF-κB al núcleo se puede detectar inmunocitoquímicamente y medir mediante citometría de barrido láser. [ 39 ] NF-κB activa la expresión de su propio represor, IκBα. El IκBα recién sintetizado vuelve a inhibir NF-κB y, por lo tanto, forma un bucle de retroalimentación automática, que resulta en niveles oscilantes de actividad de NF-κB. [ 40 ] Además, varios virus, incluido el virus del SIDA VIH, tienen sitios de unión para NF-κB que controla la expresión de genes virales, lo que a su vez contribuye a la replicación viral o patogenicidad viral. En el caso del VIH-1, la activación de NF-κB puede, al menos en parte, estar involucrada en la activación del virus desde un estado latente e inactivo. [ 41 ] YopP es un factor secretado por Yersinia pestis , el agente causal de la peste, que impide la ubiquitinación de IκB. Esto hace que este patógeno inhiba eficazmente la vía NF-κB y, por lo tanto, bloquee la respuesta inmune de un ser humano infectado con Yersinia. [ 42 ]

Inhibidores de la actividad de NF-κB

En cuanto a los inhibidores proteicos conocidos de la actividad de NF-κB, uno de ellos es IFRD1 , que reprime la actividad de NF-κB p65 al potenciar la desacetilación mediada por HDAC de la subunidad p65 en la lisina 310, favoreciendo el reclutamiento de HDAC3 a p65. De hecho, IFRD1 forma complejos trimoleculares con p65 y HDAC3. [ 43 ] [ 44 ]

La proteína desacetilasa dependiente de NAD + y factor de longevidad SIRT1 inhibe la expresión del gen NF-κB desacetilando la subunidad RelA/p65 de NF-κB en la lisina 310. [ 45 ]

Vía no canónica/alternativa

Un conjunto selecto de estímulos de diferenciación o desarrollo celular, como el receptor de linfotoxina β (LTβR), BAFF o RANKL , activan la vía no canónica de NF-κB para inducir la formación del dímero NF-κB/RelB:p52 en el núcleo. En esta vía, la activación de la quinasa inductora de NF-κB (NIK) tras la unión al receptor conduce a la fosforilación y posterior procesamiento proteasómico de la proteína precursora p100 de NF-κB2 en la subunidad p52 madura, de manera dependiente de IKK1/IKKa. Posteriormente, p52 se dimeriza con RelB para manifestarse como una actividad de unión al ADN RelB:p52 nuclear. RelB:p52 regula la expresión de linfocinas homeostáticas, lo que dirige la organogénesis linfoide y el tráfico de linfocitos en los órganos linfoides secundarios. [ 46 ] A diferencia de la señalización canónica que depende de la degradación de IκBα, -β, -ε mediada por NEMO-IKK2, la señalización no canónica depende del procesamiento de p100 en p52 mediado por NIK. Debido a sus regulaciones distintas, se pensó que estas dos vías eran independientes entre sí. Sin embargo, se descubrió que las síntesis de los constituyentes de la vía no canónica, a saber, RelB y p52, están controladas por la señalización canónica IKK2-IκB-RelA:p50. [ 47 ] Además, la generación de los dímeros canónicos y no canónicos, a saber, RelA:p50 y RelB:p52, dentro del medio celular están interconectados mecánicamente. [ 47 ] Estos análisis sugieren que una red integrada del sistema NF-κB subyace a la activación del dímero que contiene tanto RelA como RelB y que una vía canónica disfuncional conducirá a una respuesta celular aberrante también a través de la vía no canónica. Lo más intrigante es que un estudio reciente identificó que la señalización canónica inducida por TNF subvierte la actividad no canónica de RelB:p52 en los tejidos linfoides inflamados, limitando el ingreso de linfocitos. [ 48 ] Mecánicamente, el TNF inactivó NIK en células estimuladas por LTβR e indujo la síntesis de ARNm de Nfkb2 que codifica p100; estos juntos acumularon potentemente p100 no procesado, lo que atenuó la actividad de RelB. Un papel de p100/ Nfkb2 en la determinación del ingreso de linfocitos en el tejido linfoide inflamado puede tener amplias implicaciones fisiológicas.

Además de su función tradicional en la organogénesis linfoide, la vía no canónica de NF-κB también refuerza directamente las respuestas inmunitarias inflamatorias a patógenos microbianos modulando la señalización canónica de NF-κB. Se demostró que p100/ Nfkb2 media la comunicación cruzada selectiva por estímulo y específica del tipo celular entre las dos vías de NF-κB y que la comunicación cruzada mediada por Nfkb2 protege a los ratones de patógenos intestinales. [ 49 ] [ 50 ] Por otro lado, la falta de regulación mediada por p100 reposiciona a RelB bajo el control de la señalización canónica inducida por TNF. De hecho, la inactivación mutacional de p100/ Nfkb2 en el mieloma múltiple permitió que el TNF indujera una actividad de RelB de larga duración, lo que confirió resistencia a los fármacos quimioterapéuticos en las células de mieloma. [ 51 ]

En inmunidad

NF-κB es un factor de transcripción principal que regula los genes responsables de la respuesta inmune innata y adaptativa . [ 52 ] Tras la activación del receptor de células T o B , NF-κB se activa mediante componentes de señalización específicos. Al unirse al receptor de células T, se recluta la proteína quinasa Lck , que fosforila los ITAM de la cola citoplasmática de CD3 . Posteriormente, ZAP70 se une a los ITAM fosforilados y ayuda a reclutar LAT y PLC-γ , lo que provoca la activación de PKC . Mediante una cascada de eventos de fosforilación, se activa el complejo quinasa y NF-κB puede entrar en el núcleo para regular positivamente los genes implicados en el desarrollo, la maduración y la proliferación de las células T. [ 53 ]

En el sistema nervioso

Además de su papel en la mediación de la supervivencia celular, estudios realizados por Mark Mattson y otros han demostrado que NF-κB tiene diversas funciones en el sistema nervioso, incluyendo roles en la plasticidad , el aprendizaje y la memoria. [ 54 ] Además de los estímulos que activan NF-κB en otros tejidos, NF-κB en el sistema nervioso puede ser activado por factores de crecimiento ( BDNF , NGF ) y la transmisión sináptica como el glutamato . [ 9 ] Todos estos activadores de NF-κB en el sistema nervioso convergen en el complejo IKK y la vía canónica.

Recientemente ha habido un gran interés en el papel de NF-κB en el sistema nervioso. Estudios actuales sugieren que NF-κB es importante para el aprendizaje y la memoria en múltiples organismos, incluidos cangrejos, [ 11 ] [ 12 ] moscas de la fruta, [ 55 ] y ratones. [ 9 ] [ 10 ] NF-κB puede regular el aprendizaje y la memoria en parte modulando la plasticidad sináptica, [ 8 ] [ 56 ] la función sináptica, [ 55 ] [ 57 ] [ 58 ] así como regulando el crecimiento de dendritas [ 59 ] y espinas dendríticas . [ 58 ]

Se ha demostrado que los genes que tienen sitios de unión de NF-κB presentan una mayor expresión tras el aprendizaje, [ 10 ] lo que sugiere que los objetivos transcripcionales de NF-κB en el sistema nervioso son importantes para la plasticidad. Muchos genes diana de NF-κB que pueden ser importantes para la plasticidad y el aprendizaje incluyen factores de crecimiento (BDNF, NGF) [ 60 ] , citocinas ( TNF-alfa , TNFR ) [ 61 ] y quinasas ( PKAc ). [ 56 ]

A pesar de la evidencia funcional que respalda el papel de los factores de transcripción de la familia Rel en el sistema nervioso, aún no está claro que los efectos neurológicos de NF-κB reflejen la activación transcripcional en las neuronas. La mayoría de las manipulaciones y ensayos se realizan en entornos celulares mixtos, como los que se encuentran in vivo, en cultivos celulares "neuronales" que contienen un número significativo de células gliales o en líneas celulares "neuronales" derivadas de tumores. Cuando las transfecciones u otras manipulaciones se dirigen específicamente a las neuronas, los parámetros medidos suelen ser electrofisiológicos u otros parámetros muy alejados de la transcripción génica. Las pruebas rigurosas de la transcripción dependiente de NF-κB en cultivos de neuronas altamente purificadas generalmente muestran poca o ninguna actividad de NF-κB. [ 62 ] [ 63 ]

Algunos de los informes de NF-κB en neuronas parecen haber sido un artefacto de la inespecificidad del anticuerpo. [ 64 ] Por supuesto, los artefactos del cultivo celular —por ejemplo, la separación de las neuronas de la influencia de la glía— también podrían crear resultados espurios. Pero esto se ha abordado en al menos dos enfoques de cocultivo. Moerman et al. [ 65 ] utilizaron un formato de cocultivo en el que las neuronas y la glía podían separarse después del tratamiento para el análisis EMSA , y encontraron que el NF-κB inducido por estímulos glutamatérgicos estaba restringido a la glía (y, curiosamente, solo a la glía que había estado en presencia de neuronas durante 48  horas). Los mismos investigadores exploraron el problema en otro enfoque, utilizando neuronas de un ratón transgénico reportero de NF-κB cultivadas con glía de tipo silvestre; los estímulos glutamatérgicos nuevamente no lograron activar en las neuronas. [ 66 ] Parte de la actividad de unión al ADN observada bajo ciertas condiciones (particularmente la reportada como constitutiva) parece ser resultado de la unión de Sp3 y Sp4 a un subconjunto de secuencias potenciadoras κB en neuronas. [ 67 ] Esta actividad es inhibida por el glutamato y otras condiciones que elevan el calcio intraneuronal. En última instancia, el papel de NF-κB en las neuronas sigue siendo opaco debido a la dificultad de medir la transcripción en células que se identifican simultáneamente por tipo. Ciertamente, el aprendizaje y la memoria podrían verse influenciados por cambios transcripcionales en astrocitos y otros elementos gliales. Y debe considerarse que podría haber efectos mecanísticos de NF-κB además de la transactivación directa de genes.

Importancia clínica

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Cáncer

NF-κB es ampliamente utilizado por las células eucariotas como regulador de genes que controlan la proliferación y la supervivencia celular. Por ello, muchos tipos de tumores humanos presentan una desregulación de NF-κB: es decir, NF-κB se encuentra constitutivamente activo. El NF-κB activo activa la expresión de genes que mantienen la proliferación celular y protegen a la célula de condiciones que, de otro modo, provocarían su muerte por apoptosis . En el cáncer, las proteínas que controlan la señalización de NF-κB están mutadas o se expresan de forma aberrante, lo que conlleva una coordinación defectuosa entre la célula maligna y el resto del organismo. Esto se evidencia tanto en la metástasis como en la erradicación ineficaz del tumor por parte del sistema inmunitario. [ 68 ]

Las células normales pueden morir cuando se las extrae del tejido al que pertenecen, o cuando su genoma no puede funcionar en armonía con la función del tejido: estos eventos dependen de la regulación por retroalimentación de NF-κB y fallan en el cáncer. [ 69 ]

Los defectos en NF-κB provocan una mayor susceptibilidad a la apoptosis, lo que conlleva un aumento de la muerte celular. Esto se debe a que NF-κB regula genes antiapoptóticos, especialmente TRAF1 y TRAF2 , y por lo tanto, anula la actividad de la familia de enzimas caspasas , que son fundamentales para la mayoría de los procesos apoptóticos. [ 70 ]

En las células tumorales, la actividad de NF-κB se ve aumentada, como por ejemplo, en el 41% de los carcinomas nasofaríngeos , [ 71 ] cáncer colorrectal , cáncer de próstata y tumores pancreáticos . Esto se debe a mutaciones en los genes que codifican los factores de transcripción NF-κB o en genes que controlan la actividad de NF-κB (como los genes IκB); además, algunas células tumorales secretan factores que hacen que NF-κB se active. [ 72 ] [ 73 ] El bloqueo de NF-κB puede hacer que las células tumorales dejen de proliferar, mueran o se vuelvan más sensibles a la acción de los agentes antitumorales. [ 74 ] [ 75 ] Por lo tanto, NF-κB es objeto de mucha investigación activa entre las compañías farmacéuticas como objetivo para la terapia anticancerígena. [ 76 ]

Sin embargo, aunque datos experimentales convincentes han identificado a NF-κB como un promotor crítico de la tumorigénesis, lo que crea una sólida justificación para el desarrollo de una terapia antitumoral basada en la supresión de la actividad de NF-κB, se debe tener precaución al considerar la actividad anti-NF-κB como una estrategia terapéutica amplia en el tratamiento del cáncer, ya que los datos también han demostrado que la actividad de NF-κB aumenta la sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis y la senescencia. Además, se ha demostrado que el NF-κB canónico es un activador de la transcripción de Fas y el NF-κB alternativo es un represor de la transcripción de Fas. [ 77 ] Por lo tanto, NF-κB promueve la apoptosis mediada por Fas en las células cancerosas, y por lo tanto, la inhibición de NF-κB puede suprimir la apoptosis mediada por Fas para afectar la supresión tumoral mediada por células inmunitarias del huésped.

Inflamación

Debido a que NF-κB controla muchos genes involucrados en la inflamación, no es sorprendente que se encuentre NF-κB crónicamente activo en muchas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, sepsis, gastritis, asma, aterosclerosis [ 78 ] y otras. La elevación de algunos inhibidores de NF-κB, como la osteoprotegerina (OPG), se asocia con una mayor mortalidad, especialmente por enfermedades cardiovasculares . [ 79 ] [ 80 ] La elevación de NF-κB también se ha asociado con la esquizofrenia . [ 81 ] Recientemente, se ha sugerido la activación de NF-κB como un posible mecanismo molecular para los efectos catabólicos del humo del cigarrillo en el músculo esquelético y la sarcopenia . [ 82 ] La investigación ha demostrado que durante la inflamación la función de una célula depende de las señales que activa en respuesta al contacto con células adyacentes y a combinaciones de hormonas, especialmente citocinas que actúan sobre ella a través de receptores específicos. [ 83 ] El fenotipo de una célula dentro de un tejido se desarrolla a través de la estimulación mutua de señales de retroalimentación que coordinan su función con otras células; esto es especialmente evidente durante la reprogramación de la función celular cuando un tejido se expone a la inflamación, porque las células alteran su fenotipo y expresan gradualmente combinaciones de genes que preparan el tejido para la regeneración después de que se elimina la causa de la inflamación. [ 83 ] [ 84 ] Son particularmente importantes las respuestas de retroalimentación que se desarrollan entre las células residentes del tejido y las células circulantes del sistema inmunitario. [ 84 ]

La fidelidad de las respuestas de retroalimentación entre los diversos tipos de células y el sistema inmunitario depende de la integridad de los mecanismos que limitan el rango de genes activados por NF-κB, permitiendo solo la expresión de genes que contribuyen a una respuesta inmunitaria eficaz y, posteriormente, una restauración completa de la función tisular tras la resolución de la inflamación. [ 84 ] En el cáncer, los mecanismos que regulan la expresión génica en respuesta a estímulos inflamatorios se alteran hasta el punto de que una célula deja de vincular su supervivencia con los mecanismos que coordinan su fenotipo y su función con el resto del tejido. [ 69 ] Esto suele ser evidente en una regulación gravemente comprometida de la actividad de NF-κB, lo que permite a las células cancerosas expresar cohortes anormales de genes diana de NF-κB. [ 85 ] Esto da como resultado no solo que las células cancerosas funcionen anormalmente: las células del tejido circundante alteran su función y dejan de sustentar al organismo exclusivamente. Además, varios tipos de células en el microambiente del cáncer pueden cambiar sus fenotipos para apoyar el crecimiento del cáncer. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] La inflamación, por lo tanto, es un proceso que pone a prueba la fidelidad de los componentes tisulares porque el proceso que conduce a la regeneración tisular requiere la coordinación de la expresión génica entre diversos tipos de células. [ 83 ] [ 89 ]

NEMO

El síndrome de deficiencia de NEMO es una enfermedad genética rara relacionada con un defecto en el gen IKBKG , de modo que la proteína andamiaje NEMO ya no puede participar en la activación de NF-κB. Esta enfermedad afecta principalmente a varones (debido a que el gen IKBKG se encuentra en el cromosoma X) y presenta un conjunto de síntomas y pronósticos muy variables. [ 90 ]

Envejecimiento y obesidad

NF-κB se expresa cada vez más con la obesidad y el envejecimiento, [ 91 ] lo que resulta en niveles reducidos de la proteína antiinflamatoria, pro- autofagia y anti- resistencia a la insulina sirtuina 1. NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a , que inhibe la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) al unirse a su región promotora , [ 92 ] lo que resulta en niveles más bajos de sirtuina 1.

NF-κB y la interleucina 1 alfa se inducen mutuamente en las células senescentes en un bucle de retroalimentación positiva que causa la producción de factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [ 93 ] NF-κB y la enzima CD38 , que degrada el NAD, también se inducen mutuamente. [ 94 ]

NF-κB es un componente central de la respuesta celular al daño. [ 95 ] NF-κB se activa en diversos tipos de células que experimentan envejecimiento normal o acelerado . [ 95 ] La inhibición genética o farmacológica de la activación de NF-κB puede retrasar la aparición de numerosos síntomas y patologías relacionados con el envejecimiento. [ 95 ] Este efecto puede explicarse, en parte, por el hallazgo de que la reducción de NF-κB disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno derivadas de las mitocondrias que pueden dañar el ADN . [ 95 ]

Adicción

NF-κB es uno de los diversos objetivos transcripcionales inducidos por ΔFosB que facilitan el desarrollo y mantenimiento de una adicción a un estímulo. [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] En el núcleo caudado-putamen , la inducción de NF-κB se asocia con aumentos en la locomoción, mientras que en el núcleo accumbens , la inducción de NF-κB mejora el efecto de refuerzo positivo de una droga a través de la sensibilización a la recompensa . [ 97 ]

Inhibidores no farmacológicos

Muchos productos naturales (incluidos los antioxidantes) que se han promocionado por su actividad anticancerígena y antiinflamatoria también han demostrado inhibir el NF-κB. Existe una patente estadounidense controvertida (patente estadounidense 6,410,516) [ 100 ] que se aplica al descubrimiento y uso de agentes que pueden bloquear el NF-κB con fines terapéuticos. Esta patente está involucrada en varios litigios, incluido el caso Ariad contra Lilly . Trabajos recientes de Karin [ 101 ] , Ben-Neriah [ 102 ] y otros han resaltado la importancia de la conexión entre el NF-κB, la inflamación y el cáncer, y han subrayado el valor de las terapias que regulan la actividad del NF-κB [ 103 ] .

Los extractos de varias hierbas y plantas comestibles son inhibidores eficaces de la activación de NF-κB in vitro. [ 104 ] Se ha demostrado que la nobiletina , un flavonoide aislado de la cáscara de los cítricos, inhibe la vía de señalización de NF-κB en ratones. [ 105 ] Asimismo, se ha descubierto que varios witanólidos de Withania somnifera (Ashwagandha) tienen efectos inhibidores sobre NF-κB mediante la inhibición de la degradación de IκBα por ubiquitina mediada por el proteasoma . [ 106 ] [ 107 ]

Como objetivo farmacológico

La activación aberrante de NF-κB se observa con frecuencia en muchos tipos de cáncer. Además, la supresión de NF-κB limita la proliferación de células cancerosas. Asimismo, NF-κB desempeña un papel fundamental en la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, los métodos para inhibir la señalización de NF-κB tienen una potencial aplicación terapéutica en el cáncer y las enfermedades inflamatorias. [ 108 ] [ 109 ]

Tanto la vía canónica como la no canónica de NF-κB requieren la degradación proteasómica de los componentes de la vía reguladora para que se produzca la señalización de NF-κB. El inhibidor del proteasoma Bortezomib bloquea ampliamente esta actividad y está aprobado para el tratamiento del linfoma de células del manto y el mieloma múltiple impulsados ​​por NF-κB . [ 110 ] [ 111 ]

El descubrimiento de que la activación de la translocación nuclear de NF-κB puede separarse de la elevación del estrés oxidativo [ 112 ] ofrece una vía de desarrollo prometedora para estrategias dirigidas a la inhibición de NF-κB.

El fármaco denosumab actúa aumentando la densidad mineral ósea y reduciendo las tasas de fracturas en muchos subgrupos de pacientes mediante la inhibición de RANKL . RANKL actúa a través de su receptor RANK , que a su vez promueve NF-κB, [ 113 ] RANKL normalmente funciona permitiendo la diferenciación de osteoclastos a partir de monocitos. [ 114 ]

El disulfiram , el olmesartán y los ditiocarbamatos pueden inhibir la cascada de señalización NF-κB. [ 115 ] El esfuerzo por desarrollar un inhibidor directo de NF-κB ha dado lugar a compuestos como (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 e IT-901. [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] (-)-DHMEQ y PBS-1086 se unen irreversiblemente a NF-κB, mientras que IT-603 e IT-901 se unen reversiblemente. DHMEQ se une covalentemente a Cys 38 de p65. [ 119 ]

Se afirma que los efectos antiinflamatorios de la anatabina resultan de la modulación de la actividad de NF-κB. [ 120 ] Sin embargo, los estudios que defienden su beneficio utilizan dosis anormalmente altas en el rango milimolar (similar a la concentración extracelular de potasio), que es improbable que se alcancen en humanos.

BAY 11-7082 también ha sido identificado como un fármaco que puede inhibir la cascada de señalización NF-κB. Es capaz de prevenir la fosforilación de IKK-α de manera irreversible, lo que resulta en una regulación negativa de la activación de NF-κB. [ 121 ]

Se ha demostrado que la administración de BAY 11-7082 restauró la funcionalidad renal en ratas Sprague-Dawley con diabetes inducida mediante la supresión del estrés oxidativo regulado por NF-κB . [ 122 ]

Las investigaciones han demostrado que la N-aciletanolamina, palmitoiletanolamida, es capaz de inhibir el NF-κB mediado por PPAR. [ 123 ]

El objetivo biológico de iguratimod , un fármaco comercializado para tratar la artritis reumatoide en Japón y China, era desconocido en 2015, pero el mecanismo de acción principal parecía ser la prevención de la activación de NF-κB. [ 124 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ En otras palabras, la represión de c-Fos permite que ΔFosB se acumule más rápidamente dentro de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens porque se induce selectivamente en este estado. [ 98 ]
  2. ↑ ΔFosB ha sido implicado en causar aumentos y disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; [ 97 ] [ 99 ] esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.

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