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Mieloma múltiple

El mieloma múltiple ( MM ), también conocido como mieloma de células plasmáticas o simplemente mieloma , es un cáncer de las células plasmáticas , un tipo de glóbulo blanco que ...

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El mieloma múltiple ( MM ), también conocido como mieloma de células plasmáticas o simplemente mieloma , es un cáncer de las células plasmáticas , un tipo de glóbulo blanco que normalmente produce anticuerpos . [ 6 ] A menudo, no se observan síntomas inicialmente. [ 10 ] A medida que progresa, pueden aparecer dolor óseo , anemia , insuficiencia renal e infecciones. [ 10 ] Las complicaciones pueden incluir hipercalcemia y amiloidosis . [ 3 ]

Se desconoce la causa del mieloma múltiple. [ 4 ] Los factores de riesgo incluyen la obesidad , la exposición a la radiación , los antecedentes familiares, la edad y ciertos productos químicos. [ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] Existe un mayor riesgo de mieloma múltiple en ciertas ocupaciones, [ 13 ] debido a la exposición ocupacional a disolventes de hidrocarburos aromáticos. [ 14 ] El mieloma múltiple es el resultado de una transformación maligna en múltiples etapas y casi universalmente se origina a partir de la etapa premaligna de gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS). A medida que la MGUS evoluciona a MM, se alcanza otra etapa previa de la enfermedad, conocida como mieloma latente (SMM) . [ 15 ]

En el MM, las células plasmáticas anormales producen anticuerpos anormales , que pueden causar problemas renales y sangre excesivamente espesa . [ 10 ] Las células plasmáticas también pueden formar una masa en la médula ósea o en los tejidos blandos. [ 10 ] Cuando hay un solo tumor, se llama plasmocitoma ; si hay más de uno, se llama mieloma múltiple. [ 10 ] El mieloma múltiple se diagnostica mediante análisis de sangre u orina que detectan proteínas de anticuerpos anormales (a menudo utilizando técnicas electroforéticas que revelan la presencia de un pico monoclonal en los resultados, denominado pico m), biopsia de médula ósea que detecta células plasmáticas cancerosas e imágenes médicas que detectan lesiones óseas. [ 6 ] Otro hallazgo común son los niveles altos de calcio en sangre . [ 6 ]

El mieloma múltiple se considera tratable, pero generalmente incurable. [ 3 ] Las remisiones pueden lograrse con esteroides , quimioterapia , terapia dirigida y trasplante de células madre . [ 3 ] Los bisfosfonatos y la radioterapia se utilizan a veces para reducir el dolor de las lesiones óseas. [ 3 ] [ 6 ] Se han incluido nuevos enfoques que utilizan la terapia con células CAR-T en los regímenes de tratamiento. [ 16 ]

A nivel mundial, aproximadamente 175 000 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2020, mientras que alrededor de 117 000 personas murieron a causa de la enfermedad ese año. En los EE. UU., las previsiones sugieren que alrededor de 36 000 personas serán diagnosticadas con la enfermedad en 2026, y alrededor de 10 850 personas morirán a causa de la enfermedad ese año. [ 17 ] En 2020, se estimaba que 170 405 personas vivían con mieloma en los EE. UU. [ 18 ] Según datos de personas diagnosticadas con la enfermedad en los Estados Unidos entre 2016 y 2022, alrededor del 64 % vivió cinco años o más después del diagnóstico. [ 7 ]

La enfermedad suele aparecer alrededor de los 60 años y es más común en hombres que en mujeres. [ 6 ] Es poco común antes de los 40 años. [ 6 ] La palabra mieloma proviene del griego myelo- 'médula' y -oma 'tumor'. [ 19 ]

Signos y síntomas

Ilustración que muestra la localización más frecuente de lesiones óseas en las vértebras.

Para cuando a la mayoría de las personas se les diagnostica mieloma múltiple, presentan síntomas causados ​​por células cancerosas que crecen dentro de la médula ósea. [ 20 ] Más del 80% tienen síntomas de daño óseo al momento del diagnóstico; esto puede manifestarse como dolor óseo y fracturas. [ 21 ] El dolor óseo puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero con mayor frecuencia afecta la espalda, las caderas o el cráneo. [ 22 ] Los huesos debilitados en la columna vertebral pueden colapsar, causando compresión de la médula espinal que resulta en dolor de espalda repentino, así como entumecimiento o debilidad en las extremidades. [ 22 ] La degradación ósea también lleva a la liberación de iones de calcio en la sangre, lo que lleva a hipercalcemia y sus síntomas asociados. [ 23 ]

Anemia

La anemia que se encuentra en el mieloma suele ser normocítica y normocrómica . Es consecuencia de la sustitución de la médula ósea normal por células tumorales infiltrantes y de la inhibición de la producción normal de glóbulos rojos ( hematopoyesis ) por citocinas . [ 24 ]

Deterioro de la función renal

La función renal deteriorada puede desarrollarse, ya sea de forma aguda o crónica , y con cualquier grado de gravedad. [ 25 ] [ 26 ] La causa más común de insuficiencia renal en el mieloma múltiple se debe a las proteínas secretadas por las células malignas. Las células del mieloma producen proteínas monoclonales de diversos tipos, más comúnmente inmunoglobulinas (anticuerpos) y cadenas ligeras libres , lo que resulta en niveles anormalmente altos de estas proteínas en la sangre. Dependiendo del tamaño de estas proteínas, pueden excretarse a través de los riñones. Estas proteínas y cadenas ligeras pueden dañar los riñones. El aumento de la resorción ósea conduce a hipercalcemia y causa nefrocalcinosis , contribuyendo así a la insuficiencia renal. La amiloidosis ocupa un tercer lugar en la causalidad. Las personas con amiloidosis tienen altos niveles de proteína amiloide que pueden excretarse a través de los riñones y causar daño a los riñones y otros órganos. [ 27 ] [ 28 ]

Las cadenas ligeras producen una miríada de efectos que pueden manifestarse como el síndrome de Fanconi ( acidosis tubular renal tipo II ). [ 27 ]

Infección

Las infecciones colaterales son frecuentes en el mieloma múltiple, ya que la enfermedad afecta el funcionamiento de los componentes sanguíneos que normalmente resisten a los patógenos. Las infecciones más comunes son la neumonía, las infecciones del tracto urinario y la sepsis. [ 29 ] El período de mayor riesgo de infección se da en los primeros meses tras el inicio de un nuevo tratamiento farmacológico, dado que muchos fármacos suprimen aún más la respuesta inmunitaria normal. [ 30 ]

Las infecciones (y los "eventos adversos" de todas las enfermedades) se clasifican mediante una escala estandarizada. [ 31 ] Con algunas terapias farmacológicas para el mieloma, más del 30 % de las personas experimentan una infección de "Grado 3" o superior (muchas personas experimentan múltiples infecciones de este tipo), [ 32 ] lo que requiere intervención al menos con antibióticos. [ 31 ] De las personas que mueren dentro de los seis meses posteriores a su diagnóstico de mieloma, entre el 20 % y el 50 % mueren por infecciones colaterales. [ 29 ]

La evaluación clínica de la respuesta inmunitaria de una persona se realiza típicamente mediante una prueba de laboratorio que mide los niveles de diferentes inmunoglobulinas en la sangre. Existen cinco variedades de inmunoglobulinas, indicadas por los sufijos -A, -D, -E, -G y -M. [ 33 ] En conjunto, el nivel de inmunoglobulinas puede estar elevado con la enfermedad, pero la mayoría de estos anticuerpos aumentados son de una variedad monoclonal debido a la célula plasmática clonal y, por lo tanto, son ineficaces. Estos anticuerpos ineficaces son comunes en las variedades de inmunoglobulina -A y -G. [ 33 ] Cuando la medida de anticuerpos eficaces cae por debajo de un umbral (una condición denominada hipogammaglobulinemia ), [ 34 ] se pueden administrar inmunoglobulinas suplementarias mediante infusiones periódicas para reducir el riesgo de infecciones colaterales. [ 32 ]

Síntomas neurológicos

Algunos síntomas (p. ej., debilidad , confusión y fatiga ) pueden deberse a anemia o hipercalcemia. El dolor de cabeza , las alteraciones visuales y la retinopatía pueden ser consecuencia de la hiperviscosidad sanguínea, dependiendo de las propiedades de la paraproteína . Finalmente, pueden presentarse dolor radicular , incontinencia fecal o vesical (debido a la afectación de la médula espinal que provoca compresión medular ) , síndrome del túnel carpiano y otras neuropatías (debido a la infiltración de los nervios periféricos por amiloide ). En casos de presentación tardía, puede provocar paraplejia .

Cuando la enfermedad está bien controlada, los tratamientos actuales pueden provocar síntomas neurológicos, algunos de los cuales pueden causar neuropatía periférica, que se manifiesta como entumecimiento o dolor en las manos, los pies y la parte inferior de las piernas.

Boca

Los síntomas iniciales pueden incluir dolor, entumecimiento, hinchazón, expansión de la mandíbula, movilidad dental y radiolucidez . [ 35 ] El mieloma múltiple en la boca puede simular problemas dentales comunes como absceso periapical o absceso periodontal , gingivitis , periodontitis u otros agrandamientos o masas gingivales. [ 36 ]

Causa

Generalmente se desconoce la causa del mieloma múltiple. [ 4 ]

Factores de riesgo

  • La gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) aumenta el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. La MGUS se transforma en mieloma múltiple a una tasa del 1 % al 2 % anual , y casi todos los casos de mieloma múltiple están precedidos por MGUS. [ 37 ]
  • El mieloma múltiple latente aumenta el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. Las personas diagnosticadas con este trastorno premaligno desarrollan mieloma múltiple a una tasa del 10 % anual durante los primeros cinco años, del 3 % anual durante los siguientes cinco años y, posteriormente, del 1 % anual. [ 38 ] [ 39 ]
  • La obesidad está relacionada con el mieloma múltiple, y cada aumento de cinco puntos en el índice de masa corporal incrementa el riesgo relativo en un 11 %. Además, los estudios han demostrado una correlación positiva entre el IMC y la adhesión de las células del mieloma múltiple. [ 40 ] Esto se debe, en parte, a la comunicación a nivel celular entre las células adiposas y las células del mieloma múltiple, lo que conduce a la resistencia a los fármacos. [ 41 ]

Los estudios han reportado una predisposición familiar al mieloma. [ 42 ] [ 43 ] La hiperfosforilación de varias proteínas —las proteínas paratarg—, una tendencia que se hereda de forma autosómica dominante, parece ser un mecanismo común en estas familias. Esta tendencia es más frecuente en afroamericanos con mieloma y podría contribuir a las mayores tasas de mieloma en este grupo. [ 42 ]

ocupaciones

En un estudio para investigar la asociación entre la exposición ocupacional a disolventes de hidrocarburos aromáticos ( benceno y sus muchos derivados), la evidencia ha demostrado que estos disolventes tienen un papel en la etiología del mieloma múltiple. [ 14 ] La aparición de mieloma múltiple puede ser más común en ciertas ocupaciones. El riesgo de incidencia de mieloma múltiple es mayor en ocupaciones como bomberos, peluqueros y trabajos agrícolas e industriales. [ 44 ] El riesgo en ciertas ocupaciones se debe a la exposición a diferentes sustancias químicas. La exposición repetida a sustancias químicas aumenta el riesgo de mieloma múltiple. Se ha observado que el uso de pesticidas y sustancias químicas peligrosas en ocupaciones, como bomberos y agricultura, causa un aumento en el riesgo de mieloma múltiple. [ 13 ] Otras ocupaciones, como las ocupaciones industriales, también tienen un mayor riesgo de mieloma múltiple. Los trabajadores industriales están expuestos a sustancias químicas que contienen disolventes de hidrocarburos aromáticos. [ 14 ] [ 13 ]

La exposición a disolventes de hidrocarburos aromáticos, benceno , tolueno y xileno , puede aumentar el riesgo de mieloma múltiple. Una mayor duración, alta intensidad de la exposición o exposición repetida se asoció con un aumento del riesgo de mieloma múltiple de hasta un 63 %. [ 14 ] Se estudió el tiempo transcurrido entre la exposición y el diagnóstico, y el diagnóstico después de la exposición se retrasó al menos 20 años. [ 14 ] Cuando se identificó la exposición a una sustancia química, generalmente se identificó la exposición a otro disolvente de hidrocarburo. [ 14 ] El mieloma múltiple afecta más a hombres, adultos mayores y afroamericanos. Estas poblaciones también tienen frecuencias de exposición más altas que sus contrapartes femeninas. [ 14 ]

Virus de Epstein-Barr

Raramente, el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con mieloma múltiple, particularmente en individuos que tienen una inmunodeficiencia debido al VIH/SIDA , trasplante de órganos o una condición inflamatoria crónica como la artritis reumatoide . [ 45 ] El mieloma múltiple positivo para VEB es clasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como una forma de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y denominado mieloma de células plasmáticas asociado al virus de Epstein-Barr . La enfermedad positiva para VEB es más común en el plasmocitoma que en la forma de mieloma múltiple del cáncer de células plasmáticas. [ 46 ] Los tejidos involucrados en la enfermedad VEB+ típicamente muestran focos de células VEB+ con la apariencia de células plasmáticas inmaduras de rápida proliferación o poco diferenciadas . [ 46 ] Las células expresan productos de genes del VEB como EBER1 y EBER2. [ 47 ] Si bien el VEB contribuye al desarrollo y/o progresión de la mayoría de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr, se desconoce su papel en el mieloma múltiple. [ 48 ] Sin embargo, las personas con VEB positivo y plasmocitoma(s) localizado(s) tienen mayor probabilidad de progresar a mieloma múltiple en comparación con las personas con plasmocitoma(s) sin VEB. Esto sugiere que el VEB podría desempeñar un papel en la progresión de los plasmocitomas a mieloma múltiple sistémico. [ 47 ]

Fisiopatología

Plasmablasto, tinción de Wright , en un caso de mieloma múltiple de tipo plasmablástico.

Los linfocitos B se originan en la médula ósea y migran a los ganglios linfáticos. A medida que progresan, maduran y presentan diferentes proteínas en la superficie celular (antígenos de superficie celular). Cuando se activan para secretar anticuerpos, se les conoce como células plasmáticas. [ 49 ]

El mieloma múltiple se desarrolla en los linfocitos B después de que estos abandonan la parte del ganglio linfático conocida como centro germinal . El tipo celular normal más estrechamente asociado con las células de mieloma múltiple se considera generalmente un linfocito B de memoria activado o el precursor de las células plasmáticas, el plasmablasto . [ 50 ]

El sistema inmunitario mantiene un estricto control sobre la proliferación de linfocitos B y la secreción de anticuerpos. Cuando los cromosomas y los genes se dañan, a menudo por reordenamientos, se pierde este control. Con frecuencia, un gen promotor se desplaza (o transloca) a un cromosoma, donde estimula la sobreproducción de un gen de anticuerpos.

Una translocación cromosómica entre el gen de la cadena pesada de inmunoglobulina (en el cromosoma 14 , locus q32) y un oncogén (a menudo 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 y 20q11 [ 51 ] ) se observa frecuentemente en personas con mieloma múltiple. Esta mutación causa una desregulación del oncogén, que parece ser un evento iniciador importante en la patogénesis del mieloma. [ 52 ] El resultado es una proliferación de un clon de células plasmáticas e inestabilidad genómica que conduce a mutaciones y translocaciones adicionales. La anomalía del cromosoma 14 se observa en aproximadamente el 50% de todos los casos de mieloma. La deleción de (partes de) el cromosoma 13 también se observa en aproximadamente el 50% de los casos.

La producción de citocinas [ 53 ] (especialmente IL-6 ) por las células plasmáticas causa gran parte del daño localizado, como la osteoporosis , y crea un microambiente en el que proliferan las células malignas. La angiogénesis (generación de nuevos vasos sanguíneos) aumenta.

Los anticuerpos producidos se depositan en diversos órganos, lo que provoca insuficiencia renal, polineuropatía y otros síntomas asociados al mieloma.

La enfermedad ósea del mieloma se debe a la sobreexpresión del ligando del receptor activador del factor nuclear κ B ( RANKL ) por el estroma de la médula ósea . El RANKL activa los osteoclastos , que reabsorben el hueso. Las lesiones óseas resultantes son de naturaleza lítica (provocan la destrucción del hueso). Se visualizan mejor en radiografías simples, que pueden mostrar lesiones reabsortivas con aspecto de "perforación" (incluida la apariencia de "gota de lluvia" del cráneo en la radiografía).

Los estudios transcriptómicos han identificado 28 genes que se expresan de forma constante en exceso o insuficiente en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados (en comparación con donantes sanos), mientras que 8 de estos productos genéticos ya son el objetivo de 31 fármacos aprobados por la FDA para otras enfermedades. [ 54 ] Nueve de estos 28 genes están involucrados en el ciclo celular ( CCND1 , HGF, LAMP5, EDNRB , DUSP4 , IFI6 , MT1F , PURPL y TGFBI ), 7 de ellos están involucrados en interacciones y señalización célula-célula (ST3GAL6, TSPAN7 , VCAM1 , PTPRC , CD19 , CD27 y CD81 ), 3 de ellos contribuyen a la enfermedad ósea del mieloma (MBD) ( DKK1 , CCL3 y CXCL12 ), 2 de ellos promueven la angiogénesis (ADM y NDNF ) (52, 53) y 7 de ellos tienen un papel funcional desconocido. [ 54 ]

Epigenética

Las modificaciones epigenéticas , como la metilación del ADN o las modificaciones de las histonas , son clave para el establecimiento y la progresión de la enfermedad. [ 55 ] En un estudio que investigó el perfil de metilación del ADN de células de mieloma múltiple y células plasmáticas normales , se observó una desmetilación gradual desde las células madre hasta las células plasmáticas, con una ganancia de metilación específica del sitio. [ 56 ] La pérdida de metilación se asocia con la activación génica y la ganancia de metilación se correlaciona con el silenciamiento génico. El patrón de metilación desregulado en el mieloma múltiple da como resultado la activación de oncogenes específicos y la represión de genes supresores de tumores específicos . El patrón de metilación observado de CpG dentro de las regiones intrónicas con marcas de cromatina relacionadas con potenciadores en el mieloma múltiple es similar al de las células precursoras y madre indiferenciadas. Estos resultados pueden representar una reprogramación epigenética de novo en el mieloma múltiple, que conduce a la adquisición de un patrón de metilación relacionado con la pluripotencia. [ 57 ]

Otros estudios han identificado un patrón de silenciamiento génico específico del mieloma múltiple asociado con modificaciones anormales de histonas causadas por la desregulación del complejo represor de policomb 2 (PRC2). [ 58 ] [ 59 ] Se ha descrito que la expresión aumentada de la subunidad EZH2 del PRC2 es una característica común en el mieloma múltiple, lo que resulta en una acumulación y redistribución de la trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 que progresa con la gravedad de la enfermedad. [ 60 ] Estudios recientes han demostrado que los ARN no codificantes largos colaboran con el PRC2 para guiar el silenciamiento génico mediado por H3K27me3 en el mieloma múltiple. Más específicamente, el ARN no codificante largo PVT1 se sobreexpresa en el mieloma múltiple y se une directamente a EZH2 para guiar el silenciamiento de genes con propiedades proapoptóticas y supresoras de tumores que resultan en el crecimiento y la progresión del tumor. [ 61 ]

Genética

Las anomalías genéticas en el mieloma múltiple dividen la enfermedad en dos grupos principales: mieloma múltiple hiperdiploide y mieloma múltiple no hiperdiploide. El MM hiperdiploide se asocia con un buen pronóstico e incluye trisomías de cromosomas impares. El MM no hiperdiploide tiene un peor pronóstico y se caracteriza por translocaciones en el cromosoma 14, que conducen a la expresión de oncogenes. Estas translocaciones pueden ser t(11;14), t(6;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20). [ 62 ] Otras alteraciones genéticas son la amplificación de 1q, la deleción de 1p, la deleción de 17, la deleción de 13, la sobreexpresión de MYC y mutaciones puntuales en vías clave.

Las mutaciones genéticas asociadas incluyen ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS y TP53 . [ 63 ]

Desarrollo

Los cambios genéticos y epigenéticos ocurren progresivamente. El cambio inicial, que a menudo implica una translocación del cromosoma 14 , establece un clon de células plasmáticas de la médula ósea que causa el trastorno asintomático MGUS , un trastorno premaligno caracterizado por un aumento en el número de células plasmáticas en la médula ósea o la circulación de una inmunoglobulina de la proteína del mieloma. Cambios genéticos o epigenéticos posteriores producen un nuevo clon de células plasmáticas de la médula ósea, generalmente descendiente del clon original, que causa el trastorno premaligno más grave, pero aún asintomático, llamado mieloma múltiple latente . Este mieloma se caracteriza por un aumento en el número de células plasmáticas de la médula ósea o en los niveles de la proteína del mieloma circulante por encima de los observados en MGUS. [ 64 ]

Los cambios genéticos y epigenéticos subsiguientes dan lugar a un nuevo clon de células plasmáticas más agresivo, lo que provoca un aumento adicional en el nivel de la proteína de mieloma circulante, un aumento adicional en el número de células plasmáticas de la médula ósea o el desarrollo de uno o más de un conjunto específico de síntomas "CRAB", que son la base para diagnosticar el mieloma múltiple maligno y tratar la enfermedad. [ 65 ]

En un pequeño porcentaje de casos de mieloma múltiple, cambios genéticos y epigenéticos adicionales conducen al desarrollo de un clon de células plasmáticas que se desplaza desde la médula ósea al sistema circulatorio , invade tejidos distantes y, por lo tanto, causa la más maligna de todas las discrasias de células plasmáticas , la leucemia de células plasmáticas . [ 38 ] [ 66 ] [ 67 ] Por lo tanto, una inestabilidad genética fundamental en las células plasmáticas o sus precursores conduce a la progresión:

Gammapatía monoclonal de significado indeterminado → mieloma múltiple latente → mieloma múltiple → leucemia de células plasmáticas

Al ser asintomáticas, la gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma múltiple latente suelen diagnosticarse de forma fortuita mediante la detección de una proteína de mieloma en pruebas de electroforesis de proteínas séricas realizadas por otros motivos. La MGUS es una afección relativamente estable que afecta al 3 % de las personas de 50 años y al 5 % de las personas de 70 años; progresa a mieloma múltiple a una tasa de 0,5 a 1 % de los casos por año; el mieloma múltiple latente lo hace a una tasa del 10 % por año durante los primeros 5 años, pero luego disminuye drásticamente al 3 % por año durante los siguientes 5 años y posteriormente al 1 % por año. [ 38 ] [ 39 ]

En general, entre el 2 y el 4 % de los casos de mieloma múltiple progresan finalmente a leucemia de células plasmáticas . [ 66 ]

Diagnóstico

Los criterios CRAB eran anteriormente el punto de referencia utilizado para establecer la presencia de mieloma múltiple activo (a diferencia de una forma anterior, generalmente asintomática, "latente" de la enfermedad). Los criterios CRAB son: [ 68 ] [ 2 ] [ 69 ]

  • Calcio : calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior de lo normal o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
  • Insuficiencia renal : aclaramiento de creatinina <40 mL por minuto o creatinina sérica >1,77 mol/L (>2 mg/dL)
  • Anemia : valor de hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior de lo normal, o un valor de hemoglobina <10 g/dL .
  • Lesiones B1 : lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET/TC.

A partir de 2014El IMWG (Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma) amplió y actualizó los criterios diagnósticos para añadir tres eventos definitorios de mieloma, cualquiera de los cuales indica la presencia de mieloma múltiple activo. Cada uno de estos tres eventos puede ocurrir antes de que aparezca cualquiera de los criterios CRAB, lo que permite que más personas sean candidatas a recibir tratamiento con fármacos para el mieloma de forma más temprana. [ 69 ]

análisis de sangre

Electroferograma de proteínas séricas que muestra una paraproteína (pico en la zona gamma) en una persona con mieloma múltiple.

El nivel de globulina puede ser normal en la enfermedad establecida. Un médico puede solicitar una electroforesis de proteínas de la sangre y la orina, que podría mostrar la presencia de una banda de paraproteína (proteína monoclonal o proteína M ), con o sin reducción de las otras inmunoglobulinas (normales) (conocida como inmunoparesia). Un tipo de paraproteína es la proteína de Bence Jones , que es una paraproteína urinaria compuesta por cadenas ligeras libres. Las mediciones cuantitativas de la paraproteína son necesarias para establecer un diagnóstico y monitorizar la enfermedad. La paraproteína es una inmunoglobulina específica (o fragmento de inmunoglobulina) producida originalmente por la célula plasmática mutada, que comenzó a multiplicarse y ahora es producida por toda la línea celular maligna. [ 70 ]

En teoría, el mieloma múltiple puede producir todas las clases de inmunoglobulinas, pero las paraproteínas IgG son las más comunes, seguidas de las IgA y las IgM . El mieloma IgD y el mieloma IgE son muy raros. Además, las cadenas ligeras y/o pesadas (los componentes básicos de los anticuerpos) pueden secretarse de forma aislada: cadenas ligeras κ o λ, o cualquiera de los cinco tipos de cadenas pesadas (α, γ, δ, ε o μ). Las personas sin evidencia de una proteína monoclonal pueden tener mieloma "no secretor" (que no produce inmunoglobulinas); esto representa aproximadamente el 3% de todas las personas con mieloma múltiple. [ 71 ]

Otros hallazgos pueden incluir un nivel elevado de calcio (cuando los osteoclastos descomponen el hueso y lo liberan al torrente sanguíneo), un nivel elevado de creatinina sérica debido a una función renal reducida , que se debe principalmente a la presencia de cilindros de depósito de paraproteína en el riñón, aunque el cilindro también puede contener inmunoglobulinas completas, proteína de Tamm-Horsfall y albúmina . [ 72 ]

Otras pruebas de laboratorio útiles incluyen la medición cuantitativa de IgA, IgG e IgM para detectar inmunoparesia, y la beta-2 microglobulina, que proporciona información pronóstica. En el frotis de sangre periférica, es frecuente observar la formación de rouleaux de glóbulos rojos , aunque este hallazgo no es específico.

La reciente introducción de un inmunoensayo comercial para la medición de cadenas ligeras libres ofrece una mejora potencial en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, especialmente cuando la paraproteína es difícil de medir con precisión mediante electroforesis (por ejemplo, en el mieloma de cadenas ligeras, o cuando el nivel de paraproteína es muy bajo). Las investigaciones iniciales también sugieren que la medición de cadenas ligeras libres podría utilizarse, junto con otros marcadores, para evaluar el riesgo de progresión de MGUS a mieloma múltiple. [ 73 ]

Este ensayo, el ensayo de cadena ligera libre en suero, ha sido recomendado recientemente por el Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma para la detección, el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de las discrasias de células plasmáticas . [ 74 ]

Histopatología

Generalmente se realiza una biopsia de médula ósea para estimar el porcentaje de médula ósea ocupada por células plasmáticas. Este porcentaje se utiliza en los criterios diagnósticos para el mieloma. La inmunohistoquímica (tinción de tipos celulares particulares utilizando anticuerpos contra proteínas de superficie) puede detectar células plasmáticas que expresan inmunoglobulina en el citoplasma y ocasionalmente en la superficie celular; las células de mieloma suelen ser CD56 , CD38 , CD138 y CD319 positivas y CD19 , CD20 y CD45 negativas. [ 68 ] La citometría de flujo se utiliza a menudo para establecer la naturaleza clonal de las células plasmáticas, que generalmente expresarán solo la cadena ligera kappa o lambda. También se puede realizar citogenética en el mieloma con fines pronósticos, incluyendo una hibridación in situ fluorescente específica para mieloma y un cariotipo virtual .

Las células plasmáticas observadas en el mieloma múltiple presentan diversas morfologías posibles. En primer lugar, podrían parecerse a una célula plasmática normal, una célula grande, dos o tres veces mayor que un linfocito periférico. Debido a que producen anticuerpos activamente, el aparato de Golgi suele generar una zona de color claro adyacente al núcleo, denominada halo perinuclear. El núcleo único (con un nucléolo único y cromatina nuclear vesicular) es excéntrico y está desplazado por un citoplasma abundante. Otras morfologías comunes, pero atípicas en las células plasmáticas normales, incluyen:

  • Células extrañas, que son multinucleadas
  • Células de Mott, que contienen múltiples gotitas citoplasmáticas agrupadas u otras inclusiones (a veces confundidas con los bastones de Auer , que se observan comúnmente en los blastos mieloides).
  • Células flamígeras, que tienen un citoplasma rojo fuego [ 75 ] [ 76 ]

Históricamente, el CD138 se ha utilizado para aislar células de mieloma con fines diagnósticos. Sin embargo, este antígeno desaparece rápidamente ex vivo . Recientemente, se descubrió que el antígeno de superficie CD319 (SLAMF7) es considerablemente más estable y permite el aislamiento robusto de células plasmáticas malignas a partir de muestras tardías o incluso criopreservadas. [ 77 ]

El pronóstico varía ampliamente dependiendo de varios factores de riesgo. La Clínica Mayo ha desarrollado un modelo de estratificación de riesgo denominado Estratificación de Mayo para Mieloma y Terapia Adaptada al Riesgo (mSMART), que clasifica a las personas en grupos de alto riesgo y riesgo estándar. [ 78 ] Las personas con deleción del cromosoma 13 o hipodiploidía por citogenética convencional, t(4;14), t(14;16), t(14;20) o 17p - por estudios genéticos moleculares, o con un índice de marcaje de células plasmáticas alto (3% o más) se consideran con mieloma de alto riesgo. [ 79 ]

Imágenes médicas

El examen diagnóstico de una persona con sospecha de mieloma múltiple generalmente incluye un estudio radiológico del esqueleto . Este es una serie de radiografías del cráneo, el esqueleto axial y los huesos largos proximales. La actividad del mieloma a veces aparece como "lesiones líticas" (con desaparición local del hueso normal debido a la reabsorción) o como "lesiones perforadas" en la radiografía del cráneo ("cráneo en gota de lluvia"). Las lesiones también pueden ser escleróticas , que se ven como radiodensas . [ 80 ] En general, la radiodensidad del mieloma está entre -30 y 120 unidades Hounsfield (UH). [ 81 ] La resonancia magnética es más sensible que las radiografías simples para la detección de lesiones líticas. Una resonancia magnética puede reemplazar un estudio radiológico del esqueleto, especialmente cuando se sospecha enfermedad vertebral. Ocasionalmente, se realiza una tomografía computarizada para medir el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos. Por lo general, las gammagrafías óseas con medicina nuclear no aportan ningún valor adicional en el estudio de personas con mieloma (no se observa formación de hueso nuevo; las lesiones líticas no se visualizan bien en la gammagrafía ósea).

Criterios de diagnóstico

En 2003, el IMWG [ 68 ] acordó los criterios de diagnóstico para el mieloma sintomático, el mieloma asintomático y la MGUS, que posteriormente se actualizaron en 2009: [ 82 ]

  • Mieloma sintomático (deben cumplirse los tres criterios):
    1. Células plasmáticas clonales >10% en biopsia de médula ósea o (en cualquier cantidad) en una biopsia de otros tejidos ( plasmocitoma ).
    2. Una proteína monoclonal (proteína de mieloma) en suero o en orina, y debe ser superior a 3 g/dL (excepto en casos de mieloma no secretor verdadero).
    3. Evidencia de daño en órganos terminales relacionada con el trastorno de células plasmáticas (deterioro de órganos o tejidos relacionados, CRAB):

En 2014, el IMWG actualizó aún más sus criterios para incluir biomarcadores de malignidad. [ 74 ] [ 83 ] Estos biomarcadores son >60% de células plasmáticas clonales, una relación de cadena ligera libre involucrada/no involucrada en suero ≥ 100 (la concentración de la cadena ligera libre involucrada debe ser ≥ 100  mg/L) y más de una lesión focal ≥ 5  mm por RMN. [ 74 ] [ 83 ] En conjunto, estos biomarcadores y los criterios CRAB se conocen como eventos definitorios de mieloma (EDM). Una persona debe tener >10  % de células plasmáticas clonales y cualquier EDM para ser diagnosticada con mieloma. [ 74 ] Los criterios de biomarcadores se agregaron para que las personas con mieloma múltiple latente con alto riesgo de desarrollar mieloma múltiple pudieran ser diagnosticadas antes de que ocurriera daño orgánico, por lo que tendrían un mejor pronóstico. [ 83 ]

  • Mieloma asintomático/latente:
    1. Proteína M sérica >30 g/L (3 g/dL) o
    2. Células plasmáticas clonales >10% en la biopsia de médula ósea y
    3. No hay daño orgánico ni tisular relacionado con el mieloma.
  • Gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS):
    1. Paraproteína sérica <30 g/L (3 g/dL) y
    2. Células plasmáticas clonales <10% en la biopsia de médula ósea y
    3. No hay daño orgánico o tisular relacionado con el mieloma ni un trastorno linfoproliferativo de células B relacionado.

Entre las afecciones relacionadas se incluyen el plasmocitoma solitario (un único tumor de células plasmáticas, que normalmente se trata con radiación ), la discrasia de células plasmáticas (en la que solo los anticuerpos producen síntomas, por ejemplo, la amiloidosis AL ), la neuropatía periférica, la organomegalia, la endocrinopatía, el trastorno monoclonal de células plasmáticas y los cambios en la piel .

Puesta en escena

En el mieloma múltiple, la estadificación ayuda con el pronóstico, pero no guía las decisiones de tratamiento. El sistema de estadificación de Durie-Salmon se utilizó históricamente y fue reemplazado por el Sistema Internacional de Estadificación (ISS), publicado por el Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma en 2005. [ 84 ] El ISS revisado (R-ISS) se publicó en 2015 e incorpora citogenética y lactato deshidrogenasa (LDH). [ 85 ] : 1730–1 [ 86 ] [ 87 ] : 732–3

  • Estadio I: β2 - microglobulina (β2M) < 3,5  mg/L, albúmina ≥ 3,5 g/dL, citogenética normal, sin elevación de LDH.
  • Etapa II: No se clasifica como Etapa I ni Etapa III.
  • Estadio III: β2M ≥ 5,5  mg/L y LDH elevada o citogenética de alto riesgo [t(4,14), t(14,16) y/o del(17p)]

Prevención

El riesgo de desarrollar mieloma múltiple puede reducirse ligeramente manteniendo un peso corporal normal. [ 88 ]

Tratamiento

La mayoría de las terapias farmacológicas emplean múltiples agentes, por ejemplo, las llamadas terapias "triplete" o "cuádruple". Muchas de estas agrupaciones incluyen uno o más de un anticuerpo monoclonal (p. ej., isatuximab o daratumumab ), un agente inmunomodulador (p. ej., lenalidomida o pomalidomida ) y un inhibidor del proteasoma (p. ej. , bortezomib , carfilzomib o ixazomib ), en combinación con un esteroide (p. ej., dexametasona ). [ 89 ]

Si bien las terapias triples fueron el tratamiento estándar durante muchos años, la práctica actual aplica con mayor frecuencia combinaciones de cuatro fármacos. [ 89 ] Estas terapias combinadas se suelen denominar mediante iniciales, empleando letras mayúsculas para los nombres comerciales de los fármacos y minúsculas para los nombres genéricos, por ejemplo, VRd para Velcade (nombre comercial de bortezomib ), Revlimid (nombre comercial de lenalidomida ) y dexametasona. De forma similar, con DKRd, donde la D representa Darzalex (nombre comercial de daratumumab ) y la K representa Kyprolis (nombre comercial de carfilzomib ). [ 90 ] (La práctica emergente consiste en no denominar a estos fármacos " quimioterapia " porque no son los venenos intracelulares inespecíficos tradicionales que actúan de la manera clásica de la "quimioterapia", inhibiendo la mitosis o induciendo daño en el ADN. [ 91 ] [ 92 ] )

Comúnmente, la eficacia de cada fármaco disminuye con el tiempo, a medida que el cáncer desarrolla mecanismos de resistencia a los medicamentos, como la evolución clonal o las mutaciones genéticas. En parte por esta razón, el mieloma múltiple no se ha tratado históricamente en su etapa latente, ya que los fármacos utilizados pueden tener una eficacia reducida si la enfermedad progresa a una etapa sintomática. Por lo tanto, el tratamiento estándar era la "espera vigilante" mientras la enfermedad permanecía latente. [ 93 ] Sin embargo, cada vez se realizan más esfuerzos para estudiar si las terapias farmacológicas aplicadas durante la etapa latente podrían prevenir que la enfermedad avance a la etapa activa. Ejemplos de ello son los ensayos clínicos GEM-CESAR, [ 94 ] ASCENT [ 95 ] e Immuno-PRISM [ 96 ] .

Después de que la terapia farmacológica ha reducido la carga tumoral de un paciente, algunos pacientes se someten a un trasplante de médula ósea (más propiamente denominado trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas o TCM) para suprimir aún más la enfermedad. Sin embargo, este procedimiento no está disponible para pacientes frágiles, [ 97 ] ya que esencialmente restablece aspectos del sistema inmunitario y requiere el desarrollo de las defensas naturales, como la administración de vacunas infantiles. [ 98 ]

Cada vez se exploran más terapias de medicina de precisión , y las investigaciones indican que ciertas variantes y subtipos genéticos de la enfermedad responden de manera más favorable a algunos tratamientos farmacológicos que a otros. [ 99 ] Por ejemplo, algunas investigaciones indican que los pacientes con la translocación genética t(11,14) (presente en aproximadamente el 15-20% de los pacientes con mieloma múltiple) pueden beneficiarse particularmente del tratamiento con venetoclax (que está aprobado por la FDA para otros cánceres de la sangre, pero aún no está disponible para pacientes con mieloma múltiple, excepto a través de ensayos clínicos). [ 99 ] [ 100 ]

Si bien las terapias farmacológicas suelen requerir meses o años de tratamiento, la terapia CAR-T ofrece la alternativa de un solo tratamiento (aunque implique una hospitalización prolongada). Además, el tratamiento con CAR-T parece proporcionar una remisión de la enfermedad más profunda y duradera que los fármacos existentes. [ 101 ] La FDA aprobó inicialmente la terapia con células T CAR solo para pacientes con mieloma en etapas avanzadas de la enfermedad, [ 102 ] pero en 2024 amplió la aprobación para incluir a pacientes que habían recaído después de una sola línea de tratamiento. [ 103 ]

Una terapia que también aprovecha la respuesta inmunitaria de las células T es la clase de fármacos denominados activadores biespecíficos de células T (BITE, por sus siglas en inglés), o a veces simplemente anticuerpos biespecíficos . El primer fármaco de esta clase aprobado para el mieloma múltiple es teclistamab , pero su uso está reservado para personas en etapas avanzadas de la enfermedad. [ 104 ] Otro fármaco BITE, talquetamab, está en estudio. [ 105 ]

El tratamiento está indicado en el mieloma sintomático. Si no hay síntomas, pero se detecta una paraproteína típica del mieloma y se observa médula ósea diagnóstica sin daño orgánico, el tratamiento suele posponerse o limitarse a ensayos clínicos. [ 106 ] El tratamiento del mieloma múltiple se centra en disminuir la población de células plasmáticas clonales y, en consecuencia, reducir los síntomas de la enfermedad.

Quimioterapia

Inicial

El tratamiento preferido para los menores de 65 años es el tratamiento con regímenes basados ​​en bortezomib y lenalidomida -dexametasona, [ 107 ] seguido de quimioterapia de alta dosis y trasplante de células madre. Un estudio de 2016 concluyó que un trasplante de células madre es el tratamiento preferido para el mieloma múltiple. [ 108 ] Hay dos tipos de trasplantes de células madre para tratar el mieloma múltiple. [ 109 ] En el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), las células madre del paciente se recolectan de la sangre del paciente. El paciente recibe quimioterapia de alta dosis y luego las células madre del paciente se trasplantan de nuevo al paciente. El proceso no es curativo, pero prolonga la supervivencia general y la remisión completa. En el trasplante alogénico de células madre, las células madre de un donante sano se trasplantan a la persona afectada. El trasplante alogénico de células madre tiene el potencial de curar, pero se utiliza en un porcentaje muy pequeño de personas (y en casos de recaída, no como parte del tratamiento inicial). [ 51 ] Además, el trasplante alogénico de células madre se asocia con una tasa de mortalidad del 5 al 10 % relacionada con el tratamiento.

Las personas mayores de 65 años y aquellas con enfermedades concomitantes significativas a menudo no toleran el trasplante de células madre. Para estas personas, el tratamiento estándar ha sido la quimioterapia con melfalán y prednisona. Estudios recientes en esta población sugieren mejores resultados con nuevos regímenes de quimioterapia, por ejemplo, con bortezomib. [ 110 ] [ 111 ] El tratamiento con bortezomib, melfalán y prednisona tuvo una supervivencia global estimada del 83 % a los 30 meses, lenalidomida más dexametasona en dosis bajas una supervivencia del 82 % a los 2 años, y melfalán, prednisona y lenalidomida una supervivencia del 90 % a los 2 años. Hasta 2008, no se habían realizado estudios comparativos directos entre estos regímenes.. [ 112 ]

Los resultados del estudio ALCYONE de 7 años, recientemente finalizado, se publicaron en 2025. Este estudio comparó a 350 pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente tratados con el régimen estándar de Velcade, melfalán y prednisona (VMP) frente a 356 pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente tratados con VMP más Darzalex (D-VMP). Todos los pacientes no eran candidatos para trasplante autólogo de células madre. Durante los 9 ciclos de tratamiento con VMP, los pacientes del grupo D-VMP también recibieron inyecciones intravenosas de Darzalex (16 mg/kilogramo de peso corporal) una vez por semana en el ciclo 1, una vez cada 3 semanas en los ciclos 2 a 9, y una vez cada 4 semanas a partir de entonces, hasta que un paciente desarrolló toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad, o hasta que finalizó el estudio tras una media de 86,7 meses. La mediana del tiempo de supervivencia global (es decir, el tiempo en el que el 50% de los pacientes seguían vivos) fue de 83,0 meses para los pacientes con D-MVP en comparación con 53,6 meses para los pacientes con VMP (p<000,1). No hubo diferencias significativas en las respuestas adversas de los dos grupos con respecto al desarrollo de neutropenia , trombocitopenia , anemia u otras respuestas adversas graves relacionadas con el tratamiento. Los pacientes tratados con D-VMP a menudo tenían enfermedad residual mínima, mientras que los pacientes tratados con VMP tenían con mayor frecuencia una enfermedad más extensa, es decir, los pacientes con D-VMP tenían menos enfermedad definida por tener menos células plasmáticas malignas en su médula ósea que los pacientes con VMP. [ 113 ] El estudio MIAI publicado en 2022 informó que la adición de Darzalex al tratamiento de pacientes con mieloma múltiple no elegibles para trasplante autólogo de células madre tratados con lenalidomida más dexametasona mejoró significativamente sus respuestas. [ 113 ] [ 114 ] .

Existe respaldo para terapias continuas con múltiples combinaciones de fármacos antimieloma bortezomib , lenalidomida y talidomida como tratamiento inicial para el mieloma múltiple no apto para trasplante. [ 115 ] Se requieren más estudios clínicos para determinar los posibles daños de estos fármacos y su efecto en la calidad de vida de la persona. [ 115 ] Una revisión de 2009 señaló: "La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son los principales efectos secundarios de la talidomida y la lenalidomida. La lenalidomida causa mayor mielosupresión y la talidomida causa mayor sedación. La neuropatía periférica y la trombocitopenia inducidas por la quimioterapia son los principales efectos secundarios del bortezomib". [ 116 ] La adición de daratumumab subcutáneo a la terapia de inducción y consolidación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona, y a la terapia de mantenimiento con lenalidomida, confirió una mejor supervivencia libre de progresión entre los pacientes elegibles para trasplante con mieloma múltiple de diagnóstico reciente. [ 117 ]

Puede ser necesario tratar el síndrome de hiperviscosidad relacionado para prevenir síntomas neurológicos o insuficiencia renal. [ 118 ] [ 119 ]

Mantenimiento

La mayoría de las personas, incluidas aquellas tratadas con ASCT, recaen después del tratamiento inicial. La terapia de mantenimiento con un ciclo prolongado de medicamentos de baja toxicidad se usa frecuentemente para prevenir la recaída. Un metaanálisis de 2017 mostró que la terapia de mantenimiento posterior al ASCT con lenalidomida mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en personas con riesgo estándar. [ 120 ] Un ensayo clínico de 2012 mostró que las personas con enfermedad de riesgo intermedio y alto se benefician de un régimen de mantenimiento basado en bortezomib. [ 121 ]

Recaída

Las razones de la recaída incluyen la evolución de la enfermedad, ya sea por la presión selectiva aplicada por el tratamiento o por mutaciones de novo y/o si la enfermedad no estaba adecuadamente representada en la biopsia inicial. [ 85 ] La recaída dentro de los primeros 18 meses del diagnóstico se considera mieloma múltiple funcional de alto riesgo. [ 85 ] Dependiendo de la condición de la persona, las modalidades de tratamiento previas utilizadas y la duración de la remisión, las opciones para la enfermedad recidivante incluyen el retratamiento con el agente original, el uso de otros agentes (como melfalán, ciclofosfamida, talidomida o dexametasona, solos o en combinación) y un segundo ASCT.

Más adelante en el curso de la enfermedad, se vuelve refractaria (resistente) al tratamiento que antes era efectivo. Esta etapa se conoce como mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR). Las modalidades de tratamiento que se utilizan comúnmente para tratar el MMRR incluyen dexametasona, inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib y carfilzomib ), fármacos imida inmunomoduladores (p. ej., talidomida, lenalidomida y pomalidomida ) y ciertos anticuerpos monoclonales (p. ej. , isatuximab contra CD38 o anticuerpos dirigidos a CD319 ). La esperanza de vida ha aumentado en los últimos años, [ 122 ] y se están desarrollando nuevos tratamientos.

La insuficiencia renal en el mieloma múltiple puede ser aguda (reversible) o crónica (irreversible). La insuficiencia renal aguda generalmente se resuelve cuando se controlan los niveles de calcio y paraproteína. El tratamiento de la insuficiencia renal crónica depende del tipo de insuficiencia renal y puede incluir diálisis .

Se han aprobado varias opciones más recientes para el tratamiento de la enfermedad avanzada:

  • belantamab mafodotin : un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de maduración de células B (BCMA), también conocido como CD269, indicado para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas, incluyendo un anticuerpo monoclonal anti-CD38, un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador. [ 123 ] [ 124 ]
  • carfilzomib : un inhibidor del proteasoma que está indicado:
    • como agente único en personas que han recibido una o más líneas de terapia
    • en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona en personas que han recibido de una a tres líneas de terapia [ 125 ]
  • daratumumab : un anticuerpo monoclonal contra CD38 indicado en personas que han recibido al menos tres líneas de terapia previas que incluyen un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador o que son doblemente refractarias a un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador [ 126 ].
  • elotuzumab : un anticuerpo monoclonal humanizado inmunoestimulante contra SLAMF7 (también conocido como CD319) indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona en personas que han recibido de una a tres terapias previas [ 127 ].
  • isatuximab : un anticuerpo monoclonal contra CD38 indicado en combinación con pomalidomida y dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma . [ 128 ] [ 129 ]
  • ixazomib : un inhibidor del proteasoma disponible por vía oral indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona en personas que han recibido al menos una terapia previa [ 130 ].
  • panobinostat : un inhibidor de la histona deacetilasa disponible por vía oral que se utiliza en combinación con bortezomib y dexametasona en personas que han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia previos, incluidos bortezomib y un agente inmunomodulador [ 131 ].
  • selinexor : un inhibidor selectivo de la exportación nuclear disponible por vía oral , indicado en combinación con dexametasona en personas que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad no responde a al menos dos inhibidores del proteasoma, dos agentes inmunomoduladores y un anticuerpo monoclonal anti-CD38 [ 132 ].
  • idecabtagene vicleucel : la primera terapia génica basada en células fue aprobada por la FDA en 2021 para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas [ 133 ].

Talquetamab (Talvey) y elranatamab (Elrexfio) fueron aprobados para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2023. [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]

Trasplante de células madre

El trasplante de células madre puede utilizarse para tratar el mieloma múltiple, ya sea con las propias células madre (autotrasplante) o con las de un donante (alotrasplante). [ 3 ] Los alotrasplantes conllevan un riesgo particular de enfermedad de injerto contra huésped . Las células estromales mesenquimales pueden reducir la mortalidad por todas las causas si se utilizan con fines terapéuticos, y el uso terapéutico de las MSC puede aumentar la respuesta completa de la EICH aguda y crónica, pero la evidencia es muy incierta. [ 138 ] La evidencia sugiere que las MSC con fines profilácticos producen poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, en la recaída de enfermedades malignas y en la incidencia de EICH aguda. [ 138 ] La evidencia sugiere que las MSC con fines profilácticos reducen la incidencia de EICH crónica. [ 138 ]

Inmunoterapia

células CAR-T

Se han aprobado dos plataformas de células T CAR para el mieloma múltiple:

  • Idecabtagene vicleucel (Abecma): la primera terapia génica basada en células fue aprobada por la FDA en 2021 para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas [ 133 ].
  • Ciltacabtagene autoleucel (Carvykti) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2022. [ 139 ] Ciltacabtagene autoleucel está indicado para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario después de cuatro o más líneas de terapia previas, incluyendo un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. [ 139 ]

Combinación de anticuerpos

Un ensayo que combinó los anticuerpos Tecvayli y Darzalex Faspro en pacientes con tumores recurrentes informó que el 80 % de los pacientes en el grupo de tratamiento sobrevivieron durante 3 años o más, en comparación con el 30 % de los del grupo de control que recibieron el tratamiento estándar. Las terapias se dirigieron al CD3 en la superficie de las células T y al antígeno de maduración de células B en las células de mieloma [ 140 ].

Otras medidas

Además del tratamiento directo de la proliferación de células plasmáticas, los bisfosfonatos (p. ej., pamidronato o ácido zoledrónico ) se administran habitualmente para prevenir fracturas; también se ha observado que tienen un efecto antitumoral directo incluso en personas sin enfermedad esquelética conocida. Si es necesario, se pueden utilizar transfusiones de glóbulos rojos o eritropoyetina para el tratamiento de la anemia.

Efectos secundarios

Las quimioterapias y los trasplantes de células madre pueden causar hemorragias indeseadas y requerir transfusiones de plaquetas. Se observó que las transfusiones de plaquetas en personas sometidas a quimioterapia o trasplante de células madre para la prevención de hemorragias tenían diferentes efectos sobre el número de participantes con hemorragia, el número de días en que se produjo la hemorragia, la mortalidad secundaria a la hemorragia y el número de transfusiones de plaquetas, dependiendo de su uso (terapéutico, según un umbral, diferentes pautas de dosificación o profiláctico). [ 141 ] [ 142 ]

Tratamiento de apoyo

Agregar ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas como el mieloma múltiple puede resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. [ 143 ] Estos ejercicios pueden resultar en una ligera reducción de la depresión. [ 143 ] Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto y los eventos adversos graves. [ 143 ]

Cuidados paliativos

Varias guías nacionales de tratamiento del cáncer recomiendan cuidados paliativos tempranos para personas con mieloma múltiple avanzado al momento del diagnóstico y para cualquier persona que presente síntomas significativos. [ 144 ] [ 145 ]

Los cuidados paliativos son apropiados en cualquier etapa del mieloma múltiple y pueden brindarse junto con el tratamiento curativo. Además de abordar los síntomas del cáncer, los cuidados paliativos ayudan a controlar los efectos secundarios no deseados, como el dolor y las náuseas relacionados con los tratamientos. [ 146 ] [ 147 ]

Dientes

La profilaxis oral, las instrucciones de higiene y la eliminación de las fuentes de infección en la boca antes de comenzar el tratamiento oncológico pueden reducir el riesgo de complicaciones infecciosas. Antes de iniciar la terapia con bisfosfonatos, se debe evaluar la salud dental del paciente para determinar los factores de riesgo y prevenir el desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos (ONRM). Si se presentan síntomas o hallazgos radiográficos de ONRM, como dolor mandibular, movilidad dental o inflamación de la mucosa, se recomienda la derivación temprana a un cirujano oral. Se deben evitar las extracciones dentales durante el período activo del tratamiento y, en su lugar, tratar el diente afectado con tratamientos de conducto radicular no quirúrgicos. [ 148 ]

Pronóstico

En general, la tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor del 54% en los Estados Unidos. [ 149 ]

El sistema de estadificación internacional puede ayudar a predecir la supervivencia, con una supervivencia media (en 2005) de 62 meses para la enfermedad en estadio 1, 45 meses para la enfermedad en estadio 2 y 29 meses para la enfermedad en estadio 3. [ 84 ] La edad media al diagnóstico es de 69 años. [ 149 ]

Pruebas genéticas

El cariotipado mediante microarrays de SNP puede detectar alteraciones en el número de copias con significado pronóstico que podrían pasar desapercibidas con un panel FISH dirigido. [ 150 ]

La siguiente tabla describe el efecto pronóstico de varios hallazgos genéticos en el mieloma múltiple, con las translocaciones cromosómicas designadas con t, seguidas de su nomenclatura estándar: [ 151 ]

Epidemiología

Muertes por linfomas y mieloma múltiple por millón de personas en 2012
  0–13
  14–18
  19–22
  23–28
  29–34
  35–42
  43–57
  58–88
  89–121
  122–184
Mortalidad estandarizada por edad por linfomas y mieloma múltiple por cada 100.000  habitantes en 2004. [ 152 ]
  no hay datos
  menos de 1,8
  1,8–3,6
  3,6–5,4
  5.4–7.2
  7.2–9
  9–10.8
  10,8–12,6
  12,6–14,4
  14.4–16.2
  16.2–18
  18–19.8
  más de 19,8

A nivel mundial, el mieloma múltiple afectó a 488.000 personas en 2015. [ 8 ] [ 9 ] Alrededor de 100.000 personas mueren a causa de la enfermedad cada año. [ 153 ]

El mieloma múltiple es el segundo cáncer de sangre más frecuente (10%) después del linfoma no Hodgkin . [ 154 ] Representa aproximadamente el 1,7% de todos los cánceres nuevos. [ 7 ]

El riesgo de mieloma múltiple aumenta con la edad. Casi dos tercios de los diagnosticados tienen más de 65 años, mientras que menos del 1% son menores de 35. [ 153 ] [ 155 ] La edad promedio al diagnóstico es de 69 años. [ 156 ] El mieloma múltiple afecta ligeramente más a hombres que a mujeres. La incidencia de mieloma múltiple difiere entre los grupos étnicos: más alta en los isleños del Pacífico y en los de ascendencia africana, moderada en los de ascendencia europea y más baja en los de ascendencia china y japonesa. [ 156 ] Para quienes desarrollan mieloma múltiple, el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento son similares entre los grupos étnicos. [ 156 ]

Reino Unido

El mieloma es el decimonoveno cáncer más común en el Reino Unido, representando el 2 % de todos los nuevos casos de cáncer. Se diagnosticaron más de 6500 nuevos casos en 2019 y 2021-2022 [ 157 ] . Es la decimoséptima causa más común de muerte por cáncer: alrededor de 3200 personas mueren anualmente a causa de él (2022-2024) [ 158 ] .

Estados Unidos

En Estados Unidos, en 2026, se estima que habrá 36.000 nuevos casos y 10.850 muertes. [ 7 ]

Entre los afroamericanos, el mieloma representó el 3% del número estimado de muertes en 2025 según una investigación de la Sociedad Estadounidense del Cáncer [ 159 ] .

Pacientes famosos

Otros animales

Se ha diagnosticado mieloma múltiple en perros, [ 160 ] gatos y caballos. [ 161 ]

En perros, el mieloma múltiple representa alrededor del 8% de todos los tumores hematopoyéticos. El mieloma múltiple ocurre en perros mayores y no está particularmente asociado con machos o hembras. Ninguna raza parece estar sobrerrepresentada en las revisiones de casos que se han realizado. [ 162 ] El diagnóstico en perros generalmente se retrasa debido a la inespecificidad inicial y la variedad de signos clínicos posibles. El diagnóstico generalmente incluye estudios de médula ósea, radiografías y estudios de proteínas plasmáticas. En perros, los estudios de proteínas generalmente revelan que la elevación de gammaglobulina monoclonal es IgA o IgG en un número igual de casos. [ 162 ] En casos raros, la elevación de globulina es IgM, que se denomina macroglobulinemia de Waldenström . [ 163 ] El pronóstico para el control inicial y el retorno a una buena calidad de vida en perros es bueno; el 43% de los perros que comenzaron con un protocolo de quimioterapia combinada lograron la remisión completa. La supervivencia a largo plazo es normal, con una mediana de 540 días reportada. [ 162 ] La enfermedad finalmente reaparece, volviéndose resistente a las terapias disponibles. Las complicaciones de insuficiencia renal, sepsis o dolor pueden provocar la muerte del animal, frecuentemente por eutanasia .

Notas

  1. ↑ Las infecciones recurrentes por sí solas en una persona que no presenta características CRAB no son suficientes para diagnosticar mieloma. Las personas que carecen de características CRAB, pero presentan evidencia de amiloidosis, deben ser consideradas como si tuvieran amiloidosis y no mieloma. Las anomalías similares a CRAB son comunes en numerosas enfermedades, y estas anomalías deben considerarse directamente atribuibles al trastorno de células plasmáticas relacionado, y se debe hacer todo lo posible para descartar otras causas subyacentes de anemia, insuficiencia renal, etc.

Referencias

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Obras citadas

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