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Articulo de referencia

Gabapentina

La gabapentina , vendida bajo la marca Neurontin, entre otras, es un medicamento anticonvulsivo utilizado para tratar el dolor neuropático ( neuralgia postherpética ) y las cris...

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La gabapentina , vendida bajo la marca Neurontin, entre otras, es un medicamento anticonvulsivo utilizado para tratar el dolor neuropático ( neuralgia postherpética ) y las crisis parciales de la epilepsia . [ 12 ] [ 7 ] La gabapentina es un depresor del sistema nervioso central (SNC) y un derivado del neurotransmisor inhibidor GABA . [ 7 ] Se utiliza para el tratamiento del dolor neuropático causado por la neuropatía diabética , la neuralgia postherpética y el dolor central . [ 13 ] Es moderadamente eficaz: alrededor del 30-40% de quienes reciben gabapentina para la neuropatía diabética o la neuralgia postherpética experimentan un beneficio significativo. [ 14 ]

La gabapentina se une a las subunidades α2δ para modular la función del canal de calcio y la liberación de neurotransmisores , afecta débilmente las vías de señalización del glutamato y no actúa sobre los receptores GABA. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] La somnolencia y el mareo son los efectos secundarios más comunes . Los efectos secundarios graves incluyen sedación extrema, depresión respiratoria y reacciones alérgicas . [ 7 ] El 16 de diciembre de 2008, la FDA emitió una advertencia general sobre los gabapentinoides debido a un mayor riesgo de suicidio. [ 7 ] Aproximadamente dos años después de este anuncio, se realizó un estudio farmacoepidemiológico que mostró que no había una diferencia significativa en las tasas de intentos de suicidio entre los grupos antes y después de la prescripción de gabapentina. [ 18 ]

La gabapentina fue aprobada por primera vez para su uso en el Reino Unido en 1993. [ 19 ] Ha estado disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos desde 2004. [ 20 ] Es el primero de varios otros fármacos que son similares en estructura y mecanismo, llamados gabapentinoides . En 2023, fue el noveno medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 45  millones de recetas. [ 21 ] [ 22 ] Durante la década de 1990, Parke-Davis , una subsidiaria de Pfizer , utilizó varias técnicas ilegales para alentar a los médicos en los Estados Unidos a recetar gabapentina para usos no aprobados . [ 23 ] Han pagado millones de dólares para resolver demandas relacionadas con estas actividades. [ 24 ]

Usos médicos

En los EE. UU., la gabapentina está indicada para el tratamiento de la neuralgia postherpética y como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis epilépticas de inicio parcial sin generalización secundaria en personas con epilepsia. [ 7 ]

La gabapentina se recomienda para su uso en crisis focales y dolor neuropático . [ 7 ] [ 12 ] La gabapentina se prescribe fuera de indicación en EE. UU. y Reino Unido, [ 25 ] [ 26 ] por ejemplo, para el tratamiento del dolor no neuropático, [ 25 ] trastornos de ansiedad , problemas del sueño y trastorno bipolar . [ 27 ] En los últimos años, se ha observado un aumento en el uso de gabapentina, particularmente en ancianos. [ 28 ] Existe preocupación con respecto al uso fuera de indicación de la gabapentina debido a la falta de evidencia científica sólida sobre su eficacia en múltiples afecciones, sus efectos secundarios comprobados y su potencial de abuso y dependencia física/psicológica. [ 29 ] [ 30 ] [ 3 ] Algunos daños, incluidos los daños al sistema nervioso, se han subestimado en los ensayos publicados sobre gabapentina, lo que podría resultar en una subestimación de los daños en las guías para el uso de gabapentina. [ 31 ]

Convulsiones

La gabapentina está aprobada para el tratamiento de las crisis focales; [ 32 ] sin embargo, no es eficaz para la epilepsia generalizada . [ 33 ]

dolor neuropático

La gabapentina es recomendada como tratamiento de primera línea para el dolor neuropático crónico por diversas autoridades médicas. [ 12 ] [ 13 ] [ 34 ] [ 35 ] Esta es una recomendación general aplicable a todos los síndromes de dolor neuropático, excepto la neuralgia del trigémino , donde puede utilizarse como agente de segunda o tercera línea. [ 13 ] [ 35 ]

En cuanto a los diagnósticos específicos, una revisión sistemática ha encontrado evidencia de que la gabapentina proporciona alivio del dolor a algunas personas con neuralgia postherpética y neuropatía diabética . [ 14 ] La gabapentina está aprobada para la primera indicación en los EE. UU. [ 7 ] Además de estas dos neuropatías, la guía de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas señala la eficacia de la gabapentina para el dolor central . [ 13 ] Una combinación de gabapentina con un opioide o nortriptilina puede funcionar mejor que cualquiera de los fármacos por separado. [ 13 ] [ 35 ]

La evidencia muestra poco o ningún beneficio y un riesgo significativo en aquellos con dolor lumbar crónico o ciática . [ 36 ] [ 37 ] La gabapentina no es eficaz en la neuropatía sensorial asociada al VIH [ 38 ] y el dolor neuropático debido al cáncer. [ 39 ]

Ansiedad

Existe poca investigación sobre el uso de gabapentina para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. [ 40 ] [ 41 ]

La gabapentina es eficaz para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad social y para reducir la ansiedad preoperatoria . [ 29 ] [ 30 ]

En un ensayo controlado de supervivientes de cáncer de mama con ansiedad, [ 41 ] y un ensayo para la fobia social, [ 40 ] la gabapentina redujo significativamente los niveles de ansiedad.

Para el trastorno de pánico , la gabapentina ha producido resultados mixtos. [ 41 ] [ 40 ] [ 30 ]

Dormir

La gabapentina es eficaz para tratar trastornos del sueño como el insomnio y el síndrome de piernas inquietas que son consecuencia de una enfermedad subyacente, pero conlleva cierto riesgo de interrupción y síntomas de abstinencia tras un uso prolongado a dosis elevadas. [ 42 ]

La gabapentina mejora el sueño de ondas lentas en personas con insomnio primario. También mejora la calidad del sueño al aumentar la eficiencia del sueño y disminuir los despertares espontáneos . [ 43 ]

Dependencia de drogas

La gabapentina es moderadamente eficaz para reducir los síntomas de la abstinencia de alcohol y el deseo compulsivo asociado. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] La evidencia a favor de la gabapentina es débil en el tratamiento del alcoholismo: no contribuye al logro de la abstinencia, y los datos sobre la recaída en el consumo excesivo de alcohol y el porcentaje de días de abstinencia no favorecen de manera contundente a la gabapentina; solo disminuye el porcentaje de días de consumo excesivo de alcohol. [ 47 ]

La gabapentina es ineficaz en la dependencia de la cocaína y el consumo de metanfetaminas, [ 48 ] y no aumenta la tasa de abandono del tabaquismo . [ 49 ] Si bien algunos estudios indican que la gabapentina no reduce significativamente los síntomas de la abstinencia de opiáceos , existe evidencia creciente de que los gabapentinoides son eficaces para controlar algunos de los síntomas durante la desintoxicación de opiáceos. Un estudio clínico en Irán, donde la dependencia de la heroína es un problema social y de salud pública importante, mostró que la gabapentina produjo resultados positivos durante un programa de terapia hospitalaria, particularmente al reducir la hiperalgesia inducida por opioides y el deseo de consumir drogas . [ 50 ] [ 48 ] No hay suficiente evidencia para su uso en la dependencia del cannabis . [ 51 ]

Otro

La gabapentina se recomienda como tratamiento de primera línea para el nistagmo pendular adquirido , el nistagmo torsional y el nistagmo infantil; sin embargo, no funciona en el nistagmo alternante periódico. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

La gabapentina disminuye la frecuencia de los sofocos tanto en mujeres menopáusicas como en personas con cáncer de mama. Sin embargo, los antidepresivos tienen una eficacia similar, y el tratamiento con estrógenos previene los sofocos de manera más efectiva. [ 55 ]

La gabapentina reduce la espasticidad en la esclerosis múltiple y se prescribe como una de las opciones de primera línea. [ 56 ] Es un tratamiento establecido para el síndrome de piernas inquietas . [ 57 ] La gabapentina alivia el picor en la insuficiencia renal ( prurito urémico ) [ 58 ] [ 59 ] y el picor de otras causas. [ 60 ] Puede ser una opción en el temblor esencial u ortostático . [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

La gabapentina no parece proporcionar beneficios para el trastorno bipolar , [ 30 ] [ 45 ] [ 64 ] el síndrome de dolor regional complejo , [ 65 ] el dolor postoperatorio, [ 66 ] o el tinnitus , [ 67 ] ni previene la migraña episódica en adultos. [ 68 ]

La gabapentina se prescribe fuera de indicación como ansiolítico o medicamento contra la ansiedad, aunque no es tan eficaz como la pregabalina en este sentido, especialmente para el trastorno de ansiedad generalizada , ya que la gabapentina es más eficaz para el trastorno de ansiedad social . [ 29 ] [ 30 ]

Contraindicaciones

La gabapentina debe usarse con precaución y en dosis bajas en personas con problemas renales debido a la posible acumulación y toxicidad. No está claro si es segura durante el embarazo o la lactancia . [ 7 ]

Efectos secundarios

En una revisión sistemática que analizó datos de cinco estudios de cohortes con 1.085.488 pacientes, el uso de gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) se asoció con un mayor riesgo de eventos trombóticos (trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar) a partir de los tres meses de uso, y con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares con un uso prolongado de más de un año. La insuficiencia cardíaca no aumentó con el uso de gabapentinoides. [ 69 ]

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El mareo y la somnolencia son los efectos secundarios más frecuentes . [ 7 ] La fatiga , la ataxia , el edema periférico (hinchazón de las extremidades) y el nistagmo también son comunes. [ 7 ] Un metaanálisis de 2017 encontró que la gabapentina también aumentó el riesgo de dificultades en el estado mental y alteraciones visuales en comparación con un placebo. [ 36 ] La gabapentina se asocia con un aumento de peso de 2,2 kg (4,9 lb) después de 1,5 meses de uso. [ 70 ] Los estudios de casos indican que puede causar anorgasmia y disfunción eréctil , [ 71 ] así como mioclonías [ 72 ] [ 73 ] que desaparecen después de suspender la gabapentina o reemplazarla con otro medicamento. Fiebre, ganglios inflamados que no desaparecen, coloración amarillenta de los ojos o la piel, hematomas o sangrado inusuales, dolor o debilidad muscular inesperados, erupción cutánea, dolor de estómago prolongado que puede indicar inflamación del páncreas , alucinaciones , anafilaxia , depresión respiratoria y aumento de las ideas suicidas son efectos secundarios raros pero graves. [ 74 ]  

Suicidio

La información de prescripción de gabapentina contiene una advertencia sobre un mayor riesgo de pensamientos y conductas suicidas. [ 7 ] La advertencia se basa en un metaanálisis de todos los fármacos antiepilépticos aprobados en 2008, y no solo con la gabapentina. [ 75 ] Según un metaanálisis experimental de bases de datos de reclamaciones de seguros, el uso de gabapentina se asocia con un riesgo aproximadamente un 40 % mayor de suicidio, intento de suicidio y muerte violenta en comparación con un fármaco anticonvulsivo de referencia, el topiramato . El riesgo aumenta para las personas con trastorno bipolar o epilepsia . [ 75 ] Otro estudio ha demostrado una tasa aproximadamente duplicada de intentos de suicidio y autolesiones en personas con trastorno bipolar que toman gabapentina en comparación con las que toman litio . [ 76 ] Un gran estudio sueco sugiere que los gabapentinoides se asocian con un mayor riesgo de conducta suicida, sobredosis no intencionales, lesiones en la cabeza/cuerpo e incidentes y delitos de tráfico. [ 77 ] Por otro lado, un estudio publicado por la Harvard Data Science Review encontró que la gabapentina se asoció con una tasa de suicidio significativamente reducida. [ 78 ] Además, un estudio de 2010 publicado por la revista Pharmacoepidemiology and Drug Safety concluyó que, si bien no hubo una disminución significativa en la tasa de suicidio entre el período previo a la prescripción y el período posterior a la prescripción para la población no psiquiátrica, se observaron reducciones significativas en las tasas de suicidio en personas psiquiátricas. [ 18 ]

depresión respiratoria

Puede producirse una depresión respiratoria grave, potencialmente mortal, cuando se toma gabapentina junto con opioides , benzodiazepinas u otros depresores , o por personas con problemas pulmonares subyacentes como la EPOC . [ 79 ] La gabapentina y los opioides se prescriben o se consumen indebidamente de forma conjunta, y las investigaciones indican que la depresión respiratoria que provocan es aditiva. Por ejemplo, el uso de gabapentina antes de una artroplastia o una cirugía laparoscópica aumentó el riesgo de depresión respiratoria entre un 30 % y un 60 %. [ 79 ] Un estudio canadiense demostró que el uso de gabapentina y otros gabapentinoides, ya sea para la epilepsia , el dolor neuropático u otro dolor crónico, se asoció con un aumento del riesgo del 35 % al 58 % de exacerbación grave de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica preexistente . [ 80 ]

Retirada y dependencia

Los síntomas de abstinencia suelen aparecer 1-2 días después de suspender bruscamente la gabapentina (casi inequívocamente debido al uso prolongado y durante un fenómeno de rebote muy breve ) — similar, aunque menos intenso que la mayoría de las benzodiazepinas. [ 81 ] La agitación, la confusión y la desorientación son los síntomas más frecuentemente notificados, seguidos de molestias gastrointestinales y sudoración, y más raros temblor , taquicardia , hipertensión e insomnio . [ 81 ] En algunos casos, los usuarios experimentan convulsiones por abstinencia después de un uso crónico o semicrónico en ausencia de ciclos periódicos o pausas durante el uso repetido y consecutivo. [ 82 ] Todos estos síntomas remiten cuando se reinicia la gabapentina [ 81 ] o se reduce gradualmente a un ritmo adecuado.

Por sí sola, la gabapentina no parece tener un poder adictivo sustancial. En experimentos con humanos y animales, muestra efectos gratificantes limitados o nulos. La gran mayoría de las personas que abusan de la gabapentina son consumidores actuales o anteriores de opioides o sedantes. [ 82 ] En estas personas, la gabapentina puede potenciar el efecto eufórico de los opioides, así como disminuir los síntomas comunes de abstinencia de opioides, como la ansiedad. [ 83 ]

Efectos adversos psiquiátricos y conductuales

En ocasiones, se reconoce que la gabapentina causa una serie de efectos adversos psiquiátricos y conductuales que van más allá de sus efectos secundarios neurológicos más comunes. Las revisiones sistemáticas han documentado manifestaciones atípicas como agresión , agitación , irritabilidad , inestabilidad del estado de ánimo e ideación suicida , y en algunos casos se ha observado la aparición de manía , alucinaciones y psicosis , especialmente en poblaciones pediátricas e individuos con trastornos psiquiátricos preexistentes, aunque también se han notificado tales efectos en adultos y en individuos sin antecedentes psiquiátricos. [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]

Grandes estudios de cohortes y la vigilancia posterior a la comercialización indican que los síntomas neuropsiquiátricos —incluyendo confusión, depresión y alteraciones del comportamiento— pueden ocurrir hasta en el 29% de los usuarios de gabapentina. La mayoría de las reacciones son leves a moderadas y a menudo dependen de la dosis. [ 87 ] También hay evidencia que asocia la gabapentina con un mayor riesgo de comportamiento suicida, especialmente en pacientes jóvenes, y se han reportado casos raros de comportamiento violento o agresivo. Es difícil establecer la causalidad y tales eventos siguen siendo poco comunes. [ 88 ] [ 89 ]

Sobredosis

Debido a la ingestión excesiva, accidental o no, las personas pueden experimentar síntomas de sobredosis, como somnolencia, sedación, visión borrosa, dificultad para hablar, movimientos involuntarios y ansiedad. Una cantidad muy elevada se asocia con depresión respiratoria, coma y posiblemente la muerte, especialmente si se combina con alcohol u opioides . [ 82 ] [ 90 ]

Farmacología

Fórmulas estructurales del GABA y de los gabapentinoides disponibles comercialmente : gabapentina , pregabalina , fenibut , baclofeno y mirogabalina .

Modelos animales

La gabapentina previene las convulsiones de manera dosis -dependiente en varios modelos animales de laboratorio . [ 91 ] Estos modelos incluyen convulsiones extensoras espinales por electrochoque de baja intensidad en el prosencéfalo en ratones, electrochoque máximo en ratas, convulsiones extensoras espinales en ratones DBA/2 con una sensibilidad genética a las convulsiones inducidas por ruido fuerte, y en ratas " kindled " para producir convulsiones focales por estimulación eléctrica previa repetida del hipocampo . La gabapentina aumentó ligeramente las convulsiones espontáneas tipo ausencia en una cepa genéticamente susceptible registradas con electroencefalografía . Todos estos efectos de la gabapentina se observaron en dosis iguales o inferiores al umbral para producir ataxia .

La gabapentina se ha probado en diversos modelos animales relevantes para la acción analgésica . [ 92 ] En general, la gabapentina no es activa para prevenir comportamientos relacionados con el dolor en modelos de dolor nociceptivo agudo . Previene comportamientos relacionados con el dolor cuando los animales se sensibilizan mediante inflamación periférica previa o daño en los nervios periféricos (afecciones inflamatorias o neuropáticas ).

Farmacodinámica

La gabapentina es un ligando de la subunidad α2δ del canal de calcio . [ 93 ] [ 94 ] La proteína α2δ-1 está codificada por el gen CACNA2D1. α2δ se describió por primera vez como una proteína auxiliar conectada a la subunidad principal α1 ( la proteína formadora de canal) de los canales de calcio dependientes de voltaje activados por alto voltaje (tipo L, tipo N, tipo P/Q y tipo R). [ 15 ] Más recientemente, se ha demostrado que la misma proteína α2δ interactúa directamente con algunos receptores de glutamato de tipo NMDA y AMPA en sitios presinápticos y también con la trombospondina (una proteína de la matriz extracelular secretada por las células astrogliales ). [ 95 ]

La gabapentina no es un bloqueador directo de los canales de calcio : ejerce sus acciones interrumpiendo la función reguladora de α 2 δ y sus interacciones con otras proteínas. La gabapentina reduce el suministro de canales de calcio intracelulares a la membrana celular, reduce la activación de los canales por la subunidad α 2 δ, disminuye la señalización que conduce a la liberación de neurotransmisores e interrumpe las interacciones de α 2 δ con los canales de calcio dependientes de voltaje, pero también con los receptores NMDA , las neurexinas y la trombospondina . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Estas proteínas se encuentran como partes que interactúan mutuamente en la zona activa presináptica , donde numerosas moléculas proteicas interactúan entre sí para permitir y regular la liberación de neurotransmisores desde las vesículas presinápticas al espacio sináptico.

De las cuatro isoformas conocidas de la proteína α 2 δ, la gabapentina se une con una afinidad alta similar a dos: α 2 δ-1 y α 2 δ-2 . [ 94 ] Todas las propiedades farmacológicas de la gabapentina probadas hasta la fecha se explican por su unión a una sola isoforma: α 2 δ-1. [ 94 ] [ 16 ]

Los α-aminoácidos endógenos L- leucina y L -isoleucina , que se asemejan a la gabapentina en su estructura química , se unen a α2δ con una afinidad similar a la de la gabapentina y están presentes en el líquido cefalorraquídeo humano en concentraciones micromolares. [ 96 ] Podrían ser los ligandos endógenos de la subunidad α2δ y antagonizan competitivamente los efectos de la gabapentina. [ 96 ] [ 97 ] En consecuencia, mientras que la gabapentina tiene una afinidad nanomolar por la subunidad α2δ, su potencia in vivo se encuentra en el rango micromolar bajo , y es probable que la competencia por la unión con los L -aminoácidos endógenos sea la responsable de esta discrepancia. [ 16 ]

La gabapentina es un potente activador de los canales de potasio dependientes de voltaje KCNQ3 y KCNQ5 , incluso a bajas concentraciones nanomolares. Sin embargo, es improbable que esta activación sea el mecanismo dominante de los efectos terapéuticos de la gabapentina. [ 98 ]

La gabapentina es estructuralmente similar al neurotransmisor glutamato e inhibe competitivamente la aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada (BCAT), lo que ralentiza la síntesis de glutamato. [ 99 ] En particular, inhibe la BCAT-1 a altas concentraciones (K i = 1  mM), pero no la BCAT-2. [ 100 ] A concentraciones muy altas, la gabapentina puede suprimir el crecimiento de células cancerosas, presumiblemente al afectar el catabolismo mitocondrial; sin embargo, el mecanismo preciso sigue siendo desconocido. [ 100 ]

Aunque la gabapentina es un análogo estructural del GABA , y a pesar de su nombre, no se une a los receptores GABA , no se convierte en ácido γ-aminobutírico ni en otro agonista del receptor GABA in vivo , y no modula el transporte ni el metabolismo del GABA dentro del rango de dosificación clínica. [ 93 ] In vitro se ha observado que la gabapentina inhibe muy débilmente la enzima GABA aminotransferasa (K i = 17–20  mM); sin embargo, este efecto es tan débil que no es clínicamente relevante a las dosis prescritas. [ 99 ]

Farmacocinética

La gabapentina se absorbe en los intestinos mediante un proceso de transporte activo mediado por un transportador de aminoácidos , presumiblemente LAT2 . [ 101 ] Como resultado, la farmacocinética de la gabapentina depende de la dosis, con una biodisponibilidad reducida y niveles máximos retardados a dosis más altas. [ 94 ]

La biodisponibilidad oral de la gabapentina es aproximadamente del 80% a 100  mg administrados tres veces al día cada 8  horas, pero disminuye al 60% a 300  mg, 47% a 400  mg, 34% a 800  mg, 33% a 1200  mg y 27% a 1600  mg, todos con el mismo esquema de dosificación. [ 7 ] [ 102 ] Los fármacos que aumentan el tiempo de tránsito de la gabapentina en el intestino delgado pueden aumentar su biodisponibilidad oral; cuando la gabapentina se administró conjuntamente con morfina oral , la biodisponibilidad oral de una  dosis de 600 mg de gabapentina aumentó en un 50%. [ 102 ]

La gabapentina a una dosis baja de 100  mg tiene un Tmax (tiempo hasta alcanzar los niveles máximos ) de aproximadamente 1,7  horas, mientras que el Tmax aumenta a 3 o 4  horas a dosis más altas. [ 94 ] Los alimentos no afectan significativamente el Tmax de la gabapentina y aumentan los niveles de Cmax y el área bajo la curva de la gabapentina en aproximadamente un 10 %. [ 102 ]

La gabapentina puede atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el sistema nervioso central . [ 93 ] La concentración de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente del 9 al 14 % de su concentración en el plasma sanguíneo . [ 102 ] Debido a su baja lipofilicidad , [ 102 ] la gabapentina requiere transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. [ 103 ] [ 93 ] [ 104 ] [ 105 ] El LAT1 se expresa en gran medida en la barrera hematoencefálica [ 106 ] y transporta la gabapentina al cerebro. [ 103 ] [ 93 ] [ 104 ] [ 105 ] Al igual que con la absorción intestinal mediada por un transportador de aminoácidos, el transporte de gabapentina a través de la barrera hematoencefálica por LAT1 es saturable. [ 103 ] La gabapentina no se une a otros transportadores de fármacos como la glicoproteína P (ABCB1) o OCTN2 (SLC22A5). [ 103 ] No se une significativamente a las proteínas plasmáticas (<1%). [ 102 ]

La gabapentina sufre poco o ningún metabolismo . [ 94 ] [ 102 ]

La gabapentina es generalmente segura en personas con cirrosis hepática . [ 107 ]

La gabapentina se elimina por vía renal en la orina . [ 102 ] Tiene una semivida de eliminación relativamente corta , con un valor promedio reportado de 5 a 7  horas. [ 102 ] Debido a su corta semivida de eliminación, la gabapentina debe administrarse de 3 a 4  veces al día para mantener niveles terapéuticos. [ 108 ] La gabapentina XR (nombre comercial Gralise) se toma una vez al día. [ 109 ]

Química

Estructuras químicas del GABA y la gabapentina, destacando sus características comunes.

La gabapentina es un derivado 3,3- disustituido del GABA. Por lo tanto, es un análogo del GABA , así como un γ-aminoácido . [ 110 ] [ 111 ] Es similar a otros compuestos que se denominan colectivamente gabapentinoides . Específicamente, es un derivado del GABA con una disustitución de pentilo en la posición 3, de ahí el nombre -gaba pentina , de manera que se forma un anillo de seis miembros. Tras la formación del anillo, los grupos amino y carboxilo no se encuentran en las mismas posiciones relativas que en el GABA; [ 112 ] están más restringidos conformacionalmente . [ 113 ]

Aunque se sabe desde hace tiempo que la gabapentina debe unirse a la proteína α 2 δ-1 para actuar farmacológicamente (véase Farmacodinámica), la estructura tridimensional de la proteína α 2 δ-1 con gabapentina unida (o, alternativamente, con el aminoácido nativo, L-isoleucina) se ha obtenido recientemente mediante criomicroscopía electrónica . [ 114 ] En la sección de Química de la entrada sobre fármacos gabapentinoides se muestra una figura de esta estructura unida al fármaco . Este estudio confirma otros hallazgos que demuestran que ambos compuestos pueden unirse alternativamente a un único sitio extracelular (algo alejado del poro conductor de calcio de la subunidad α1 del canal de calcio dependiente de voltaje ) en el dominio del canal de calcio y quimiotaxis de α 2 δ-1.

Síntesis

Síntesis de gabapentina

Un proceso para la síntesis química y el aislamiento de gabapentina con alto rendimiento y pureza [ 115 ] comienza con la conversión de anhídrido 1,1-ciclohexanodiacético en una amida mediante reacción con una solución de amoníaco en isopropanol y es seguido por un reordenamiento de Hofmann en una solución acuosa recién preparada de hipobromito de sodio .

Historia

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro de los mamíferos. A principios de la década de 1970, se reconoció la existencia de dos clases principales de receptores GABA , GABA A y GABA B , y también que el baclofeno era un agonista de los receptores GABA B. La gabapentina fue diseñada, sintetizada y probada en ratones por investigadores de la compañía farmacéutica Goedecke AG en Friburgo, Alemania (una subsidiaria de Parke-Davis ). Su objetivo era ser un análogo estructural del neurotransmisor GABA que pudiera atravesar más fácilmente la barrera hematoencefálica . Fue sintetizada por primera vez en 1974/75 y descrita en 1975 [ 116 ] por Satzinger y Hartenstein. [ 112 ] [ 117 ]

Los primeros hallazgos farmacológicos publicados fueron propiedades sedantes y prevención de convulsiones en ratones provocadas por el antagonista de GABA , tiosemicarbazida . [ 116 ] Poco después, se demostró in vitro que la gabapentina reducía la liberación del neurotransmisor dopamina de cortes del núcleo caudado (estriado) de rata. [ 118 ] Este estudio proporcionó evidencia de que la acción de la gabapentina, a diferencia del baclofeno, no se originaba en el receptor GABA B.

Los ensayos clínicos iniciales con un número reducido de sujetos se realizaron para el tratamiento de la espasticidad [ 119 ] y la migraña [ 120 ] , pero ninguno de los estudios tuvo la potencia estadística suficiente para extraer conclusiones. En 1987, se obtuvieron los primeros resultados positivos con gabapentina en un ensayo clínico que comparó tres grupos de dosis con la frecuencia de convulsiones previa al tratamiento durante 75 días, como tratamiento complementario en pacientes que seguían presentando convulsiones a pesar de tomar otros medicamentos. [ 121 ]

Bajo la marca Neurontin, fue aprobado por primera vez en el Reino Unido en mayo de 1993 para el tratamiento de la epilepsia refractaria. [ 122 ] La aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se produjo en diciembre de 1993, también para su uso como medicamento coadyuvante (eficaz cuando se añade a otros fármacos anticonvulsivos) para controlar las crisis parciales en adultos; esa indicación se extendió a los niños en 2000. [ 123 ] [ 7 ] Posteriormente, la gabapentina fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del dolor de la neuralgia postherpética en 2002. [ 124 ] Una versión genérica de gabapentina estuvo disponible por primera vez en los Estados Unidos en 2004. [ 20 ] Una formulación de liberación prolongada de gabapentina para administración una vez al día, bajo la marca Gralise, fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia postherpética en enero de 2011. [ 125 ] [ 126 ]

La gabapentina se ha prescrito para diversos trastornos y es uno de los medicamentos más utilizados, especialmente en personas mayores. [ 127 ]

Sociedad y cultura

Reino Unido

A partir de abril de 2019, el Reino Unido reclasificó el fármaco como una sustancia controlada de clase C.  [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ]

Estados Unidos

La gabapentina no es una sustancia controlada según la Ley Federal de Sustancias Controladas . [ 133 ] A partir de julio de 2017, Kentucky clasificó la gabapentina como una sustancia controlada de la Lista V en todo el estado. [ 134 ] La gabapentina es un medicamento de la Lista V en otros estados como Virginia Occidental, [ 135 ] Tennessee, [ 136 ] Alabama, [ 137 ] Utah, [ 138 ] y Virginia. [ 139 ]

Promoción fuera de indicación

Aunque algunos estudios pequeños y no controlados en la década de 1990 —en su mayoría patrocinados por el fabricante de gabapentina— sugirieron que el tratamiento del trastorno bipolar con gabapentina podría ser prometedor, [ 140 ] la mayor parte de la evidencia sugiere que no es eficaz. [ 141 ]

Caso Franklin contra Parke-Davis

Tras la adquisición corporativa del titular original de la patente, la empresa farmacéutica Pfizer admitió que se habían producido infracciones de las directrices de la FDA en relación con la promoción de usos no autorizados y no probados de la gabapentina en el caso Franklin contra Parke-Davis .

Si bien las prescripciones fuera de indicación son comunes para muchos medicamentos, la comercialización de usos no autorizados de un medicamento no lo es. [ 23 ] En 2004, Warner-Lambert (que posteriormente fue adquirida por Pfizer) acordó declararse culpable por las actividades de su filial Parke-Davis y pagar 430  millones de dólares en multas para resolver los cargos civiles y penales relacionados con la comercialización de Neurontin para usos no autorizados. El acuerdo de 2004 fue uno de los más grandes en la historia de Estados Unidos hasta ese momento, y el primer caso de promoción fuera de indicación que se resolvió con éxito bajo la Ley de Reclamaciones Falsas. [ 142 ]

Kaiser Foundation Hospitals y Kaiser Foundation Health Plan demandaron a Pfizer Inc., alegando que la compañía farmacéutica había engañado a Kaiser al recomendar Neurontin como un tratamiento fuera de etiqueta para ciertas afecciones (incluidos el trastorno bipolar, las migrañas y el dolor neuropático ). [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] En 2010, un jurado federal en Massachusetts falló a favor de Kaiser, determinando que Pfizer violó la Ley federal de Organizaciones Corruptas e Influenciadas por el Crimen Organizado (RICO) y fue responsable de US$47.36  millones en daños, que se triplicó automáticamente a poco menos de $142.1  millones. [ 144 ] [ 143 ] Aetna, Inc. y un grupo de planes de salud para empleadores prevalecieron en sus demandas similares relacionadas con Neurontin contra Pfizer. [ 146 ] Pfizer apeló, pero el Tribunal de Apelaciones del Primer Circuito de los Estados Unidos confirmó el veredicto, [ 146 ] y en 2013, la Corte Suprema de los Estados Unidos se negó a escuchar el caso. [ 147 ] [ 148 ]

Gabasync

Gabasync , un tratamiento que consiste en una combinación de gabapentina y otros dos medicamentos ( flumazenil e hidroxizina ), además de terapia, es un tratamiento ineficaz que se promociona para la adicción a la metanfetamina . También se afirmó que era eficaz para la dependencia del alcohol o la cocaína . [ 149 ] Se comercializó como PROMETA. Si bien la FDA ha aprobado medicamentos individuales, no ha aprobado su uso fuera de etiqueta para el tratamiento de la adicción. [ 150 ] Gabasync fue comercializado por Hythiam, Inc., propiedad de Terren Peizer , un exvendedor de bonos basura que posteriormente fue condenado por fraude de valores en relación con otra empresa. [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] [ 149 ] Hythiam cobra hasta $15,000 por paciente para autorizar su uso (de los cuales la mitad va al médico que lo prescribe y la otra mitad a Hythiam). [ 154 ]

En un artículo de noviembre de 2005 titulado "Controla tus antojos por esta acción", Barrons escribió: "Si la iniciativa funciona para los pacientes y el público inversor, será un éxito excepcional para Pfizer, que ha promovido una serie de acciones decepcionantes de pequeña capitalización del sector médico o tecnológico... desde sus días en Drexel". [ 155 ] 60 Minutes , NBC News y The Dallas Morning News criticaron a Peizer después de que la compañía eludiera los estudios clínicos y la aprobación gubernamental al lanzar Prometa al mercado; el medicamento contra la adicción resultó ser completamente ineficaz. [ 156 ] [ 157 ] [ 149 ] [ 158 ] El periodista de CBS News , Scott Pelley, le dijo a Peizer en 2007: "Dependiendo de con quién hables, eres un revolucionario o un charlatán ". [ 159 ] [ 155 ] El periodista Adam Feuerstein opinó: "la mayor parte de lo que dice Pfizer es publicidad engañosa". [ 160 ]

En noviembre de 2011, los resultados de un estudio doble ciego controlado con placebo (financiado por Hythiam y realizado en la UCLA ) se publicaron en la revista revisada por pares Addiction . El estudio concluyó que Gabasync es ineficaz: "El protocolo PROMETA, que consiste en flumazenil, gabapentina e hidroxicina, no parece ser más eficaz que el placebo para reducir el consumo de metanfetamina, mantener a los pacientes en tratamiento o reducir el deseo de consumir metanfetamina". [ 161 ]

El consumo de gabapentinoides aumentó significativamente entre 2008 y 2018. [ 162 ] Un estudio publicado en 2023 destaca esta tendencia, demostrando un notable incremento en las ventas de gabapentinoides. El estudio, que analizó datos de atención médica en 65 países/regiones, encontró que la tasa de consumo de gabapentinoides se había duplicado durante la década, impulsada por su uso en una amplia gama de indicaciones. [ 163 ]

Nombres de marcas

La gabapentina se vendió originalmente bajo la marca Neurontin. Desde que se convirtió en genérica, se ha vendido en todo el mundo con más de 300 nombres comerciales diferentes. [ 1 ] En 2011 se introdujo una formulación de liberación prolongada de gabapentina para administración una vez al día para la neuralgia postherpética bajo la marca Gralise. [ 164 ]

En EE. UU., Neurontin es comercializado por Viatris después de que Upjohn se separara de Pfizer. [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ]

Parke-Davis desarrolló un fármaco llamado pregabalina , cuya estructura es similar a la de la gabapentina, como sucesor de esta última. [ 168 ] Pfizer probó sin éxito otro fármaco similar, la agatabalina, como tratamiento para el insomnio. [ 169 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una forma de profármaco ( gabapentina enacarbil ) [ 170 ] .

Uso recreativo

Cuando se toma en exceso, la gabapentina puede inducir euforia, una sensación de calma, una mayor sociabilidad y ayudar a reducir los antojos de alcohol o cocaína. [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] También conocida en las calles como "Gabbies", [ 174 ] se informó en 2017 que la gabapentina se estaba abusando y usando indebidamente cada vez más para estos efectos eufóricos. [ 175 ] [ 176 ] Alrededor del 1 por ciento de los que respondieron a una encuesta en Internet y el 22 por ciento de los que asistieron a centros de adicción tenían antecedentes de abuso de gabapentina. [ 81 ] [ 177 ] El uso indebido, la toxicidad y el uso de gabapentina en intentos de suicidio entre adultos en los EE. UU. aumentaron de 2013 a 2017. [ 178 ]

Tras la implementación en 2012 de una legislación más estricta sobre la prescripción de opioides en el estado estadounidense de Kentucky, se observó un aumento en el consumo exclusivo de gabapentina y en el consumo de múltiples fármacos entre 2012 y 2015. La mayoría de estos casos correspondieron a sobredosis en presuntos intentos de suicidio. Estos aumentos estuvieron acompañados de un incremento en el abuso y el consumo recreativo. [ 179 ]

Los síntomas de abstinencia, que a menudo se asemejan a los de la abstinencia de benzodiazepinas , desempeñan un papel en la dependencia física que experimentan algunos usuarios. [ 82 ]

Los usuarios recreativos a menudo también utilizan otros fármacos depresores del SNC , a saber, opioides, benzodiazepinas y alcohol. [ 180 ]

Uso veterinario

En gatos, la gabapentina puede usarse como analgésico en el manejo multimodal del dolor, [ 181 ] medicamento para la ansiedad para reducir el estrés durante viajes o visitas al veterinario, [ 182 ] y anticonvulsivo. [ 183 ]

Los veterinarios pueden recetar gabapentina como anticonvulsivo y analgésico en perros. [ 184 ] [ 183 ] Tiene efectos beneficiosos para el tratamiento de la epilepsia , diferentes tipos de dolor ( crónico , neuropático y postoperatorio), ansiedad, comportamiento de lamerse los labios, fobia a las tormentas y agresión basada en el miedo. [ 185 ] [ 186 ]

También se utiliza para tratar la inflamación nerviosa asociada al dolor crónico en caballos y perros. Los efectos secundarios incluyen cansancio y pérdida de coordinación, pero estos efectos generalmente desaparecen dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento. [ 184 ] [ 183 ]

Véase también

Referencias

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