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(+)-CPCA

(+)-CPCA ( nocaína , 3α-carbometoxi-4β-(4-clorofenil)-N - metilpiperidina , también conocida como CTDP 31,446 [ 1 ] ) es un fármaco estimulante de estructura similar a la petidi...

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(+)-CPCA ( nocaína , 3α-carbometoxi-4β-(4-clorofenil)-N - metilpiperidina , también conocida como CTDP 31,446 [ 1 ] ) es un fármaco estimulante de estructura similar a la petidina (un opioide que posee acciones NDRI ) y al RTI-31 , pero la nocaína carece del puente de dos carbonos del esqueleto de tropano del RTI-31 . [ 2 ] Este compuesto se desarrolló inicialmente como un agente sustituto de la cocaína.

La familia de la nocaína incluye una amplia variedad de miméticos de la cocaína basados ​​en piperidina. El compuesto original, la nocaína, se desarrolló con el objetivo de crear un fármaco sustituto de la cocaína para el tratamiento de la adicción, y se comprobó que la sustituía en modelos animales, con un potencial de abuso significativamente menor.

Fondo

Aunque Kozikowski informó sobre un compuesto con cloro en 1998, John Plati informó sobre un fenilo simple antes de esa fecha. [ 3 ]

Existen varias formas novedosas de producir estos compuestos, pero su origen se remonta a la química de la arecolina . Esto es análogo a los feniltropanos, que utilizan metilecgonidina .

La paroxetina ( Paxil ) y la femoxetina también se desarrollaron mediante adiciones conjugadas de arecolina a fragmentos aromáticos. Sin embargo, estos son antidepresivos basados ​​en la serotonina, mientras que el equipo de Kozikowski fue el primero en destacar la actividad en el transportador de dopamina (DAT).

A partir de las enseñanzas de Kozikowski, se desarrollaron otros derivados de la nocaína para el tratamiento de la adicción. Smith afirma específicamente que el análogo butirofenona de la nocaína es un agente activo, además de especificar los agentes alquilamino del tipo ftalimida. [ 4 ]

Butirofenona-Nocaína

El apoyo adicional proporciona un proceso de escalado que también depende de la arecolina, que es una sal farmacéutica tóxica y ya activa: [ 1 ]

El análogo de ketanserina ideado por Peter Meltzer utiliza una metodología de síntesis completamente diferente: [ 5 ] El mismo procedimiento se empleó años antes para GSK1360707F , y ya se conocía desde antes de esto por los diariltropanos de RTI. [ 6 ] Por lo tanto, estos métodos son ahora bien conocidos en la técnica y no necesariamente dependen del uso de arecolina como material de partida.

La síntesis de Warner-Lambert Butler, por ejemplo, utiliza un material de partida de ácido 4-fenilnicotínico: patente estadounidense 4,745,123 citando: [ 7 ]

Uno de los métodos de síntesis más prometedores se basa en un protocolo utilizado para la paroxetina . Este se conoce como el procedimiento de Czibula y fue patentado. [ 8 ] [ 9 ] {Nota: no se puede pasar directamente de alcoholes syn a éteres syn debido a un reordenamiento y, por lo tanto, se necesita un grupo tosil. El mismo problema surgió con RTI-274 .}

Otro protocolo es el protocolo de enzimas hepáticas porcinas (PLE). [ 10 ]

Defensa del 3',4'-dicloro

El método para mejorar el Ki citado mediante 3',4'-diclorofenilo es ahora bien conocido en la técnica y está ampliamente patentado. [ 11 ]

  1. Patente estadounidense 6,376,673 sobre piperidina-brasofensina
  2. piperidina-tesofensina [ 12 ] Patente estadounidense 20,060,094,759
  3. Ritalin, [ 13 ] [ 14 ]
  4. Meperidina, [ 15 ] [ 16 ]
  5. sertralina
  6. indatralina
  7. dicloroisoprenalina
  8. sibutramina: [ 17 ] [ 18 ]
  9. mazindol
  10. dicloropano
  11. tramadol [ 19 ]
  12. Amitifadina
  13. Diclofensina
  14. JNJ-7925476
  15. venlafaxina

Farmacología

Al igual que la cocaína, el (−)-cis-CPCA y el (+)-CPCA se unen al transportador de dopamina e inhiben su recaptación, estimulan la actividad motora en roedores y sustituyen completamente a la cocaína en pruebas de discriminación. El pretratamiento con (−)-cis-CPCA o (+)-CPCA potencia el estímulo discriminativo de la cocaína en ratas. Sin embargo, existen varias diferencias: los efectos estimulantes de la locomoción de los derivados de la piperidina son mucho menores que los inducidos por la cocaína, y el pretratamiento de ratones con (−)-cis-CPCA o (+)-CPCA no aumenta las convulsiones inducidas por la cocaína, sino que, de hecho, reduce la estimulación locomotora inducida por la cocaína. El isómero (−)-cis-CPCA tiene efectos reforzadores similares a los de la cocaína, como lo demuestran las pruebas de autoadministración de razón fija en ratas, pero el (+)-CPCA tiene una curva de dosis-respuesta plana, y de manera similar, mientras que el (−)-cis-CPCA y la cocaína tuvieron puntos de ruptura casi idénticos en una prueba de autoadministración de "respuesta castigada" (?), el (+)-CPCA tuvo un punto de ruptura más bajo que cualquiera de las otras drogas.

La menor eficacia general del (+)-CPCA en las pruebas de discriminación locomotora y de metanfetamina podría deberse a la selectividad diferencial de los dos isómeros por el DAT en relación con el SERT. Es decir, si la activación del receptor de serotonina es necesaria para una eficacia máxima, la diferencia en la afinidad por el SERT entre el (−)-cis-CPCA y el (+)-CPCA podría contribuir a explicar las diferencias en la farmacología observada. Sin embargo, se ha informado que los fármacos selectivos de catecolaminas, como el TMP (metilfenidato), poseen un potencial de abuso considerable, por lo que no es fácil determinar por qué el (+)-CPCA no induce una fuerte propensión a la autoadministración.

Una posible explicación podría ser que la nocaína se une preferentemente al ↓ DAT, en cuyo caso se esperaría que se comportara de manera algo diferente a la cocaína. [ 20 ] Algún tipo de efecto colinérgico también podría ser aversivo. Por ejemplo, se sabe que la actividad muscarínica de los análogos de la benztropina limita su potencial de refuerzo. [ 21 ] La actividad de los canales iónicos es otro factor que puede usarse para explicar ciertas diferencias en la farmacología.

Es posible que la actividad del receptor sigma también explique algunas de las diferencias entre la cocaína y estos imitadores de piperidina (R. Matsumoto, et al. 2001, [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] (Ping y Teruo, rev. 2003). [ 26 ] Los receptores sigma no son específicos de la cocaína, otros psicoestimulantes como el metilfenidato, la metanfetamina (E. Nguyen, et al. 2005), [ 27 ] y la fenciclidina también están vinculados a este objetivo neural. Una mayor comprensión de este receptor condujo recientemente a la publicación de un nuevo AD que se basa en su farmacología. [ 28 ]

En resumen, la (+)-CPCA tiene menor potencia y eficacia que la cocaína para aumentar la actividad locomotora en roedores. La (+)-CPCA solo logra producir efectos de estímulo discriminativo similares a los de la metanfetamina, aunque es completamente similar a la cocaína en animales entrenados con cocaína. La (+)-CPCA tiene menor potencial de refuerzo que la cocaína, según lo evaluado mediante pruebas de autoadministración IV de razón fija y progresiva en ratas, y sus efectos de refuerzo se confirman en monos rhesus. Además, la (+)-CPCA antagoniza de forma dosis-dependiente la locomoción inducida por la cocaína y potencia los efectos de estímulo discriminativo de una dosis baja de cocaína. La (+)-CPCA, a diferencia de la cocaína, no aumenta las convulsiones inducidas por la cocaína. Estos resultados sugieren que la (+)-CPCA imita completamente ciertas acciones conductuales de la cocaína, mientras que actúa como un agonista parcial débil en otras, incluyendo su capacidad para atenuar el aumento de la locomoción inducido por la cocaína y para servir como agente de refuerzo positivo en roedores. Por lo tanto, el (+)-CPCA podría tener utilidad potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína y, además, ofrecer información farmacológica valiosa que contribuya a nuestra comprensión del mecanismo de acción de la cocaína, ya que presenta diferencias fundamentales con respecto a otras moléculas DARI relacionadas.

Química

Rutas de síntesis

La ruta de la arecolina es la misma que para RTI-31, partiendo de metilecgonidina . [ 29 ] Trudell sienta las bases del procedimiento correcto que luego fue ampliamente patentado por SKF.

Métodos patentados reportados

  1. Método mejorado de Ward & Crowe SKF: Patente estadounidense 6,172,233 [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Cuatro mejoras teóricas respecto a los intentos históricos previos del trabajo de Plati y Clarke:

  1. El disolvente es apolar, mientras que para formar el reactivo de Grignard el disolvente debe ser éter, el cual se elimina antes de la adición conjugada.
  2. La temperatura para la formación del reactivo de Grignard debe ser de reflujo, mientras que la temperatura debe ser de refrigeración para la adición conjugada.
  3. Una cantidad catalítica de CuCl puede favorecer la adición suave sobre la adición fuerte. [ 33 ]
  4. Condiciones de enfriamiento (aspectos como la concentración del ácido utilizado, la temperatura de enfriamiento y el tiempo de enfriamiento).

Modificaciones de ésteres y aminas

Se sintetizó una serie de análogos de nocaína modificados en N y 3α y se evaluó su actividad SNDRI y sus propiedades conductuales en ratones. [ 34 ]

El diseño racional de ligandos con una potencia y selectividad predeterminadas para los transportadores de monoaminas se ve obstaculizado por la falta de conocimiento sobre la estructura 3D de estos objetivos. En los casos en que la estructura 3D del sitio de unión en una proteína objetivo no está bien definida, como es el caso de las proteínas transportadoras de monoaminas , se puede realizar un diseño basado en ligandos para desarrollar un farmacóforo . Es decir, al estudiar las propiedades conformacionales de una serie de compuestos farmacológicamente similares, se pueden formular hipótesis sobre el farmacóforo. [ 35 ] Se cree que la mayoría de los inhibidores potentes basados ​​en tropano, incluido el coca, tienen al menos 3 interacciones principales con el sitio de unión del transportador: una interacción iónica o de enlace de hidrógeno en el nitrógeno básico, una interacción dipolo-dipolo o de enlace de hidrógeno del grupo éster y una interacción del grupo arilo con un bolsillo de unión lipofílico. Este modelo se utilizó con éxito para el diseño de un nuevo inhibidor de DAT basado en piperidina, que es económicamente asequible de fabricar. [ 36 ]

Aunque es probable que el metabolismo in vivo de (+)-CPCA también implique la N-desmetilación, el metabolismo al ácido libre correspondiente, para dar un compuesto inactivo en todos los transportadores de monoaminas, será probablemente la vía predominante in vivo . Se razonó que el metabolismo a través de la acción de la esterasa puede evitarse reemplazando el grupo éster por un grupo bioisostérico que sea más estable a la degradación metabólica. En estudios previos, se encontró que el oxadiazol, aunque de actividad similar a la de la cocaína, exhibe una duración de acción significativamente más larga debido a una tasa de metabolismo más lenta. En general, en relación con los compuestos N-metilados correspondientes, las norpiperidinas exhibieron una mayor actividad en el SERT/NET y solo cambios modestos en el DAT.

Una diferencia interesante entre la cocaína, el éster 1a , el alcohol 2a y el norer 1b es que los dos últimos compuestos tienen una acción sustancialmente más prolongada que la cocaína en las pruebas de actividad locomotora en ratones. Si bien se espera una acción prolongada de compuestos como el alcohol 2a y el oxadiazol 3a , que carecen del grupo éster 3α y, por lo tanto, son más difíciles de metabolizar, esto no se espera para el norer 1b , ya que el grupo éster 3α debería hidrolizarse con la misma facilidad que el grupo éster de la cocaína y el 1a . Otro resultado de la N-desmetilación es una acción depresora inicial del 1b seguida de una estimulación locomotora tardía, que podría deberse a la interacción con los receptores GABA o mGlu5 . [ 37 ]

Diseño de ligando de nocaína 3β-sustituido

En un estudio anterior, se descubrió que los ligandos de nocaína 3α-amido y 3α-oxadiazolilo voluminosos, que poseen mayor estabilidad en relación con el grupo funcional éster y, por lo tanto, resultan más atractivos como posibles terapias, son inactivos. Este resultado llevó a la hipótesis de que el sitio de unión del DAT y el NET, cercano a la posición 3α del anillo de piperidina, es compacto y no puede acomodar sustituyentes voluminosos y estéricamente ocluidos, como los grupos 1,2,4-oxadiazolilo sustituidos en la posición 3. Se razonó que la introducción de un espaciador de metileno conferiría una mayor afinidad de unión al transportador de monoaminas a las moléculas resultantes. [ 38 ]

Estructura de la nocaína 3α-sustituida

Una de las posibles razones por las que los compuestos C2-C3 son más activos que los compuestos C1 es que el grupo polar presente en el apéndice 3α, más flexible, de los ligandos C2-C3, puede evitar interacciones desfavorables con el sitio de unión cercano al anillo de piperidina. Por la misma razón, el apéndice en la serie C2-C3 puede imitar de forma más precisa, aunque no exacta, el modo de unión de los ligandos SS más activos , e incluso transferirlo a los compuestos basados ​​en tropano.

Para comprender mejor la diferencia entre las series C1 y C2-C3, los compuestos se sometieron a una minimización energética y se superpusieron de forma flexible sobre WIN-35,428 . La superposición resultante muestra que solo los ligandos C2-C3 pueden adoptar una conformación en la que el grupo polar del sustituyente 3α ocupa la posición próxima a la del grupo polar 2β en WIN35428.

Nocaína: apéndice de azufre

Compuesto 16e

farmacóforo

Un modelo farmacofórico generalmente aceptado para la cocaína y los feniltropanos comprende dos interacciones electrostáticas del nitrógeno básico y el grupo éster del sustituyente C-2, y una interacción hidrofóbica del grupo arilo C-3. [ 39 ] Este modelo ha sido cuestionado debido al hallazgo de que en ciertos compuestos ni el N básico ni el grupo éster eran necesarios para una alta afinidad de unión e inhibición de MAR. En cambio, se propuso la existencia de una cavidad hidrofóbica en las proximidades del carbono C-2. Sin embargo, Carroll et al. proporcionaron evidencia adicional de una interacción electrostática en la posición C-2β en un estudio posterior.

Otros modelos propuestos para el sitio de unión del DAT incluyen un bolsillo de unión lineal para los análogos de feniltropano sustituidos en la posición 3β, [ 40 ] y una región cónica prohibida a unos 5,5–10  Å de distancia del anillo de piperidina sustituido en la posición 3α. [ 41 ] Cabe destacar que la alta potencia en el DAT de ésteres y amidas diméricos basados ​​en piperidina sugirió que el enlazador flexible que combina las dos unidades de piperidina pudo ajustar su orientación y evitar interacciones desfavorables con el sitio de unión. [ 42 ] Todas estas evidencias sugieren que el sitio de unión del DAT es mucho más complejo que los modelos farmacofóricos propuestos.

En un intento por descubrir los detalles del sitio de unión de DAT, se realizaron varios estudios 3D-QSAR. Varios estudios QSAR/CoMFA centrados en feniltropanos concluyeron que un potencial electrostático negativo aumentado en las regiones alrededor del sustituyente 3β del anillo de tropano y la posición para del anillo de fenilo favorecieron una alta potencia en la inhibición de los MAT. Wright et al. estudiaron el papel del sustituyente 3β de los tropanos en la unión al DAT y el bloqueo de la recaptación de DA. Su modelo CoMFA indicó que el sitio de unión del sustituyente 3β tiene forma de barril y las interacciones hidrofóbicas hacen una contribución dominante a la unión, [ 40 ] lo cual es consistente con los estudios de análogos de tropano 3α-sustituidos informados por Newman et al. Newman y coautores también estudiaron tropanos N-sustituidos y concluyeron que la interacción estérica del sustituyente N con el DAT es un factor principal para la afinidad de unión.

Véase también

Referencias

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