Hidrogenación asimétrica

El llamado mecanismo de esfera interna implica la coordinación del alqueno al centro metálico. ^{[ 9 ]} Otras características de este mecanismo incluyen una tendencia a la ruptura homolítica del dihidrógeno cuando están presentes metales de baja valencia y más ricos en electrones, mientras que los metales de alta valencia y pobres en electrones normalmente exhiben una ruptura heterolítica del dihidrógeno asistida por una base. ^{[ 10 ]}

El diagrama a continuación muestra los mecanismos propuestos para la hidrogenación catalítica con complejos de rodio , que son mecanismos de esfera interna. En el mecanismo insaturado, el producto quiral formado tendrá un modo opuesto al del catalizador utilizado. Mientras que el complejo termodinámicamente favorecido entre el catalizador y el sustrato no puede hidrogenarse, el complejo inestable y desfavorecido se hidrogena rápidamente. ^{[ 11 ]} Por otro lado, en el mecanismo de dihidruro, el complejo se hidrogena inicialmente a la forma de dihidruro. Esto permite posteriormente la coordinación del doble enlace en el lado no impedido. Mediante inserción y eliminación reductiva , la quiralidad del producto coincide con la del ligando. ^{[ 12 ]}

La preferencia por producir un enantiómero en lugar de otro en estas reacciones se explica a menudo en términos de interacciones estéricas entre el ligando y el sustrato proquiral . La consideración de estas interacciones ha llevado al desarrollo de diagramas de cuadrantes donde las áreas "bloqueadas" se indican con un recuadro sombreado, mientras que las áreas "abiertas" se dejan sin rellenar. En la reacción modelada, los grupos grandes de un olefina entrante tenderán a orientarse para llenar las áreas abiertas del diagrama, mientras que los grupos más pequeños se dirigirán a las áreas bloqueadas y la transferencia de hidrógeno ocurrirá entonces en la cara posterior de la olefina, fijando así la estereoquímica . Cabe señalar que, para mayor claridad, solo se muestra una parte del ligando de fosfina quiral.

Algunos catalizadores funcionan mediante "mecanismos de esfera externa", de modo que el sustrato nunca se une directamente al metal, sino que interactúa con sus ligandos, que suelen ser un hidruro metálico y un hidrógeno protónico en un ligando. Así, en la mayoría de los casos, el dihidrógeno se disocia heterolíticamente, actuando el metal como ácido de Lewis y una base externa o interna "desprotonando" el hidruro. ^{[ 8 ]}

Como ejemplo de este mecanismo podemos considerar el sistema BINAP-Ru-diamina. La forma dihaluro del catalizador se convierte en catalizadores por reacción de H ₂ en presencia de una base: ^{[ 13 ]}

RuCl ₂ (BINAP)( diamina ) + 2 KOBu-t + 2 H ₂ → RuH ₂ (BINAP)(diamina) + 2 KCl + 2 HOBu-t

Los catalizadores resultantes tienen tres tipos de ligandos:

• hidruros, que se transfieren al sustrato insaturado
• diaminas, que interactúan con el sustrato y con el activador de base a través de la segunda esfera de coordinación.
• difosfina, que confiere asimetría.

Los catalizadores de la "clase Noyori" se denominan a menudo catalizadores bifuncionales para enfatizar el hecho de que tanto el metal como el ligando (amina) son funcionales. ^{[ 14 ]}

En la hidrogenación de sustratos que contienen C=O, durante mucho tiempo se asumió que el mecanismo operaba a través de un estado de transición /intermedio pericíclico de seis miembros en el que el centro hidruro de rutenio hidruro ( H Ru-N H ) interactúa con el sustrato carbonilo R ₂ C = O . ^{[ 15 ]} Estudios DFT y experimentales más recientes han demostrado que este modelo es en gran medida incorrecto. En cambio, el esqueleto de amina interactúa fuertemente con el activador de base, que a menudo se usa en gran exceso. ^{[ 13 ]} Sin embargo, en ambos casos, el sustrato no se une directamente al centro metálico, lo que lo convierte en un gran ejemplo de un mecanismo de esfera externa.

El hierro es un objetivo de investigación popular para muchos procesos catalíticos, debido en gran parte a su bajo costo y baja toxicidad en comparación con otros metales de transición. ^{[ 19 ]} Se han logrado métodos de hidrogenación asimétrica utilizando hierro, aunque en términos de velocidades y selectividad, son inferiores a los catalizadores basados ​​en metales preciosos. ^{[ 20 ]} En algunos casos, se ha demostrado que las nanopartículas con estructuras mal definidas son las especies activas in situ y la modesta selectividad observada puede deberse a sus geometrías no controladas. ^{[ 21 ]}

Los ligandos de fosfina quirales , especialmente los ligandos con simetría C2 , son la fuente de quiralidad en la mayoría de los catalizadores de hidrogenación asimétrica. De estos, el _ligando BINAP es bien conocido, como resultado de su aplicación galardonada con el Premio Nobel en la hidrogenación asimétrica de Noyori . ^{[ 3 ]}

Los ligandos de fosfina quirales se pueden clasificar generalmente como mono- o bidentados . Se pueden clasificar además según la ubicación del centro estereogénico: fósforo frente a los sustituyentes orgánicos. Los ligandos con un elemento de simetría C2 _han sido particularmente populares, en parte porque la presencia de dicho elemento reduce drásticamente las posibles conformaciones de unión de un sustrato a un complejo metal-ligando (lo que a menudo resulta en una enantioselectividad excepcional). ^{[ 22 ]}

Fosfinas monodentadas

Los ligandos de tipo monofosfina fueron de los primeros en aparecer en la hidrogenación asimétrica, por ejemplo, el ligando CAMP. ^{[ 23 ]} La investigación continua sobre este tipo de ligandos ha explorado tanto los ligandos unidos a P -alquilo como a P -heteroátomos, obteniéndose generalmente resultados más impresionantes con ligandos de P -heteroátomos como los fosfitos y fosforamiditas . ^{[ 24 ]} Entre las clases estructurales de ligandos que han tenido éxito se incluyen las basadas en la estructura de binaptilo de MonoPHOS ^{[ 25 ]} o el sistema de anillo espiro de SiPHOS. ^{[ 26 ]} Cabe destacar que estos ligandos monodentados pueden utilizarse en combinación para lograr una mejora sinérgica en la enantioselectividad; ^{[ 27 ]} algo que no es posible con los ligandos de difosfina . ^{[ 24 ]}

Un derivado del ferroceno

El ligando CAMP

Un derivado de BINOL

Ligandos de difosfina quirales

Los ligandos de difosfina han recibido mucha más atención que las monofosfinas y, tal vez como consecuencia, tienen una lista de logros mucho más larga. Esta clase incluye el primer ligando que logró alta selectividad ( DIOP ), el primer ligando que se usó en síntesis asimétrica industrial ( DIPAMP ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 4 ]} ) y el que probablemente sea el ligando quiral mejor conocido (BINAP). ^{[ 3 ]} Los ligandos de difosfina quirales son ahora omnipresentes en la hidrogenación asimétrica.

Ligandos de difosfina históricamente importantes

Ligandos P,N y P,O

Arquitectura genérica del ligando PHOX

Ligando eficaz para diversos procesos de hidrogenación asimétrica.

El uso de ligandos P,N en hidrogenación asimétrica se remonta al ligando bisoxazolina con simetría _C2 . ^{[ 30 ]} Sin embargo, estos ligandos simétricos pronto fueron reemplazados por ligandos monooxazolina cuya falta de simetría C2 _no limita en absoluto su eficacia en catálisis asimétrica. ^{[ 31 ]} Estos ligandos generalmente consisten en un heterociclo aquiral que contiene nitrógeno y que está funcionalizado con un brazo colgante que contiene fósforo, aunque tanto la naturaleza exacta del heterociclo como el entorno químico del centro de fósforo han variado ampliamente. Ninguna estructura individual ha surgido como consistentemente efectiva con una amplia gama de sustratos, aunque se han establecido ciertas estructuras privilegiadas (como la arquitectura fosfina-oxazolina o PHOX ). ^{[ 32 ] [ 31 ] [ 33 ]} Además, dentro de una clase de sustrato estrictamente definida, el rendimiento de los complejos metálicos con ligandos P,N quirales puede acercarse mucho a la conversión y selectividad perfectas en sistemas que de otro modo serían muy difíciles de alcanzar. ^{[ 34 ]} Ciertos complejos derivados de ligandos PO quelantes han mostrado resultados prometedores en la hidrogenación de cetonas y ésteres α,β-insaturados. ^{[ 35 ]}

ligandos NHC

Los ligandos simples basados ​​en carbenos N -heterocíclicos (NHC) han demostrado ser poco prácticos para la hidrogenación asimétrica.

Algunos ligandos C,N combinan un NHC con una oxazolina quiral para dar un ligando quelante. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Se han generado ligandos basados ​​en NHC del primer tipo como grandes bibliotecas a partir de la reacción de bibliotecas más pequeñas de NHC y oxazolinas individuales. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Se han aplicado catalizadores basados ​​en NHC que presentan un metalociclo voluminoso de siete miembros en iridio a la hidrogenación catalítica de olefinas no funcionalizadas ^{[ 36 ]} y alcoholes de éter vinílico con conversiones y ee en los altos 80 o 90. ^{[ 38 ]} El mismo sistema se ha aplicado a la síntesis de una serie de motivos aldólicos, ^{[ 39 ]} vicinal dimetil ^{[ 40 ]} y deoxipolicétidos ^{[ 41 ]} , y a los propios deoxipolicétidos. ^{[ 42 ]}

_{Los NHC con} simetría C2 han demostrado ser ligandos muy útiles para la hidrogenación asimétrica. ^{[ 43 ]}

^{[ 44 ]}

Los alquenos que son particularmente susceptibles a la hidrogenación asimétrica suelen presentar un grupo funcional polar adyacente al sitio que se va a hidrogenar. En ausencia de este grupo funcional, la catálisis suele dar lugar a valores bajos de ee. Sin embargo, para algunas olefinas no funcionalizadas, el iridio con ligandos basados ​​en P , N ha demostrado ser eficaz. Los sustratos de alquenos se clasifican a menudo según sus sustituyentes, por ejemplo, olefinas 1,1-disustituidas, 1,2-diarílicas trisustituidas, 1,1,2-trialquílicas y tetrasustituidas. ^{[ 45 ] [ 46 ]} e incluso dentro de estas clases pueden existir variaciones que hacen que diferentes soluciones sean óptimas. ^{[ 47 ]}

A diferencia del caso de las olefinas, la hidrogenación asimétrica de enaminas ha favorecido los ligandos de tipo difosfina; se han logrado excelentes resultados con sistemas basados ​​tanto en iridio como en rodio. Sin embargo, incluso los mejores sistemas suelen presentar bajos ee y falta de generalidad. Ciertas enaminas derivadas de pirrolidina de cetonas aromáticas son susceptibles de hidrogenación asimétrica con sistemas de fosfonito de rodio(I) catiónicos, y el sistema I₂ _y ácido acético con valores de ee generalmente superiores al 90% y potencialmente tan altos como el 99,9%. ^{[ 48 ]} Un sistema similar que utiliza iridio(I) y un ligando fosforamidita muy relacionado es eficaz para la hidrogenación asimétrica de enaminas de tipo pirrolidina donde el doble enlace estaba dentro del anillo: en otras palabras, de dihidropirroles. ^{[ 49 ]} En ambos casos, la enantioselectividad disminuyó sustancialmente cuando el tamaño del anillo aumentó de cinco a seis.

Las cetonas y las iminas son grupos funcionales relacionados, y las tecnologías eficaces para la hidrogenación asimétrica de cada una también están estrechamente relacionadas. Un ejemplo temprano es el sistema de rutenio-difosfina-diamina quiral de Noyori. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

^{Para sustratos carbonílicos e imínicos, la coordinación η1} , con enlace terminal, puede competir con el modo ^η2 . Para sustratos unidos mediante ^η1 , el carbono aceptor de hidrógeno se elimina del catalizador y resiste la hidrogenación. ^{[ 52 ]}

Los sistemas basados ​​en ligandos de iridio/P,N han sido eficaces para algunas cetonas e iminas. Por ejemplo, un sistema consistente para iminas arílicas bencílicas utiliza el ligando P,N SIPHOX junto con iridio(I) en un complejo catiónico para lograr una hidrogenación asimétrica con ee >90%. ^{[ 53 ]} Un catalizador eficiente para cetonas ( número de recambio (TON) de hasta 4.550.000 y ee de hasta 99,9%) es un sistema de iridio(I) con un ligando tridentado estrechamente relacionado . ^{[ 54 ]}

El catalizador BINAP/diamina-Ru es eficaz para la reducción asimétrica de cetonas tanto funcionalizadas como simples, ^{[ 55 ]} y puede catalizar cetonas aromáticas , heteroaromáticas y olefínicas de forma enantioselectiva. ^{[ 56 ]} Se logra una mejor estereoselectividad cuando un sustituyente es más grande que el otro (véase el ángulo de Flippin-Lodge ).

Existen dos sistemas para la hidrogenación asimétrica de quinolinas 2-sustituidas con rendimientos aislados generalmente superiores al 80% y valores ee generalmente superiores al 90%. El primero es un sistema de iridio(I)/fosfina quiral/I₂ _, reportado por primera vez por Zhou et al . ^{[ 58 ]} Si bien la primera fosfina quiral utilizada en este sistema fue MeOBiPhep, las iteraciones más recientes se han centrado en mejorar el rendimiento de este ligando. Para ello, los sistemas utilizan fosfinas (o ligandos relacionados) con mayor estabilidad al aire, ^{[ 59 ]} reciclabilidad, ^{[ 59 ]} facilidad de preparación, ^{[ 60 ]} menor carga de catalizador ^{[ 61 ] [ 62 ]} y el papel potencial de aditivos de fosfina aquiral. ^{[ 63 ]} Hasta octubre de 2012 no parece haberse propuesto ningún mecanismo, aunque se ha documentado tanto la necesidad de I ₂ o un sustituto de halógeno como el posible papel del heteroaromático N en la asistencia a la reactividad. ^{[ 57 ]}

El segundo es un sistema de hidrogenación por transferencia organocatalítica basado en ésteres de Hantzsch y un ácido de Brønsted quiral . En este caso, los autores plantean un mecanismo en el que la isoquinolina se protona alternativamente en una etapa de activación y luego se reduce por adición conjugada de hidruro del éster de Hantzsch. ^{[ 64 ]}

Gran parte de la química de hidrogenación asimétrica de las quinoxalinas está estrechamente relacionada con la de las quinolinas estructuralmente similares . Se pueden obtener resultados efectivos (y eficientes) con un sistema Ir(I)/fofinita/ _I₂ ^{[ 65 ]} y un sistema organocatalítico basado en ésteres de Hantzsch, ^{[ 66 ]} ambos similares a los sistemas discutidos anteriormente con respecto a las quinolinas .

Las piridinas son sustratos muy variables para la reducción asimétrica (incluso en comparación con otros heteroaromáticos), ya que disponen de cinco centros de carbono para la sustitución diferencial en el anillo inicial. Hasta octubre de 2012, no parecía existir ningún método capaz de controlar los cinco, aunque sí existía al menos un método razonablemente general.

El método más general de hidrogenación asimétrica de piridina es, en realidad, un método heterogéneo, donde la asimetría se genera a partir de una oxazolidinona quiral unida a la posición C2 de la piridina. La hidrogenación de dichas piridinas funcionalizadas sobre diversos catalizadores metálicos heterogéneos produjo la piperidina correspondiente con los sustituyentes en las posiciones C3, C4 y C5 en geometría totalmente cis , con alto rendimiento y excelente enantioselectividad. El auxiliar de oxazolidinona también se escinde convenientemente en condiciones ácidas como segundo paso. ^{[ 67 ]}

Los métodos diseñados específicamente para la hidrogenación de piridinas 2-sustituidas pueden implicar sistemas asimétricos desarrollados para sustratos relacionados, como quinolinas y quinoxalinas 2-sustituidas. Por ejemplo, un sistema iridio(I)\fosfina quiral\I₂ _es eficaz en la hidrogenación asimétrica de 2-piridinios activados (alquilados) ^{[ 68 ]} o ciertas piridinas fusionadas con ciclohexanona. ^{[ 69 ]} De manera similar, la catálisis ácida quiral de Brønsted con un éster de Hantzsch como fuente de hidruro es eficaz para algunas 2-alquilpiridinas con sustitución activadora adicional. ^{[ 70 ]}

La hidrogenación asimétrica de indoles se ha establecido con protección N -Boc . ^{[ 71 ]}

Un sistema Pd(TFA) ₂ /H8-BINAP logra la hidrogenación cis enantioselectiva de indoles 2,3- y 2-sustituidos. ^{[ 72 ] [ 73 ]}

De forma similar al comportamiento de los indoles, los pirroles pueden convertirse en pirrolidinas mediante hidrogenación asimétrica. ^{[ 74 ]}

La hidrogenación asimétrica de furanos y benzofuranos es un proceso complejo. ^{[ 75 ]}

La hidrogenación asimétrica de tiofenos y benzotiofenos ha sido catalizada por algunos complejos de rutenio(II) de carbenos N -heterocíclicos (NHC). Este sistema parece poseer una selectividad excelente (ee > 90%) y una diastereoselectividad perfecta (totalmente cis ) si el sustrato tiene un anillo fenilo fusionado (o directamente unido), pero produce únicamente un producto racémico en todos los demás casos ensayados. ^{[ 76 ]}