Palbociclib

La aprobación de palbociclib por la FDA y la EMA depende de los resultados de los ensayos clínicos en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP). Sin embargo, aunque los datos han demostrado ser prometedores (un estudio ^{[ 15 ]} tuvo valores p muy cercanos al umbral de significación que, con ensayos clínicos adicionales, podrían demostrar significación estadística), a partir de 2019No se observó una mejora significativa en la supervivencia global (SG) con el uso de palbociclib. Por ejemplo, en el ensayo PALOMA-2, más del 70 % de los pacientes tratados con palbociclib y letrozol presentaron progresión de la enfermedad a los 40 meses. ^{[ 16 ]} Esto ha dificultado la aceptación mundial del fármaco, ya que los análisis económicos no han determinado que palbociclib sea rentable.

La resistencia de novo a palbociclib implica una variedad de dianas tanto aguas arriba como aguas abajo de la vía CDK4/6 a Rb. La sobreexpresión del factor de transcripción E2F2 puede promover resistencia a la inhibición de CDK4/6 más que la simple pérdida de Rb (la diana directa aguas abajo de CDK4/6). ^{[ 17 ]} Palbociclib es menos eficaz en pacientes cuyas células de cáncer de mama sobreexpresan ciclina E1 o E2 y Brk (cinasa relacionada con tumores de mama). Brk es una cinasa intracelular que se sobreexpresa en el 60% de los cánceres de mama y cuya amplificación conduce a una mayor fosforilación de Y88 de la proteína p27, así como aumenta la actividad de la ciclina D y CDK4, lo que hace que las células cancerosas sean más resistentes a palbociclib. ^{[ 17 ]}

Un estudio de 2018 reveló que las mutaciones en una vía completamente ajena al eje CDK4/6-Rb también están implicadas en la resistencia a palbociclib. La pérdida del supresor tumoral FAT1 promovió la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 a través de la vía Hippo , una vía de señalización conocida por funcionar como supresor tumoral. ^{[ 18 ]} Anteriormente, se había sugerido que FAT1 era un supresor tumoral y un oncogén, aunque nunca antes se había vinculado explícitamente con la resistencia. El equipo descubrió que las células suprimidas por FAT1 requerían dosis significativamente más altas de inhibidores de CDK4/6 para bloquear la proliferación de células de cáncer de mama in vivo . ^{[ 18 ]}

Palbociclib está indicado en células de cáncer de mama metastásico HR+, HER2-. Debido a que la inhibición de CDK4/6 actúa directamente después de las dianas de la terapia endocrina, podría desarrollarse resistencia cruzada a la terapia como resultado de la progresión de la enfermedad en pacientes con terapia hormonal. Sin embargo, en general, los tumores resistentes a la terapia endocrina pueden mantener la sensibilidad a la inhibición de CDK4/6, observándose un éxito particular en pacientes que recibieron terapia combinada de palbociclib con terapia endocrina. ^{[ 16 ]} Por ejemplo, el ensayo PALOMA-3, que estudió el beneficio de palbociclib y fulvestrant frente a fulvestrant solo, encontró que el régimen de tratamiento combinado mejoró la SLP tanto en pacientes con una mutación ESR1 como en aquellos con ctDNA de tipo salvaje ESR1 . Estos resultados indican que los inhibidores de CDK4/6 son eficaces independientemente del estado de mutación de ESR1 , un marcador que de otro modo revelaría que un paciente es resistente a la terapia endocrina. ^{[ 19 ]}

Ciertas manifestaciones de resistencia a la terapia endocrina pueden aumentar la sensibilidad del cáncer de mama a los inhibidores de CDK4/6. Por ejemplo, las deficiencias en la reparación de errores de emparejamiento causadas por la mutación MutL en el cáncer de mama ER+ evaden la inhibición de CDK4 mediada por CHK2, lo que conduce a la resistencia endocrina. ^{[ 16 ]} Sin embargo, se ha demostrado que los inhibidores de CDK4/6 son altamente efectivos en células de cáncer de mama ER+ con deficiencia de MutL, y MutL tiene potencial como biomarcador para identificar pacientes altamente aptos para el tratamiento con inhibidores de CDK4/6.

Investigadores del Instituto Dana Farber descubrieron que las células de cáncer de mama que desarrollaron resistencia a palbociclib se volvieron sensibles al fármaco después de un "descanso de tratamiento" de siete días. ^{[ 20 ]} Los científicos vincularon el desarrollo inicial de resistencia a un aumento en la expresión de CDK6 (pero no de CDK4, el otro objetivo de palbociclib), con el mecanismo específico de regulación positiva de CDK6 originado por la supresión de la vía TGF-β a través del microARN miR-432-5p . Los científicos hicieron este descubrimiento después de observar que, en el laboratorio, todas las células de cáncer de mama en la placa adquirieron resistencia al mismo tiempo, un fenómeno contrario a los modelos clásicos de adquisición de resistencia en los que una o dos células se vuelven resistentes y luego se expanden para abarcar más del tumor a medida que se dividen. Estas células resistentes a palbociclib tampoco contenían una mutación particular, sino que se volvieron resistentes y continuaron propagando esta resistencia a las células vecinas a través de exosomas. Si bien aún no se ha dilucidado el mecanismo de esta resistencia, abre la puerta a nuevas investigaciones sobre un método completamente novedoso mediante el cual las células cancerosas adquieren resistencia. Por otro lado, esto sugiere que los pacientes que aparentemente progresan con palbociclib podrían beneficiarse de un tratamiento a largo plazo tras una pausa en el tratamiento, durante la cual sus tumores se "reinician".

Existen diversos mecanismos por los cuales las células cancerosas desarrollan resistencia a palbociclib, y estos mecanismos involucran múltiples dianas y procesos a lo largo de la vía en la que actúa palbociclib. Investigaciones previas estiman que las células de cáncer de mama muestran adaptación a palbociclib tan pronto como 72 horas después del tratamiento. ^{[ 17 ]} La evidencia de esto fue "mostrada como mediada por la activación no canónica de los complejos ciclina D1/CDK2, que a su vez indujo una recuperación de la expresión de ciclina E2 y [posteriormente] entrada en la fase S a pesar de la inhibición de CDK4/6" aguas arriba de estas dos dianas. ^{[ 17 ]} Además, se estima que aproximadamente el 10% de los pacientes tienen resistencia primaria a los inhibidores de CDK4/6 (resistencia antes de la terapia farmacológica). ^{[ 21 ]} Por ejemplo, es poco probable que los pacientes que muestran evidencia de pérdida funcional de Rb al inicio del tratamiento se beneficien de la inhibición de CDK4/6, ni tampoco los pacientes que muestran evidencia basal de mayor expresión de ciclina E1 o una alta relación CCNE1/RB. ^{[ 21 ]}

El ensayo PALOMA-3 anunció en abril de 2015 que la adición de palbociclib fue superior a fulvestrant solo en cuanto a la supervivencia libre de progresión . ^{[ 23 ]}

En el ensayo de fase II PALOMA-1, cuyos resultados se presentaron en la reunión anual de abril de 2014 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, se demostró que la adición de palbociclib a letrozol ralentizaba significativamente la progresión del cáncer avanzado (la mediana de supervivencia libre de progresión aumentó de 10,2 meses a 20,2 meses), pero no se demostró que tuviera un efecto estadísticamente significativo en el aumento de los tiempos de supervivencia general de los pacientes . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

Pfizer anunció el 31 de mayo de 2020 los resultados de un análisis de eficacia y futilidad previamente planificado. Los resultados indican que, cuando se utiliza en combinación con terapia endocrina postoperatoria, "es improbable que muestre una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal de supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS)". ^{[ 27 ]} El ensayo se realizó en pacientes masculinos y femeninos con cáncer de mama en estadio temprano HR-positivo y HER2-negativo.

Según el Instituto Nacional del Cáncer de los NIH, actualmente hay 39 ensayos clínicos activos que prueban palbociclib solo o en combinación con otros medicamentos. Si bien la mayoría de estos exploran usos adicionales de palbociclib para tratar el cáncer de mama, otros ensayos investigan las posibles aplicaciones de palbociclib en cánceres de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas , metástasis cerebrales recurrentes, carcinoma de células escamosas, tumores del sistema nervioso central y otros tipos de tumores sólidos. ^{[ 28 ]}

En diciembre de 2017, Pfizer anunció que el ensayo PALOMA-2, un ensayo de fase III en curso que combina palbociclib con letrozol, mostró una reducción del 44 % en el riesgo de progresión de la enfermedad entre los sujetos del ensayo. El ensayo también ha demostrado una mejora de más de un año en la mediana de supervivencia libre de progresión para los pacientes que reciben la terapia combinada (en comparación con letrozol solo). El tiempo medio de seguimiento de los pacientes en PALOMA-2 supera ahora los tres años, lo que lo convierte en el estudio de fase III con los datos más extensos disponibles de un inhibidor de CDK4/6. ^{[ 10 ]}

Palbociclib se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 como tratamiento combinado con SERD orales para el cáncer de mama ER+ / HER2- . Los estudios incluyen palbociclib más rintodestrant de G1 Therapeutics ^{[ 29 ]} y Zn-c5 de Zentalis ^{[ 30 ] .}

El fármaco fue revisado y aprobado bajo los programas de designación de Terapia Innovadora y de Revisión Prioritaria acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 3 de febrero de 2015, como tratamiento (en combinación con letrozol) para personas con cáncer de mama avanzado con receptores de estrógeno positivos (ER+). ^{[ 34 ]} Esta fue una aprobación acelerada . ^{[ 35 ]}

En marzo de 2017, la FDA otorgó la aprobación regular a palbociclib para el cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores hormonales (RH) positivos y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo , en combinación con un inhibidor de la aromatasa . ^{[ 36 ]}

Un ensayo de fase III , PALOMA-2, se completó en febrero de 2015 y se publicaron resultados positivos en abril de 2016. ^{[ 37 ]} Los resultados del ensayo PALOMA-2, publicados en noviembre de 2016, mostraron una supervivencia libre de progresión significativamente mayor en pacientes tratados con palbociclib en combinación con letrozol, en comparación con pacientes tratados con letrozol y placebo. La supervivencia libre de progresión se evaluó mediante la progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente según los criterios RECIST o la muerte durante el estudio. En el momento de la publicación, no se disponía de datos suficientes sobre la supervivencia global, y se planificó un análisis final tras un total de 390 fallecimientos según el protocolo y de acuerdo con las agencias reguladoras. Cabe destacar que se observó que la adición de palbociclib provocó mayores tasas de eventos mielotóxicos en el estudio. ^{[ 38 ]}

El fármaco fue aprobado para su uso en la Unión Europea en noviembre de 2016 como tratamiento para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos (RH) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2), ya sea en combinación con un inhibidor de la aromatasa o, en mujeres que hayan recibido terapia endocrina previa , en combinación con fulvestrant. En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, también se debe administrar un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante . ^{[ 39 ]}

En diciembre de 2017, palbociclib fue aprobado para su uso por el NHS tras pasar por el proceso del Consorcio Escocés de Medicamentos para medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer de mama muy raro y en fase terminal. ^{[ 40 ]}

Palbociclib "puede solicitarse a través de farmacias especializadas selectas " y "se vende a $9,850 por 30 días o $118,200 por un año de suministro antes de descuentos". ^{[ 41 ]} Según una declaración de Pfizer, con sede en Nueva York, el precio "no es el costo que la mayoría de los pacientes o pagadores pagan" ya que la mayoría de las recetas se dispensan a través de planes de salud, que negocian descuentos para medicamentos u obtienen concesiones de precios impuestas por el gobierno. ^{[ 41 ]} En Estados Unidos, las farmacias especializadas surten recetas de medicamentos que suelen ser de alto costo. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

Pfizer reportó ingresos de US$4.753 mil millones por Ibrance en 2023. ^{[ 44 ]}