Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

POLD1

La subunidad catalítica delta de la ADN polimerasa (DPOD1) es una enzima codificada en humanos por el gen POLD1 , en el complejo de la ADN polimerasa delta . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] L...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Este artículo fue actualizado por un experto externo bajo un modelo de publicación dual. El artículo correspondiente, revisado por pares, se publicó en la revista Gene. Haga clic para verlo.

La subunidad catalítica delta de la ADN polimerasa (DPOD1) es una enzima codificada en humanos por el gen POLD1 , en el complejo de la ADN polimerasa delta . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La DPOD1 es responsable de sintetizar la hebra rezagada del ADN y también se ha implicado en algunas actividades en la hebra conductora (Figura 1). La subunidad DPOD1 codifica dominios de polimerización de ADN y exonucleasa , que proporcionan a la proteína una importante segunda función en la corrección de errores para asegurar la precisión de la replicación durante la síntesis de ADN, y en varios tipos de reparación de ADN vinculada a la replicación tras el daño al ADN.

Las mutaciones de la línea germinal que afectan la actividad de POLD1 se han relacionado con varios tipos de cáncer hereditario, algunos cánceres esporádicos y un síndrome del desarrollo caracterizado por envejecimiento prematuro, hipoplasia mandibular , sordera, características progeroides y lipodistrofia ( síndrome MDPL/MDP ). Los estudios sobre POLD1 destacan la importancia de mantener la estabilidad genómica para limitar la tumorigénesis . Actualmente, no está claro si la mayor tumorigénesis asociada a los defectos de POLD1 se debe a un aumento de las sustituciones de bases o al colapso de la horquilla de replicación y la producción de roturas de doble cadena de ADN (DSB). [ 7 ] [ 8 ] Revisiones recientes han abordado funciones importantes de POLD1. [ 7 ] [ 8 ]

Descubrimiento

La primera ADN polimerasa, la ADN polimerasa I , fue descubierta por Arthur Kornberg y sus colegas en 1956, [ 9 ] revisado en. [ 10 ] En 1976, Byrnes et al. descubrieron una tercera actividad de ADN polimerasa en células de mamíferos que fue llamada polimerasa delta (δ). [ 11 ] Fue purificada de médula ósea hiperplásica eritroide de conejo y descrita como una ADN polimerasa que poseía una actividad exonucleasa intrínseca de 3' a 5'. Una función de corrección de pruebas exonucleasa 3'-5' para ADN polimerasas ( E. coli ) había sido descrita por primera vez 4 años antes por Kornberg y Brutlag , [ 12 ] revisado en. [ 13 ] La ADN Polδ humana es un heterotetrámero . Las cuatro subunidades son: (POLD1/p125), ( POLD3 / p66), ( POLD2 / p50) y ( POLD4 / p12), con nombres alternativos que reflejan los pesos moleculares expresados ​​en kilodaltons (kDa). La subunidad catalítica de la polimerasa se identificó como el polipéptido de 125 kDa mediante tinción de actividad en 1991. [ 14 ] Varios grupos clonaron independientemente los cDNA de POLD1 humano y murino. [ 6 ] [ 15 ] [ 16 ] Tras su purificación a partir de diversas fuentes, incluyendo timo de ternero, placenta humana y células HeLa, [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] su actividad se vio implicada en la reparación del ADN. [ 22 ] [ 23 ]

Gene

La polimerasa (ADN) delta 1, subunidad catalítica y POLD1 son el nombre y símbolo del gen aprobados por el Comité de Nomenclatura de Genes (HGNC) de la Organización del Genoma Humano (HUGO). [ 24 ] POLD1 también se conoce como CDC2, MDPL, POLD y CRCS10), tiene ~34 kb de longitud y su ubicación citogenética es el cromosoma 19 [ 25 ] q13.33. [ 26 ] La ubicación precisa, en el ensamblaje GRCh38.p2, es desde el par de bases 50,384,290 hasta el par de bases 50,418,018 en el cromosoma 19. [ 27 ] El ortólogo del ratón se mapea en el cromosoma 7 del ratón. [ 28 ] En humanos, el transcrito principal de POLD1 (NM_002691.3) contiene 27 exones y se traduce en los 1107 aminoácidos de la subunidad p125 o A. Se ha descrito una isoforma más larga con una inserción en fase de 26 aminoácidos después del aminoácido 592 (NP_001295561.1). Se ha descrito un pseudogén (LOC100422453) en el brazo largo del cromosoma 6. [ 27 ] La Tabla 1 proporciona los nombres de los genes y las ubicaciones cromosómicas de las diversas subunidades de Polδ en humanos, ratones, levadura de gemación ( S. cerevisiae ) y levadura de fisión ( S. pombe ).

El promotor del gen POLD1 está regulado a través de la maquinaria del ciclo celular y la expresión de ARNm de POLD1 alcanza un pico en la fase G1/S tardía durante la replicación del ADN. [ 29 ] El promotor de POLD1 es rico en G/C y no tiene caja TATA . La transcripción de este promotor que contiene una caja GC está regulada por Sp1 y factores de transcripción relacionados con Sp1 como Sp3 , con su unión mediada a través de secuencias de unión repetidas de 11 pb. [ 30 ] [ 31 ] El promotor de POLD1 contiene una secuencia similar a E2F ubicada cerca del sitio de inicio de transcripción principal . [ 31 ] Otro elemento regulador, la región de homología de elementos del ciclo celular/genes del ciclo celular (CDE/CHR), ubicada corriente abajo del sitio de inicio es importante para la transcripción de POLD1 en la fase G2/M por las proteínas E2F1 y p21 . [ 32 ] [ 33 ] P53 regula la transcripción de POLD1 mediante la activación indirecta dependiente de p21 de una vía p53-p21-DREAM-CDE/CHR. [ 34 ] Un estudio ha informado que la proteína supresora de tumores p53 compite con Sp1 por la unión al promotor de POLD1 . [ 30 ] Un microARN (miR), miR-155 , regula negativamente POLD1 indirectamente al suprimir el factor de transcripción FOXO3a , [ 35 ] que tiene sitios de unión putativos en el promotor de POLD1 (RTMAAYA; elemento de respuesta). [ 36 ]

Proteína

Figura 1: Esquema básico de la función de Polδ en la horquilla de replicación del ADN . El complejo Polδ (p125, p66, p50 y p12) se asocia con la horquilla de replicación. El ADN monocatenario está recubierto con la proteína de replicación A (RPA) (rosa claro). Polα, unido a una primasa, inicia la síntesis de la cadena rezagada (línea azul), donde un cebador de ARN es primero elongado por Polα y luego por Polδ. La cadena conductora (línea negra) muestra Polε y GINS (go-ichi-ni-san), que tiene cuatro subunidades: Sld5, Psf1, Psf2 y Psf3. [ 37 ] GINS interactúa con Polε para iniciar la síntesis de ADN. Evidencia reciente también sugiere un papel para Polδ en la síntesis de la cadena conductora. PCNA estimula ambas polimerasas (antígeno nuclear de células proliferantes; anillo rojo). El complejo RFC (factor de replicación C) con RPA actúa como un cargador de pinzas para PCNA en el ADN. La hebra rezagada se sintetiza en fragmentos cortos llamados fragmentos de Okazaki , que luego son ligados por ligasas (ligasa I). ​​Los errores de replicación que no son corregidos por las polimerasas (recuadro gris claro en la nueva hebra conductora) son reparados posteriormente por la reparación de errores de apareamiento post-replicación (MMR).

POLD1/p125 tiene un plegamiento común de la familia B, similar a otras ADN polimerasas (Polα y ε). [ 38 ] La POLD1/p125 humana tiene una señal de localización nuclear putativa en el extremo N-terminal (residuos 4-19). [ 25 ] Los residuos 304-533 contienen el dominio exonucleasa (Figura 2) mientras que los residuos 579-974 contienen el dominio polimerasa. El dominio exonucleasa es un dominio tipo DEDDy similar a DnaQ común a la familia de ADN polimerasas B. [ 39 ] Este dominio tiene una estructura de horquilla beta que ayuda a cambiar entre los sitios activos de polimerasa y exonucleasa en caso de incorporación errónea de nucleótidos.

Los motivos A y C son los más conservados del dominio de la polimerasa. Estos poseen dos aspartatos catalíticos , uno en el motivo A (DXXLYPS, D602) y otro en el motivo C (DTDS, D757), que se unen al calcio en el sitio activo. El motivo A tiene 11 aminoácidos importantes para la incorporación de nucleótidos y la formación del enlace fosfodiéster .

La tirosina Y701 funciona de manera similar a la tirosina Y567 en el ortólogo del bacteriófago RB69 como la puerta estérica de azúcar que impide la incorporación de ribonucleótidos. [ 40 ] Un motivo LXCXE (711 a 715) media la unión a pRB durante la fase G1 del ciclo celular. [ 41 ] El dominio de la polimerasa también tiene un motivo KKRY altamente conservado (residuos 806 a 809) que es importante para la unión y la función catalítica. [ 42 ] POLD1 puede dirigirse al nucléolo tras la acidificación a través de un motivo de secuencia de detención nucleolar (NoDS) representado por pequeños motivos de secuencia dispersos a lo largo de la región codificante de la proteína. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] El dominio C-terminal tiene dos motivos de unión a metales ricos en cisteína conservados (CysA y CysB) (de 1012 y 1083) necesarios para la unión del antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) y el reclutamiento de subunidades accesorias respectivamente. [ 46 ] CysB coordina un clúster [4Fe-4S] añadido a través del ensamblaje de proteínas hierro-azufre citosólicas (CIA), que requiere la función de la maquinaria de ensamblaje del clúster hierro-azufre mitocondrial (ISC). [ 47 ] El proceso de maduración está mediado por el complejo de direccionamiento central CIA1-CIA2B/FAM96B- MMS19 , que interactúa con la apoproteína para asegurar la inserción específica del clúster Fe-S. [ 48 ] [ 49 ]

Figura 2: Motivos conservados en el dominio exonucleasa de la p125 humana. Los motivos I a III se conservan en la familia B de polimerasas. Los motivos IV y V se describieron recientemente como conservados entre Polδ y Polε. [ 50 ] Este dominio también tiene 3 motivos de secuencia (ExoI, ExoII y ExoIII) que tienen un patrón YX(3)D específico en ExoIII. Los 4 residuos ácidos conservados DEDD que sirven como ligandos para los iones metálicos necesarios para la catálisis se muestran en negrita (D316 y E318 en el motivo ExoI, D402 en el motivo ExoII y D515 en el motivo ExoIII). Y511 (subrayado) define a la p125 de la superfamilia de exonucleasas de tipo DDEDy según la nomenclatura de Zuo y Deutscher, y es necesario para la catálisis. [ 51 ]

Los estudios de unión y asociación han demostrado que POLD2 está estrechamente asociado con POLD1; POLD3 y POLD2 interactúan entre sí y POLD4 interactúa con POLD1 y POLD2. [ 52 ] [ 53 ] El heterotetrámero Polδ reconstituido por coexpresión de subunidades en células Sf9 tenía propiedades similares a Polδ purificada del timo de ternero, y la holoenzima completa fue estimulada muy fuertemente por PCNA. [ 54 ] Numerosos estudios han demostrado que mientras POLD1 posee tanto la actividad de polimerasa como la actividad de corrección de pruebas de exonucleasa 3'-5', las otras subunidades aumentan estas actividades, capacidades de unión al ADN e interacciones funcionalmente importantes con PCNA y su cargador de pinzas Factor de replicación C (RFC). La holoenzima ADN Polδ a menudo se considera que incluye PCNA y RFC así como las cuatro subunidades del complejo de polimerasa (Figura 1).

Varios estudios y análisis han identificado socios de interacción adicionales relevantes para las funciones de replicación y reparación del ADN. La Figura 3 muestra una matriz de interacciones establecidas y putativas durante la replicación y reparación, a la que se puede acceder con mayor detalle a través de [ 55 ] y [ 56 ] . Un sitio web de la Universidad de Vanderbilt proporciona información adicional sobre la estructura de la proteína POLD1 y diversas clases de interacción entre genes y proteínas, basándose en criterios como la coexistencia en un complejo, la interacción física directa, la relación reguladora y la coexpresión. [ 57 ]

Expresión y regulación

Figura 3. Matriz de socios establecidos y putativos para POLD1 extraídos de STRING. (extraído el 31/03/2016 [ 58 ] ). POLD1 está centrado (recuadro verde claro) con líneas rojas que indican sus interacciones. Los recuadros azul claro representan interacciones del complejo central. Los recuadros rosa claro representan otras interacciones putativas en la reparación y replicación del ADN. Las líneas grises representan interacciones establecidas y putativas entre las otras proteínas representadas. La red se mapeó usando Cytoscape. [ 59 ] Las interacciones representan datos experimentales de alta confianza extraídos de BIND, DIP, GRID, HPRD, IntAct, MINT y PID curados por STRING. [ 60 ] Las puntuaciones experimentales se derivan de ensayos de unión por afinidad y cromatografía.

La proteína POLD1/P125 se expresa de forma ubicua en diversos tejidos humanos, con altos niveles en el corazón y los pulmones. [ 61 ] La localización subcelular de POLD1/p125 se encuentra predominantemente en el núcleo y el nucleoplasma . [ 62 ]

Se ha observado una reducción de POLD1/p125 en fibroblastos de piel humana senescentes y en linfocitos de una población anciana. [ 63 ] [ 64 ] La expresión de POLD1/p125 está regulada epigenéticamente en respuesta al daño del ADN. [ 65 ] Otros estudios también han demostrado que la expresión de POLD1/p125 está regulada por miR-155, [ 35 ] p53 [ 30 ] y por el ARN largo no codificante , PVT1 . [ 66 ] En presencia de daño del ADN o estrés de replicación ( luz UV , metil metanosulfonato , hidroxiurea o afidicolina ), la subunidad POLD4/p12 se degrada rápidamente. Las actividades catalíticas de p125 son diferentes ya sea en el heterotetrámero (Polδ4, con p12 [ 67 ] [ 68 ] ) o en el heterotrímero (Polδ3, sin p12). [ 69 ] La producción del heterotrímero depende de la degradación de p12 por la ligasa E3 RNF8 , una proteína involucrada en la reparación de roturas de doble cadena (DSB) y posiblemente en la recombinación homóloga (HR). [ 70 ] Además, la ligasa E3 CRL4 Cdt2 puede degradar POLD4/p12 durante la replicación normal del ADN y en presencia de daño en el ADN. [ 71 ] POLD4/p12 también puede ser degradado por la proteasa μ-calpaína, que está involucrada en la apoptosis desencadenada por calcio . [ 72 ] [ 73 ]

POLD1/p125 tiene un dominio NoDS que regula el transporte al nucléolo en respuesta a la acidosis. [ 45 ] El transporte nucleolar requiere una interacción directa entre la subunidad p50 y la proteína WRN . [ 74 ] Durante la respuesta al daño del ADN, WRN se mueve fuera del nucléolo y, por lo tanto, libera Polδ. [ 75 ] [ 76 ] También se ha demostrado que POLD1/p125 interactúa con PDIP46/SKAR [ 77 ] y LMO2 . [ 78 ] [ 79 ]

Función

replicación del ADN

La replicación del ADN es un proceso altamente organizado que involucra muchas enzimas y proteínas, incluyendo varias ADN polimerasas. La principal actividad replicativa en la fase S del ciclo celular depende de tres ADN polimerasas: la polimerasa alfa (Polα), la polimerasa delta (Polδ) y la polimerasa épsilon (Polε). Después de la iniciación de la síntesis de ADN por Polα, Polδ o Polε ejecutan la síntesis de la cadena rezagada y la cadena conductora, respectivamente. [ 80 ] Estas polimerasas mantienen una fidelidad muy alta, que está asegurada por el apareamiento de bases de Watson-Crick y la actividad 3'-exonucleasa (o corrección de pruebas). [ 81 ] Estudios recientes han sostenido que Polδ puede sintetizar la cadena conductora. [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] Cómo funcionan estas polimerasas, en relación con otros factores involucrados en la replicación, es de gran interés, ya que probablemente explica el panorama mutacional que producen cuando son defectuosas. El mantenimiento de la fidelidad de la replicación es un delicado equilibrio entre los errores únicos de las polimerasas δ y ε, [ 86 ] el equilibrio entre la corrección de pruebas y la MMR, y la distinción en el procesamiento de ribonucleótidos entre las dos hebras. [ 37 ] Estudios extensos en modelos de levadura han demostrado que las mutaciones en el dominio exonucleasa de los homólogos de Polδ y Polε pueden causar un fenotipo mutador , revisado en. [ 87 ] El ADN monocatenario (ss) sintetizado durante la síntesis de la hebra rezagada puede ser atacado por agentes que dañan el ss-ADN, así como es un objetivo selectivo para las mutaciones de APOBEC . [ 88 ] Las proteínas de unión al ADN que se reasocian rápidamente después de la replicación impiden que Polδ repare los errores producidos por Polα en la hebra rezagada madura. [ 89 ] Estudios en levadura han demostrado que Polδ puede corregir errores de Polε en la hebra conductora. [ 90 ]

Reparación del ADN

La actividad de POLD1 contribuye a múltiples procesos de reparación de ADN conservados evolutivamente , incluyendo la reparación de errores de apareamiento (MMR), la síntesis de translesión (TLS), la reparación por escisión de bases (BER), la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación de roturas de doble cadena (DSB). [ 7 ] POLD1 media los pasos posteriores a la incisión en BER, NER y MMR. [ 7 ] Polδ interactúa con la maquinaria MMR para apoyar la corrección de pruebas posterior a la replicación del ADN recién sintetizado, [ 91 ] y las células que presentan mutaciones que inactivan POLD1 y los componentes de MMR experimentan tasas de mutación elevadas. [ 92 ] [ 93 ] Como se mencionó anteriormente, un heterotrímero de Polδ (Polδ3) se convierte en la forma oligomérica dominante de POLD1 y está activo durante la presencia de daño en el ADN. Polδ3 es menos propenso a errores que (Polδ4), y puede discriminar mejor entre pares mal emparejados, asociado con una mejor actividad de corrección de pruebas; sin embargo, tiene una capacidad reducida para sortear algunas lesiones de bases. [ 75 ] [ 94 ] En cambio, el cambio de la polimerasa Polδ a la polimerasa zeta especializada (Polζ) es importante para TLS ya que la sustitución de p125 por la subunidad catalítica de Polζ, p353, permite una mejor actividad de derivación. [ 7 ] En este proceso, el dominio C-terminal (CTD) altamente conservado de POLD1/p125 interactúa con el dominio CTD de Polζ, y los grupos de hierro dentro de cada CTD median interacciones que implican la unión a POLD2 que permiten el cambio de polimerasa durante TLS. [ 95 ] Algunos estudios recientes sugieren que un cambio de Polδ a Pol lambda (λ) también apoya la TLS y la reparación del daño oxidativo del ADN como las lesiones de 7,8-dihidro-8-oxoguanina . [ 96 ]

El agotamiento de POLD1 puede detener el ciclo celular en las fases G1 y G2/M en células humanas. [ 97 ] El bloqueo del ciclo celular en estas fases generalmente indica la presencia de daño en el ADN y la activación de puntos de control de daño en el ADN. Las células agotadas de POLD1 son sensibles a la inhibición de las quinasas de puntos de control de daño en el ADN ATR y CHK1 . [ 98 ] En S. pombe , los mecanismos de HR podrían reiniciar las horquillas de replicación detenidas utilizando la actividad de síntesis de hebras de Polδ, pero dicho reinicio mediado por HR no alélico es muy propenso a errores, lo que potencialmente conduce a una mayor inestabilidad genómica. [ 99 ] Polδ interactúa estructural y funcionalmente con la proteína WRN, y WRN recluta a Polδ al nucléolo. [ 74 ] El gen WRN está mutado en el síndrome de Werner (un trastorno autosómico recesivo ) que conduce a un envejecimiento acelerado y una mayor inestabilidad genética. La interacción con WRN aumenta la procesividad de Polδ de manera independiente de PCNA. [ 100 ] A través de estas interacciones, WRN impacta directamente en la replicación y reparación del ADN y ayuda en la síntesis mediada por Polδ.

La reparación precisa del daño al ADN puede ocurrir mediante un mecanismo relacionado con la recombinación que implica un cambio de plantilla que emplea la síntesis de ADN dependiente de la polimerasa δ. [ 101 ]

Importancia clínica

Cáncer

Se ha demostrado que las proteínas de reparación del ADN son importantes en enfermedades humanas, incluido el cáncer. Por ejemplo, se han descrito mutaciones de la línea germinal en proteínas de reparación del ADN involucradas en MMR (MSH2, MLH1, MSH6 y PMS2) en el síndrome de Lynch (LS), que se caracteriza por la presencia de inestabilidad de microsatélites (MSI). [ 102 ] Más recientemente, se han informado mutaciones de la línea germinal en los dominios de exonucleasa de POLD1 y POLE , la subunidad catalítica de Polε. Estas mutaciones están asociadas con poliposis oligoadenomatosa, cáncer colorrectal de inicio temprano (CCR), cáncer de endometrio (EDMC), cáncer de mama y tumores cerebrales . ( [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] revisado en [ 8 ] ) La mayoría de las mutaciones de POLD1 reportadas vinculadas al cáncer están presentes en el dominio de exonucleasa. [ 8 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] A diferencia del LS, los tumores con mutación en POLD1 son microsatélite estables. Algunos datos sugieren que los tumores POLD1 están asociados con mutaciones impulsoras en genes como APC y KRAS . [ 103 ] La mutación de cambio de sentido p. S478N de POLD1 , en el dominio de la exonucleasa, ha sido validada como dañina y patogénica. [ 103 ] Se han identificado clínicamente otras variantes de POLD1 que se han predicho como dañinas y que actualmente están bajo mayor investigación (por ejemplo, p. D316H, p. D316G, p. R409W, p. L474P y p. P327L). [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] 

En pacientes pediátricos, las mutaciones de doble impacto en POLD1 o POLE y la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento bialélica (bMMRD) conducen a fenotipos tumorales ultra hipermutados. [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] Dichos fenotipos como la ultra hipermutación en tumores pueden indicar una mejor respuesta a las nuevas terapias contra el cáncer en desarrollo, aunque esto necesita una evaluación directa para POLD1 . [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] Bouffet et al. informan sobre dos hermanos con glioblastoma multiforme bMMRD que tienen mutaciones somáticas en POLE (P436H en uno, S461P en el otro) y mostraron una respuesta duradera a un ensayo clínico con el inhibidor anti- PD-1 nivolumab . Se han estudiado mutaciones de POLD1 en líneas celulares [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] y modelos de ratón. Por ejemplo, una mutación homocigótica de Polδ en ratones que altera la función enzimática conduce a una incidencia de cáncer muy elevada. [ 124 ]

MDPL

También se han observado mutaciones dañinas en POLD1 en pacientes con un síndrome conocido como síndrome de hipoplasia mandibular, sordera y características progeroides con lipodistrofia (MDPL/MDP) (#615381 en la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)). [ 61 ] [ 125 ] [ 126 ] Este es un síndrome muy raro y se han publicado pocos estudios que describan mutaciones. Las mutaciones que se han observado están en las regiones que afectan el dominio de exonucleasa y los dominios de polimerasa. [ 61 ] [ 125 ] Se han descrito cinco casos de novo no relacionados con la misma variante heterocigota , c.1812_1814delCTC p.Ser605del (rs398122386). S605 está en el motivo A altamente conservado del sitio activo de la polimerasa. Esta variante no inhibe la actividad de unión al ADN, pero afecta la catálisis. Se ha informado de otra variante en un paciente diferente (p.R507C). ​​[ 125 ] Esta variante se encuentra en el dominio ExoIII altamente conservado y aún no se ha caracterizado completamente.

Las variantes POLD1 Ser605del y R507C también se han identificado en un subconjunto de pacientes con síndrome de Werner atípico (AWS). Después de las pruebas moleculares, estos pacientes fueron reclasificados como pacientes MDPL/MDP. MDPL/MDP, AWS y el síndrome de Werner presentan progeria . [ 127 ] Se observó un primer ejemplo de transmisión de la línea germinal en una madre y su hijo con la mutación Ser605del. [ 128 ] Recientemente, dos estudios independientes identificaron pacientes con la misma variante de empalme homocigótica en POLE1 , la subunidad catalítica de Polε. Uno presentó un fenotipo de dismorfia facial , inmunodeficiencia , livedo y baja estatura (también conocido como síndrome FILS). [ 129 ] El segundo presentó síntomas más graves. [ 130 ] Estos casos se suman a un número creciente de defectos del desarrollo asociados con mutaciones hereditarias que afectan la función de los genes de la polimerasa.

Se ha observado una regulación negativa de POLD1 dependiente de la edad . [ 64 ] aunque hasta el momento no se ha asociado ninguna relevancia clínica con este fenotipo. También se están realizando estudios para comprender si existe una relación entre estas patologías o estas mutaciones y una predisposición al cáncer. Los mecanismos propuestos actualmente por los cuales los defectos de POLD1 son patogénicos se centran en la idea de defectos de replicación que conducen a inestabilidad genómica y activación de puntos de control, lo que finalmente conduce a la muerte celular o senescencia celular. Alternativamente, Polδ está asociada con las láminas y la envoltura nuclear durante la detención G1/S o la fase S temprana; las mutaciones en las láminas causan lipodistrofias relacionadas con la envoltura nuclear con fenotipos similares a MDPL/MDP y el síndrome de Werner. [ 131 ]

Evaluación del riesgo de cáncer y pruebas comerciales

Los cánceres colorrectales hereditarios (CCR) asociados con mutaciones en la capacidad de corrección de pruebas de POLD1 y POLE a veces se denominan " poliposis asociada a corrección de pruebas de la polimerasa " (PPAP), (aunque al menos un estudio ha identificado mutaciones de POLD1 asociadas con CCR no polipósico). [ 103 ] [ 104 ] [ 106 ] [ 108 ] [ 109 ] Las mutaciones de POLD1 también se han asociado con una mayor predisposición al cáncer de endometrio . [ 103 ] [ 106 ] [ 107 ] Un estudio reciente ha sugerido pautas para pruebas genéticas para mutaciones de POLD1 que incluyen: 1) Ocurrencia de 20-100 adenomas, y 2) Antecedentes familiares que cumplen los criterios de Amsterdam II para cánceres colorrectales y de endometrio. [ 105 ] Las guías de pruebas clínicas actuales para familias con mutaciones en POLD1/POLE incluyen colonoscopias (cada 1-2 años), gastroduodenoscopias (cada 3 años) comenzando temprano (20-25), posibilidad de tumores cerebrales y detección de cáncer de endometrio (a partir de los 40 para mujeres portadoras). [ 105 ] Actualmente se están realizando estudios para determinar el riesgo exacto de cáncer de mutaciones específicas de POLD1 . Los datos actuales sugieren que las mutaciones en este gen tienen una alta penetrancia . Otro estudio reciente mostró que las mutaciones que afectan a Polδ y Polε pueden coexistir con mutaciones MMR. [ 112 ] Esto sugiere que las pruebas genéticas de panel deberían incluir los genes MMR y Pol incluso en pacientes con MSI.

Existen varias opciones para pruebas de diagnóstico comercial para mutaciones en POLD1. [ 132 ] Las pruebas genéticas generalmente incluyen los exones codificantes de POLD1 (26) y al menos 20 bases en las regiones no codificantes adyacentes. Para familias con mutaciones conocidas, también se dispone de pruebas de un solo sitio para confirmar la presencia de una mutación. [ 132 ] La disponibilidad de estas pruebas genéticas ha abierto nuevas posibilidades para cánceres previamente clasificados como cánceres colorrectales genéticamente indefinidos o cáncer colorrectal tipo "X". [ 107 ] También se han desarrollado recursos para pruebas clínicas para MDPL/MDP. [ 133 ]

Notas

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000062822 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000038644 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "UniProt" . www.uniprot.org . Consultado el 22 de febrero de 2024 .
  6. 1 2 Chung DW, Zhang JA, Tan CK, et al. (diciembre de 1991). "Estructura primaria de la subunidad catalítica de la ADN polimerasa delta humana y localización cromosómica del gen" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (24): 11197– 201. Bibcode : 1991PNAS...8811197C . doi : 10.1073/pnas.88.24.11197 . PMC 53101. PMID 1722322 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 Prindle MJ, Loeb LA (diciembre de 2012). "ADN polimerasa delta en la replicación del ADN y el mantenimiento del genoma" . Mutagénesis ambiental y molecular . 53 (9): 666– 82. Bibcode : 2012EnvMM..53..666P . doi : 10.1002/em.21745 . PMC 3694620. PMID 23065663 .  
  8. 1 2 3 4 Rayner E, van Gool IC, Palles C, et al. (enero de 2016). "Una panoplia de errores: mutaciones del dominio de corrección de pruebas de la polimerasa en el cáncer" . Nature Reviews. Cancer . 16 (2): 71– 81. doi : 10.1038/nrc.2015.12 . PMID 26822575. S2CID 9359891 .   
  9. ^ Kornberg A, Kornberg SR, Simms ES (abril de 1956). "Síntesis de metafosfato por una enzima de Escherichia coli". Biochimica et Biophysica Acta . 20 (1): 215– 27. doi : 10.1016/0006-3002(56)90280-3 . PMID 13315368 . 
  10. ↑ Friedberg EC (febrero de 2006). "La enzima eureka: el descubrimiento de la ADN polimerasa". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 7 (2): 143– 7. doi : 10.1038/nrm1787 . PMID 16493419. S2CID 39605644 .  
  11. ↑ Byrnes JJ, Downey KM, Black VL, et al. (junio de 1976). "Una nueva ADN polimerasa de mamíferos con actividad exonucleasa 3' a 5': ADN polimerasa delta". Biochemistry . 15 ( 13): 2817–23 . doi : 10.1021/bi00658a018 . PMID 949478. S2CID 21386444 .   
  12. ↑ "Síntesis enzimática del ácido desoxirribonucleico. XXXVI. Una función de corrección de pruebas para la actividad exonucleasa 3 5′ en la polimerasa del ácido desoxirribonucleico" . ResearchGate . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  13. ↑ Reha-Krantz LJ (mayo de 2010). "Corrección de pruebas de la ADN polimerasa: múltiples funciones mantienen la estabilidad del genoma". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics . 1804 (5): 1049– 63. doi : 10.1016/j.bbapap.2009.06.012 . PMID 19545649 . 
  14. ↑ Lee MY, Jiang YQ, Zhang SJ, et al. (febrero de 1991). "Caracterización de la ADN polimerasa delta humana y sus relaciones inmunoquímicas con la ADN polimerasa alfa y épsilon" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (4): 2423–9 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)52261-4 . PMID 1703528 .  
  15. ↑ Yang CL, Chang LS, Zhang P, et al. (febrero de 1992). "Clonación molecular del ADNc para la subunidad catalítica de la ADN polimerasa delta humana" . Nucleic Acids Research . 20 (4): 735– 45. doi : 10.1093/nar/20.4.735 . PMC 312012. PMID 1542570 .   
  16. ↑ Cullmann G, Hindges R, Berchtold MW, et al. (diciembre de 1993). "Clonación de un cDNA de ratón que codifica la ADN polimerasa delta: refinamiento de las cajas de homología". Gene . 134 (2): 191– 200. doi : 10.1016/0378-1119(93)90093-i . PMID 8262377 .  
  17. ↑ Lee MY, Tan CK, So AG, et al. (mayo de 1980). "Purificación de la desoxirribonucleico polimerasa delta del timo de ternero: caracterización parcial de las propiedades físicas". Biochemistry . 19 (10): 2096–101 . doi : 10.1021/bi00551a015 . PMID 7378348 .  
  18. ↑ Lee MY, Tan CK, Downey KM, et al. (abril de 1984). "Estudios adicionales sobre la ADN polimerasa delta del timo de ternero purificada hasta la homogeneidad mediante un nuevo procedimiento". Biochemistry . 23 (9): 1906–13 . doi : 10.1021/bi00304a003 . PMID 6426510 .  
  19. ↑ Crute JJ, Wahl AF, Bambara RA (enero de 1986). "Purificación y caracterización de dos nuevas formas de alto peso molecular de la ADN polimerasa delta". Biochemistry . 25 (1): 26– 36. doi : 10.1021/bi00349a005 . PMID 3954990 . 
  20. ↑ Wahl AF, Crute JJ, Sabatino RD, et al. (diciembre de 1986). "Propiedades de dos formas de ADN polimerasa delta del timo de ternero". Biochemistry . 25 (24): 7821–7 . doi : 10.1021/bi00372a006 . PMID 3099836 .  
  21. ↑ Lee MY, Toomey NL (febrero de 1987). "ADN polimerasa delta placentaria humana: identificación de un polipéptido de 170 kilodaltons mediante tinción de actividad e inmunoblotting". Biochemistry . 26 (4): 1076–85 . doi : 10.1021/bi00378a014 . PMID 2436659 . 
  22. ↑ Dresler SL, Kimbro KS (mayo de 1987). "Inhibición de la replicación del ADN y la síntesis de reparación del ADN inducida por ultravioleta mediante 2',3'-dideoxitimidina 5'-trifosfato en células humanas: evidencia de la participación de la ADN polimerasa delta". Biochemistry . 26 (10): 2664–8 . doi : 10.1021/bi00384a002 . PMID 3606985 . 
  23. ↑ Nishida C, Reinhard P, Linn S (enero de 1988). "La síntesis de reparación del ADN en fibroblastos humanos requiere la ADN polimerasa delta" . The Journal of Biological Chemistry . 263 (1): 501– 10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)57421-X . PMID 3335506 . 
  24. ↑ "Base de datos HGNC de nombres de genes humanos | Comité de Nomenclatura de Genes HUGO" . www.genenames.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  25. 1 2 Chung DW, Zhang JA, Tan CK, et al. (diciembre de 1991). "Estructura primaria de la subunidad catalítica de la ADN polimerasa delta humana y localización cromosómica del gen" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (24): 11197– 201. Bibcode : 1991PNAS...8811197C . doi : 10.1073/pnas.88.24.11197 . PMC 53101. PMID 1722322 .   
  26. ↑ Kemper RR, Ahn ER, Zhang P, et al. (septiembre de 1992). "El gen de la ADN polimerasa delta humana se localiza en la región 19q13.3-q13.4 mediante hibridación in situ" . Genomics . 14 (1): 205–6 . doi : 10.1016/s0888-7543(05)80311-8 . PMID 1427831 .  
  27. 1 2 "POLD1 polimerasa (ADN) delta 1, subunidad catalítica [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  28. ↑ Goldsby RE, Singh M, Preston BD (enero de 1998). "El gen delta de la ADN polimerasa del ratón (Pold1) se localiza en el cromosoma 7". Genoma de mamíferos . 9 (1): 92–3 . doi : 10.1007/s003359900693 . PMID 9434960. S2CID 42967770 .  
  29. ↑ Mjelle R, Hegre SA, Aas PA, et al. (junio de 2015). "Regulación del ciclo celular de los genes de reparación del ADN humano y remodelación de la cromatina" . DNA Repair . 30 : 53–67 . doi : 10.1016/j.dnarep.2015.03.007 . PMID 25881042 .  
  30. 1 2 3 Li B, Lee MY (agosto de 2001). "Regulación transcripcional del gen de la subunidad catalítica delta de la ADN polimerasa humana POLD1 por el supresor tumoral p53 y Sp1" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (32): 29729–39 . doi : 10.1074/jbc.M101167200 . PMID 11375983 . 
  31. 1 2 Zhao L, Chang LS (febrero de 1997). "El gen humano POLD1. Identificación de una secuencia activadora corriente arriba, activación por Sp1 y Sp3 y regulación del ciclo celular" . The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(8): 4869–82 . doi : 10.1074/jbc.272.8.4869 . PMID 9030545 . 
  32. ↑ Müller GA, Wintsche A, Stangner K, et al. (2014-01-01). "El sitio CHR: definición e identificación en todo el genoma de un elemento transcripcional del ciclo celular" . Nucleic Acids Research . 42 (16): 10331– 50. doi : 10.1093/nar/gku696 . PMC 4176359. PMID 25106871 .   
  33. ↑ Song N, Zhu X, Shi L, et al. (junio de 2009). "Identificación y análisis funcional de un elemento CDE/CHR en el promotor POLD1". Science in China Series C: Life Sciences . 52 (6): 551– 9. doi : 10.1007/s11427-009-0077-5 . PMID 19557333. S2CID 19278457 .   
  34. ↑ Fischer M, Quaas M, Steiner L, et al. (enero de 2016). "La vía p53-p21-DREAM-CDE/CHR regula los genes del ciclo celular G2/M" . Nucleic Acids Research . 44 (1): 164–74 . doi : 10.1093/nar/gkv927 . PMC 4705690. PMID 26384566 .   
  35. 1 2 Czochor JR, Sulkowski P, Glazer PM (abril de 2016). "La sobreexpresión de miR-155 promueve la inestabilidad genómica al reducir la expresión de la polimerasa delta de alta fidelidad y activar la reparación de roturas de doble cadena propensas a errores" . Molecular Cancer Research . 14 (4): 363–73 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-15-0399 . PMC 5021065. PMID 26850462 .  
  36. ↑ Chen X, Ji Z, Webber A, et al. (febrero de 2016). "Estudios de unión a nivel genómico revelan mecanismos de especificidad de unión al ADN e interacción funcional entre factores de transcripción Forkhead" . Nucleic Acids Research . 44 (4): 1566– 78. doi : 10.1093/nar/gkv1120 . PMC 4770209. PMID 26578569 .   
  37. 1 2 Lujan SA, Williams JS, Kunkel TA (2016-02-01). "Inestabilidad del genoma eucariota a la luz de la replicación asimétrica del ADN" . Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 51 (1): 43– 52. doi : 10.3109/10409238.2015.1117055 . PMC 4922258. PMID 26822554 .  
  38. ↑ Doublié S , Zahn KE (2014-01-01). "Perspectivas estructurales sobre la replicación del ADN eucariota" . Frontiers in Microbiology . 5 : 444. doi : 10.3389/fmicb.2014.00444 . PMC 4142720 . PMID 25202305 .  
  39. ↑ "NCBI CDD Dominio proteico conservado DNA_polB_delta_exo" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  40. ↑ Brown JA, Suo Z (febrero de 2011). "Desbloqueando la "puerta estérica" ​​del azúcar de las ADN polimerasas" . Biochemistry . 50 ( 7): 1135– 42. doi : 10.1021/bi101915z . PMC 3040255. PMID 21226515 .  
  41. ^ Krucher NA, Zygmunt A, Mazloum N, et al. (Noviembre de 2000). "Interacción de la proteína del retinoblastoma (pRb) con la subunidad catalítica de la ADN polimerasa delta (p125)" . Oncogén . 19 (48): 5464– 70. doi : 10.1038/sj.onc.1203930 . PMID 11114723 .  
  42. ↑ Hogg M, Aller P, Konigsberg W, et al. (enero de 2007). "Investigación estructural y bioquímica del papel en la corrección de pruebas de un bucle de horquilla beta encontrado en el dominio exonucleasa de una ADN polimerasa replicativa de la familia B" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (2): 1432–44 . doi : 10.1074/jbc.M605675200 . PMID 17098747 .  
  43. ↑ Lam YW, Trinkle-Mulcahy L (2015-01-01). "Nuevas perspectivas sobre la estructura y función del nucléolo" . F1000Prime Reports . 7 : 48. doi : 10.12703/P7-48 . PMC 4447046. PMID 26097721 .  
  44. ↑ Mekhail K, Rivero-Lopez L, Al-Masri A, et al. (octubre de 2007). "Identificación de una señal de localización subnuclear común" . Biología molecular de la célula . 18 (10): 3966–77 . doi : 10.1091/mbc.E07-03-0295 . PMC 1995723. PMID 17652456 .   
  45. 1 2 Audas TE, Jacob MD, Lee S (enero de 2012). "Inmovilización de proteínas en el nucléolo por ARN no codificante del espaciador intergénico ribosomal" . Molecular Cell . 45 (2): 147– 57. doi : 10.1016/j.molcel.2011.12.012 . PMID 22284675 . 
  46. ↑ Netz DJ, Stith CM, Stümpfig M, et al. (enero de 2012). "Las ADN polimerasas eucariotas requieren un clúster de hierro-azufre para la formación de complejos activos" . Nature Chemical Biology . 8 (1): 125–32 . doi : 10.1038/nchembio.721 . PMC 3241888. PMID 22119860 .   
  47. ↑ Paul VD, Lill R (junio de 2015). "Biogénesis de las proteínas hierro-azufre citosólicas y nucleares y su papel en la estabilidad del genoma" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (6): 1528–39 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2014.12.018 . PMID 25583461 . 
  48. ↑ Gari K, León Ortiz AM, Borel V, et al. (julio de 2012). "MMS19 vincula el ensamblaje de cúmulos de hierro-azufre citoplasmáticos con el metabolismo del ADN" . Science . 337 ( 6091): 243– 5. Bibcode : 2012Sci...337..243G . doi : 10.1126/science.1219664 . PMID 22678361. S2CID 26605576 .   
  49. ↑ Stehling O, Vashisht AA, Mascarenhas J, et al. (julio de 2012). "MMS19 ensambla proteínas hierro-azufre necesarias para el metabolismo del ADN y la integridad genómica" . Science . 337 ( 6091): 195– 9. Bibcode : 2012Sci...337..195S . doi : 10.1126/science.1219723 . PMC 3420340. PMID 22678362 .   
  50. ↑ Hansen MF, Johansen J, Bjørnevoll I, et al. (septiembre de 2015). "Una nueva mutación de POLE asociada con cánceres de colon, páncreas, ovarios e intestino delgado" . Familial Cancer . 14 (3): 437–48 . doi : 10.1007/s10689-015-9803-2 . PMC 4559173. PMID 25860647 .   
  51. ↑ Zuo Y, Deutscher MP (marzo de 2001). "Superfamilias de exorribonucleasas: análisis estructural y distribución filogenética" . Nucleic Acids Research . 29 (5): 1017–26 . doi : 10.1093/nar/29.5.1017 . PMC 56904. PMID 11222749 .  
  52. ↑ Simon M, Giot L, Faye G (agosto de 1991). "La actividad exonucleasa 3' a 5' ubicada en la subunidad delta de la ADN polimerasa de Saccharomyces cerevisiae es necesaria para una replicación precisa" . The EMBO Journal . 10 (8): 2165–70 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1991.tb07751.x . PMC 452904. PMID 1648480 .  
  53. ↑ Makarova KS, Krupovic M, Koonin EV (2014-01-01). "Evolución de las ADN polimerasas replicativas en arqueas y sus contribuciones a la maquinaria de replicación eucariota" . Frontiers in Microbiology . 5 : 354. doi : 10.3389/fmicb.2014.00354 . PMC 4104785. PMID 25101062 .  
  54. ↑ Xie B, Mazloum N, Liu L, et al. (noviembre de 2002). "Reconstitución y caracterización de la holoenzima de cuatro subunidades de la ADN polimerasa delta humana". Biochemistry . 41 (44): 13133– 42. doi : 10.1021/bi0262707 . PMID 12403614 .  
  55. ↑ Lab MT. "Base de datos de interacciones proteicas, químicas y genéticas | BioGRID" . thebiogrid.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  56. ↑ "Proteína POLD1 (Homo sapiens) - Vista de la red STRING" . string-db.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  57. ↑ "Base de datos del metabolismo de las células cancerosas ~~ Laboratorio de Bioinformática y Medicina de Sistemas ~~" . bioinfo.mc.vanderbilt.edu . Archivado del original el 26-04-2016 . Consultado el 25-04-2016 .
  58. ↑ "STRING: redes de asociación de proteínas funcionales" . string-db.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  59. ↑ Ono K. "Cytoscape: una plataforma de código abierto para el análisis y la visualización de redes complejas" . www.cytoscape.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  60. ↑ "Proteína POLD1 (Homo sapiens) - Vista de la red STRING" . string-db.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  61. 1 2 3 Weedon MN, Ellard S, Prindle MJ, et al. (agosto de 2013). "Una deleción en el marco de lectura en el sitio activo de la polimerasa de POLD1 causa un trastorno multisistémico con lipodistrofia" . Nature Genetics . 45 (8): 947– 50. doi : 10.1038/ng.2670 . PMC 3785143. PMID 23770608 .   
  62. ↑ "Hoja de Genatlas" . genatlas.medecine.univ-paris5.fr . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  63. ↑ Takahashi Y, Moriwaki S, Sugiyama Y, et al. (febrero de 2005). "Disminución de la expresión génica responsable de la síntesis de reparación del ADN posterior a la radiación ultravioleta en el envejecimiento: un posible mecanismo de reducción relacionada con la edad en la capacidad de reparación del ADN" . The Journal of Investigative Dermatology . 124 (2): 435–42 . doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.23591.x . hdl : 10271/313 . ​​PMID 15675965 .  
  64. 1 2 Wang JL, Guo HL, Wang PC, et al. (diciembre de 2012). "Regulación negativa dependiente de la edad de la ADN polimerasa δ1 en linfocitos humanos". Bioquímica molecular y celular . 371 ( 1–2 ): 157–63 . doi : 10.1007/s11010-012-1432-6 . PMID 22915169. S2CID 15443915 .   
  65. ↑ Karkhanis V, Wang L, Tae S, et al. (agosto de 2012). "La proteína arginina metiltransferasa 7 regula la respuesta celular al daño del ADN mediante la metilación de las histonas promotoras H2A y H4 del gen de la subunidad catalítica de la polimerasa δ, POLD1" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (35): 29801–14 . doi : 10.1074/jbc.M112.378281 . PMC 3436169. PMID 22761421 .   
  66. ↑ Cui M, You L, Ren X, et al. (febrero de 2016). "ARN no codificante largo PVT1 y cáncer". Biochemical and Biophysical Research Communications . 471 (1): 10– 4. Bibcode : 2016BBRC..471...10C . doi : 10.1016/j.bbrc.2015.12.101 . PMID 26850852 .  
  67. ↑ Li H, Xie B, Zhou Y, et al. (mayo de 2006). "Funciones de p12, la cuarta subunidad de la ADN polimerasa delta humana" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (21): 14748– 55. doi : 10.1074/jbc.M600322200 . PMID 16510448 .  
  68. ↑ Podust VN, Chang LS, Ott R, et al. (febrero de 2002). "Reconstitución de la ADN polimerasa delta humana mediante baculovirus recombinantes: la subunidad p12 potencia la actividad de polimerización del ADN de la enzima de cuatro subunidades" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (6): 3894–901 . doi : 10.1074/jbc.M109684200 . PMID 11711545 .  
  69. ↑ Zhang S, Zhou Y, Trusa S, et al. (mayo de 2007). "Una nueva respuesta al daño del ADN: degradación rápida de la subunidad p12 de la ADN polimerasa delta" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (21): 15330–40 . doi : 10.1074/jbc.M610356200 . PMID 17317665 .  
  70. ↑ Lee MY, Zhang S, Lin SH, et al. (2014-01-01). "La cola que mueve al perro: p12, la subunidad más pequeña de la ADN polimerasa δ, es degradada por las ubiquitina ligasas en respuesta al daño del ADN y durante la progresión del ciclo celular" . Cell Cycle . 13 (1): 23– 31. doi : 10.4161/cc.27407 . PMC 3925730. PMID 24300032 .   
  71. ↑ Zhang S, Zhao H, Darzynkiewicz Z, et al. (octubre de 2013). "Una nueva función de CRL4(Cdt2): regulación de la estructura de la subunidad de la ADN polimerasa δ en respuesta al daño del ADN y durante la fase S" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (41): 29550–61 . doi : 10.1074/jbc.M113.490466 . PMC 3795253. PMID 23913683 .   
  72. ↑ Fan X, Zhang Q, You C, et al. (2014-01-01). "Proteólisis de la subunidad más pequeña p12 de la ADN polimerasa delta humana por μ-calpaína en células HeLa apoptóticas desencadenadas por calcio" . PLOS ONE . 9 (4) e93642. Bibcode : 2014PLoSO...993642F . doi : 10.1371/journal.pone.0093642 . PMC 3972206. PMID 24691096 .   
  73. ↑ Zhang Q, Zhang Q, Chen H, et al. (febrero de 2016). "Múltiples formas de subensamblaje de la ADN polimerasa delta humana en transacciones de ADN celular". Current Protein & Peptide Science . 17 (8): 746– 755. doi : 10.2174/1389203717666160226145006 . PMID 26916162 .  
  74. 1 2 Szekely AM, Chen YH, Zhang C, et al. (octubre de 2000). "La proteína Werner recluta la ADN polimerasa delta al nucléolo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (21): 11365– 70. Bibcode : 2000PNAS...9711365S . doi : 10.1073/pnas.97.21.11365 . PMC 17206. PMID 11027336 .   
  75. 1 2 Karmakar P, Bohr VA (noviembre de 2005). "La dinámica celular y la modulación de la proteína WRN son específicas del daño al ADN" . Mechanisms of Ageing and Development . 126 (11): 1146– 58. doi : 10.1016/j.mad.2005.06.004 . PMID 16087220. S2CID 6128022 .  
  76. ↑ Lee SY, Lee H, Kim ES, et al. (abril de 2015). "La translocación de WRN del nucléolo al nucleoplasma está regulada por SIRT1 y es necesaria para la reparación del ADN y el desarrollo de quimiorresistencia". Mutation Research . 774 : 40–8 . Bibcode : 2015MRFMM.774...40L . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2015.03.001 . PMID 25801465 .  
  77. ↑ Wang X, Zhang S, Zheng R, et al. (febrero de 2016). "PDIP46 (proteína 46 que interactúa con la ADN polimerasa δ) es un factor activador de la ADN polimerasa δ humana" . Oncotarget . 7 ( 5): 6294–313 . doi : 10.18632/oncotarget.7034 . PMC 4868757. PMID 26819372 .   
  78. ↑ Boyer AS, Walter D, Sørensen CS (enero de 2016). "Replicación del ADN y cáncer: de las actividades disfuncionales del origen de replicación a las oportunidades terapéuticas". Seminars in Cancer Biology . 37–38 : 16–25 . doi : 10.1016/j.semcancer.2016.01.001 . PMID 26805514 . 
  79. ↑ Sincennes MC, Humbert M, Grondin B, et al. (febrero de 2016). "El oncogén LMO2 regula la replicación del ADN en células hematopoyéticas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (5): 1393–8 . Bibcode : 2016PNAS..113.1393S . doi : 10.1073/pnas.1515071113 . PMC 4747768. PMID 26764384 .   
  80. ↑ Nick McElhinny SA, Gordenin DA, Stith CM, et al. (abril de 2008). "División del trabajo en la horquilla de replicación eucariota" . Molecular Cell . 30 (2): 137– 44. doi : 10.1016/j.molcel.2008.02.022 . PMC 2654179. PMID 18439893 .   
  81. 1 2 Johnson RE, Klassen R, Prakash L, et al. (julio de 2015). "Un papel importante de la ADN polimerasa δ en la replicación de las hebras de ADN conductora y rezagada" . Molecular Cell . 59 (2): 163– 75. doi : 10.1016/j.molcel.2015.05.038 . PMC 4517859. PMID 26145172 .   
  82. ↑ Daigaku Y, Keszthelyi A, Müller CA, et al. (marzo de 2015). "Un perfil global del uso de la polimerasa replicativa" . Nature Structural & Molecular Biology . 22 (3): 192– 8. doi : 10.1038/nsmb.2962 . PMC 4789492. PMID 25664722 .   
  83. ↑ Pavlov YI, Shcherbakova PV (marzo de 2010). "ADN polimerasas en la bifurcación eucariota: 20 años después" . Mutation Research . 685 ( 1–2 ): 45–53 . Bibcode : 2010MRFMM.685...45P . doi : 10.1016/ j.mrfmmm.2009.08.002 . PMC 2822129. PMID 19682465 .  
  84. ↑ Stillman B (julio de 2015). " Reconsiderando las ADN polimerasas en la horquilla de replicación en eucariotas" . Molecular Cell . 59 (2): 139–41 . doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.004 . PMC 4636199. PMID 26186286 .  
  85. ↑ Burgers PM, Gordenin D, Kunkel TA (febrero de 2016). "¿Quién lidera la horquilla de replicación, Pol ε o Pol δ?" . Molecular Cell . 61 (4): 492– 3. doi : 10.1016/j.molcel.2016.01.017 . PMC 4838066 . PMID 26895421 .  
  86. ↑ Korona DA, Lecompte KG, Pursell ZF (marzo de 2011). "La firma de error única y de alta fidelidad de la ADN polimerasa épsilon humana" . Nucleic Acids Research . 39 (5): 1763–73 . doi : 10.1093/nar/gkq1034 . PMC 3061053. PMID 21036870 .  
  87. ↑ Skoneczna A, Kaniak A, Skoneczny M (noviembre de 2015). "Inestabilidad genética en levaduras de gemación y fisión: fuentes y mecanismos" . FEMS Microbiology Reviews . 39 (6): 917–67 . doi : 10.1093/femsre/fuv028 . PMC 4608483. PMID 26109598 .  
  88. ↑ Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, et al. (febrero de 2016). "APOBEC3A y APOBEC3B desaminan preferentemente la plantilla de la hebra rezagada durante la replicación del ADN" . Cell Reports . 14 (6): 1273–82 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.01.021 . PMC 4758883. PMID 26832400 .   
  89. ↑ Reijns MA, Kemp H, Ding J, et al. (febrero de 2015). "La replicación de la cadena rezagada da forma al panorama mutacional del genoma" . Nature . 518 ( 7540): 502–6 . Bibcode : 2015Natur.518..502R . doi : 10.1038/nature14183 . PMC 4374164. PMID 25624100 .   
  90. ↑ Flood CL, Rodriguez GP, Bao G, et al. (marzo de 2015). "La ADN polimerasa replicativa δ, pero no la ε, corrige errores en cis y en trans" . PLOS Genetics . 11 (3) e1005049. doi : 10.1371/journal.pgen.1005049 . PMC 4351087. PMID 25742645 .   
  91. ↑ Herr AJ, Kennedy SR, Knowels GM, et al. (marzo de 2014). "Extinción de levadura diploide inducida por errores de replicación del ADN" . Genetics . 196 ( 3): 677– 91. doi : 10.1534/genetics.113.160960 . PMC 3948800. PMID 24388879 .   
  92. ↑ Morrison A, Johnson AL, Johnston LH, et al. (abril de 1993). "Vía de corrección de errores de replicación del ADN en Saccharomyces cerevisiae" . The EMBO Journal . 12 (4): 1467–73 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05790.x . PMC 413358. PMID 8385605 .   
  93. ↑ Li L, Murphy KM, Kanevets U, et al. (junio de 2005). "Sensibilidad al ácido fosfonoacético: un nuevo fenotipo para sondear la ADN polimerasa delta en Saccharomyces cerevisiae" . Genetics . 170 ( 2): 569–80 . doi : 10.1534/genetics.104.040295 . PMC 1450396. PMID 15802517 .   
  94. ↑ Meng X, Zhou Y, Zhang S, et al. (febrero de 2009). "El daño al ADN altera la ADN polimerasa delta a una forma que exhibe una mayor discriminación contra bases de plantilla modificadas y cebadores mal emparejados" . Nucleic Acids Research . 37 (2): 647– 57. doi : 10.1093/nar/gkn1000 . PMC 2632934. PMID 19074196 .   
  95. ↑ Baranovskiy AG, Lada AG, Siebler HM, et al. (mayo de 2012). "Las ADN polimerasas δ y ζ se intercambian compartiendo subunidades accesorias de la ADN polimerasa δ" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (21): 17281–7 . doi : 10.1074/jbc.M112.351122 . PMC 3366816. PMID 22465957 .   
  96. ↑ Markkanen E, Castrec B, Villani G, et al. (diciembre de 2012). "Un cambio entre las ADN polimerasas δ y λ promueve el paso sin errores de las lesiones 8-oxo-G" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (50): 20401– 6. Bibcode : 2012PNAS..10920401M . doi : 10.1073/pnas.1211532109 . PMC 3528542. PMID 23175785 .   
  97. ↑ Song J, Hong P, Liu C, et al. (2015-01-01). "La POLD1 humana modula la progresión del ciclo celular y la reparación del daño del ADN" . BMC Biochemistry . 16 14. doi : 10.1186/s12858-015-0044-7 . PMC 4471906. PMID 26087769 .   
  98. ↑ Hocke S, Guo Y, Job A, et al. (febrero de 2016). "Una prueba de letalidad sintética identifica la inhibición de ATR como un nuevo enfoque terapéutico para cánceres con deficiencia de POLD1" . Oncotarget . 7 ( 6): 7080–95 . doi : 10.18632/oncotarget.6857 . PMC 4872770. PMID 26755646 .   
  99. ↑ Miyabe I, Mizuno K, Keszthelyi A, et al. (noviembre de 2015). "La polimerasa δ replica ambas hebras después del reinicio de la horquilla dependiente de la recombinación homóloga" . Nature Structural & Molecular Biology . 22 (11): 932–8 . doi : 10.1038/nsmb.3100 . PMC 4655445. PMID 26436826 .   
  100. ↑ Kamath-Loeb AS, Shen JC, Schmitt MW, et al. (abril de 2012). "La exonucleasa del síndrome de Werner facilita la degradación del ADN y la polimerización de ADN de alta fidelidad por la ADN polimerasa δ humana" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (15): 12480–90 . doi : 10.1074/jbc.M111.332577 . PMC 3320997. PMID 22351772 .   
  101. ↑ Giannattasio M, Zwicky K, Follonier C, et al. (octubre de 2014). "Visualización del evasión del daño mediado por recombinación mediante cambio de plantilla" . Nat Struct Mol Biol . 21 (10): 884–92 . doi : 10.1038/nsmb.2888 . PMC 4189914. PMID 25195051 .   
  102. ↑ Jansen AM, van Wezel T, van den Akker BE, et al. (diciembre de 2015). "Los defectos combinados de reparación de errores de emparejamiento y POLE/POLD1 explican los cánceres sospechosos de síndrome de Lynch no resueltos" . European Journal of Human Genetics . 24 (7): 1089– 1092. doi : 10.1038/ejhg.2015.252 . PMC 5070903. PMID 26648449 .   
  103. 1 2 3 4 5 6 Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al. (febrero de 2013). "Las mutaciones de la línea germinal que afectan los dominios de corrección de pruebas de POLE y POLD1 predisponen a adenomas y carcinomas colorrectales" . Nature Genetics . 45 (2): 136– 44. doi : 10.1038/ng.2503 . PMC 3785128. PMID 23263490 .   
  104. 1 2 3 4 Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. (Julio de 2014). "Nuevos conocimientos sobre las mutaciones de la línea germinal POLE y POLD1 en la poliposis y el cáncer colorrectal familiar" . Genética Molecular Humana . 23 (13): 3506– 12. doi : 10.1093/hmg/ddu058 . PMID 24501277 .  
  105. 1 2 3 4 Bellido F, Pineda M, Aiza G, et al. (abril de 2016). "Mutaciones de POLE y POLD1 en 529 familias con cáncer colorrectal familiar y/o poliposis: revisión de casos reportados y recomendaciones para pruebas genéticas y vigilancia" . Genetics in Medicine . 18 (4): 325– 32. doi : 10.1038/gim.2015.75 . PMC 4823640. PMID 26133394 .   
  106. 1 2 3 4 Briggs S, Tomlinson I (junio de 2013). "Las mutaciones germinales y somáticas de la polimerasa ε y δ definen una nueva clase de cánceres colorrectales y endometriales hipermutados" . The Journal of Pathology . 230 (2): 148– 53. doi : 10.1002/path.4185 . PMC 3709119. PMID 23447401 .  
  107. 1 2 3 Church DN, Briggs SE, Palles C, et al. (julio de 2013). "Mutaciones en el dominio exonucleasa de la ADN polimerasa ε y δ en el cáncer de endometrio" . Human Molecular Genetics . 22 (14): 2820– 8. doi : 10.1093 / hmg/ddt131 . PMC 3690967. PMID 23528559 .   
  108. 1 2 Heitzer E, Tomlinson I (febrero de 2014). " Mutaciones de la ADN polimerasa replicativa en el cáncer" . Current Opinion in Genetics & Development . 24 (100): 107– 13. doi : 10.1016/j.gde.2013.12.005 . PMC 4003352. PMID 24583393 .  
  109. 1 2 Shinbrot E, Henninger EE, Weinhold N, et al. (noviembre de 2014). "Las mutaciones de exonucleasa en la ADN polimerasa épsilon revelan patrones de mutación específicos de la cadena de replicación y orígenes humanos de la replicación" . Genome Research . 24 (11): 1740– 50. doi : 10.1101/gr.174789.114 . PMC 4216916. PMID 25228659 .   
  110. ↑ Arora S, Yan H, Cho I, et al. (diciembre de 2015). "Variantes genéticas que predisponen a roturas de doble cadena de ADN en linfocitos de un subconjunto de pacientes con carcinomas colorrectales familiares" . Gastroenterology . 149 ( 7): 1872–1883.e9. doi : 10.1053/j.gastro.2015.08.052 . PMC 4663158. PMID 26344056 .   
  111. ↑ Waterfall JJ, Meltzer PS (marzo de 2015). "Mutaciones en cascada en el síndrome de deficiencia de reparación de errores de emparejamiento bialélico" . Nature Genetics . 47 (3): 194– 6. doi : 10.1038/ng.3227 . PMID 25711864. S2CID 28165945 .  
  112. 1 2 Schlesner M, Eils R (2015-01-01). "La hipermutación toma el control" . Genome Medicine . 7 (1) 31. doi : 10.1186/s13073-015-0159- x . PMC 4376156. PMID 25821521 .  
  113. ↑ Shlien A, Campbell BB, de Borja R, et al. (marzo de 2015). "Las mutaciones hereditarias y somáticas combinadas de los genes de reparación de errores de replicación dan como resultado un inicio rápido de cánceres ultra hipermutados" . Nature Genetics . 47 (3): 257– 62. doi : 10.1038/ng.3202 . PMID 25642631. S2CID 5338516 .   
  114. ↑ Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al. (marzo de 2016). "Inhibición del punto de control inmunitario para el glioblastoma multiforme hipermutante resultante de la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento bialélicos de la línea germinal". Journal of Clinical Oncology . 34 (19): 2206– 2211. doi : 10.1200/JCO.2016.66.6552 . PMID 27001570 .  
  115. ↑ Howitt BE, Shukla SA, Sholl LM, et al. (diciembre de 2015). "Asociación de cánceres endometriales con mutación de la polimerasa e e inestabilidad de microsatélites con carga de neoantígenos, número de linfocitos infiltrantes del tumor y expresión de PD-1 y PD-L1" (PDF) . JAMA Oncology . 1 (9): 1319–23 . doi : 10.1001/jamaoncol.2015.2151 . PMID 26181000 .  
  116. ↑ van Gool IC, Eggink FA, Freeman-Mills L, et al. (julio de 2015). "Las mutaciones de corrección de errores de POLE provocan una respuesta inmune antitumoral en el cáncer de endometrio" . Clinical Cancer Research . 21 (14): 3347– 55. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-0057 . PMC 4627582. PMID 25878334 .   
  117. ↑ Khanna A (junio de 2015). "Daño al ADN en la terapéutica del cáncer: ¿una bendición o una maldición?" . Cancer Research . 75 (11): 2133–8 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-14-3247 . hdl : 1959.4/unsworks_35019 . PMID 25931285 . 
  118. ↑ Roberts SA, Gordenin DA (diciembre de 2014). " Hipermutación en genomas de cáncer humano: huellas y mecanismos" . Nature Reviews. Cancer . 14 (12): 786–800 . doi : 10.1038/nrc3816 . PMC 4280484. PMID 25568919 .  
  119. ↑ Roos WP, Thomas AD, Kaina B (enero de 2016). "Daño al ADN y el equilibrio entre supervivencia y muerte en la biología del cáncer" ( PDF) . Nature Reviews. Cancer . 16 (1): 20– 33. doi : 10.1038/nrc.2015.2 . PMID 26678314. S2CID 10159855 .  
  120. ↑ da Costa LT, Liu B, el-Deiry W, et al. (enero de 1995). "Variantes de la polimerasa delta en tumores colorrectales RER". Nature Genetics . 9 (1): 10– 1. doi : 10.1038/ng0195-10 . PMID 7704014 . S2CID 19545401 .   
  121. ↑ Flohr T, Dai JC, Büttner J, et al. (marzo de 1999). "Detección de mutaciones en el gen delta de la ADN polimerasa de cánceres colorrectales esporádicos humanos y líneas celulares de cáncer de colon" . International Journal of Cancer . 80 (6): 919–29 . doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19990315)80:6 < 919::aid-ijc19 > 3.0.co ; 2-u . PMID 10074927 .  
  122. ↑ Preston BD, Albertson TM, Herr AJ (octubre de 2010). "Fidelidad de la replicación del ADN y cáncer" . Seminars in Cancer Biology . 20 (5): 281– 93. doi : 10.1016/j.semcancer.2010.10.009 . PMC 2993855. PMID 20951805 .  
  123. ↑ Popanda O, Flohr T, Fox G, et al. (noviembre de 1999). "Una mutación detectada en el ADNc de la ADN polimerasa delta de células de hepatoma de Novikoff se correlaciona con propiedades catalíticas anormales de la enzima" . Journal of Cancer Research and Clinical Oncology . 125 ( 11): 598– 608. doi : 10.1007/s004320050322 . PMC 12169127. PMID 10541966. S2CID 11582153 .    
  124. ↑ Venkatesan RN, Treuting PM, Fuller ED, et al. (noviembre de 2007). "La mutación en el sitio activo de la polimerasa delta del ADN del ratón aumenta la inestabilidad genómica y acelera la tumorigénesis" . Biología Molecular y Celular . 27 (21): 7669–82 . doi : 10.1128/MCB.00002-07 . PMC 2169052. PMID 17785453 .   
  125. 1 2 3 Pelosini C, Martinelli S, Ceccarini G, et al. (noviembre de 2014). "Identificación de una nueva mutación en el gen de la polimerasa delta 1 (POLD1) en un paciente lipodistrófico afectado por el síndrome de hipoplasia mandibular, sordera y características progeroides (MDPL)". Metabolism . 63 (11): 1385– 9. doi : 10.1016/j.metabol.2014.07.010 . PMID 25131834 .  
  126. ↑ Reinier F, Zoledziewska M, Hanna D, et al. (noviembre de 2015). "Síndrome de hipoplasia mandibular, sordera, características progeroides y lipodistrofia (MDPL) en el contexto de lipodistrofias hereditarias". Metabolism . 64 (11): 1530–40 . doi : 10.1016/j.metabol.2015.07.022 . PMID 26350127 .  
  127. ↑ Oshima J, Sidorova JM, Monnat RJ (marzo de 2016). "Síndrome de Werner: características clínicas, patogenia e intervenciones terapéuticas potenciales" . Ageing Research Reviews . 33 : 105–114 . doi : 10.1016/j.arr.2016.03.002 . PMC 5025328. PMID 26993153 .  
  128. ↑ Lessel D, Hisama FM, Szakszon K, et al. (noviembre de 2015). "Mutaciones germinales de POLD1 en pacientes diagnosticados inicialmente con síndrome de Werner" . Human Mutation . 36 (11): 1070– 9. doi : 10.1002/humu.22833 . PMC 4684254. PMID 26172944 .   
  129. ↑ Pachlopnik Schmid J, Lemoine R, Nehme N, et al. (diciembre de 2012). "Mutación de la polimerasa ε1 en un síndrome humano con dismorfia facial, inmunodeficiencia, livedo y baja estatura ("síndrome FILS")" . The Journal of Experimental Medicine . 209 (13): 2323–30 . doi : 10.1084 / jem.20121303 . PMC 3526359. PMID 23230001 .   
  130. ↑ Thiffault I, Saunders C, Jenkins J, et al. (2015-01-01). "Un paciente con deficiencia de polimerasa E1 (POLE1): características clínicas y superposición con síndromes de rotura/inestabilidad del ADN" . BMC Medical Genetics . 16 31. doi : 10.1186/s12881-015-0177-y . PMC 4630961. PMID 25948378 .   
  131. ↑ Guénantin AC, Briand N, Bidault G, et al. (mayo de 2014). "Lipodistropatías relacionadas con la envoltura nuclear". Seminars in Cell & Developmental Biology . 29 : 148–57 . doi : 10.1016/j.semcdb.2013.12.015 . PMID 24384368 .  
  132. 1 2 "GeneTests.org" . GeneTests.org . Consultado el 25 de abril de 2016 .
  133. ↑ "Síndrome MDP causado por un cambio en el gen POLD1" . Archivado del original el 4 de mayo de 2016. Consultado el 25 de abril de 2016 .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P28340 (subunidad catalítica delta de la ADN polimerasa humana) en el PDBe-KB .
Lecturas relacionadas
6 articulos
iconoADN polimerasa deltaLa ADN polimerasa delta (ADN Pol δ) es un complejo enzimático que se encuentra en eucariotas y que participa en la replicación y reparación del ADN...Replicación del ADNReplicación del ADNEn biología molecular , [1] [2] [3] la replicación del ADN es el proceso biológico de producir dos réplicas idénticas de ADN a partir de una molécu...replicación del ADNreplicación del ADNLa replicación del ADN es el proceso mediante el cual una célula realiza copias exactas de su ADN . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Este proceso ocurre en ...ExonucleasaExonucleasaReparación del ADNReparación del ADNDaño del ADN que resulta en múltiples cromosomas rotos La reparación del ADN es un conjunto de procesos mediante los cuales una célula identifica y...Mutación de la línea germinalMutación de la línea germinalUna mutación de la línea germinal , o mutación germinal , es cualquier variación detectable dentro de las células germinales (células que, cuando e...