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Relación cuantitativa estructura-actividad

Los modelos de relación cuantitativa estructura-actividad ( QSAR) son modelos de regresión o clasificación utilizados en las ciencias químicas y biológicas y en la ingeniería [ ...

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Los modelos de relación cuantitativa estructura-actividad ( QSAR) son modelos de regresión o clasificación utilizados en las ciencias químicas y biológicas y en la ingeniería [ 1 ] . En los modelos de regresión QSAR, se relaciona un conjunto de variables predictoras (X) con la potencia de la variable de respuesta (Y), mientras que los modelos de clasificación QSAR relacionan las variables predictoras con un valor categórico de la variable de respuesta [ 1 ] . Nano-QSAR es la especialización de QSAR a nanoescala [ 2 ] .

En el modelado QSAR, los predictores consisten en propiedades fisicoquímicas o descriptores moleculares teóricos [ 3 ] [ 4 ] de las sustancias químicas; la variable de respuesta QSAR podría ser una actividad biológica de dichas sustancias. Los modelos QSAR primero resumen una supuesta relación entre las estructuras químicas y la actividad biológica en un conjunto de datos de sustancias químicas. En segundo lugar, los modelos QSAR predicen las actividades de nuevas sustancias químicas. [ 5 ] [ 6 ]

Entre los términos relacionados se incluyen las relaciones cuantitativas estructura-propiedad (QSPR) cuando una propiedad química se modela como la variable de respuesta. [ 7 ] [ 8 ] "Se han investigado diferentes propiedades o comportamientos de las moléculas químicas en el campo de las QSPR. Algunos ejemplos son las relaciones cuantitativas estructura-reactividad (QSRR), las relaciones cuantitativas estructura-cromatografía (QSCR), las relaciones cuantitativas estructura-toxicidad (QSTR), las relaciones cuantitativas estructura-electroquímica (QSER) y las relaciones cuantitativas estructura- biodegradabilidad (QSBR)." [ 9 ]

Por ejemplo, la actividad biológica puede expresarse cuantitativamente como la concentración de una sustancia necesaria para producir una determinada respuesta biológica. Además, cuando las propiedades o estructuras fisicoquímicas se expresan mediante números, se puede encontrar una relación matemática, o relación cuantitativa estructura-actividad, entre ambas. La expresión matemática, si se valida cuidadosamente, [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] puede utilizarse para predecir la respuesta modelada de otras estructuras químicas. [ 14 ]

Un QSAR tiene la forma de un modelo matemático :

  • Actividad = f (propiedades fisicoquímicas y/o propiedades estructurales) + error

El error incluye el error del modelo ( sesgo ) y la variabilidad observacional, es decir, la variabilidad en las observaciones incluso con un modelo correcto.

Pasos esenciales en los estudios QSAR

Los pasos principales de QSAR/QSPR incluyen: [ 9 ]

  1. Selección del conjunto de datos y extracción de descriptores estructurales/empíricos.
  2. Selección de variables
  3. Construcción de modelos
  4. Evaluación de validación

SAR y la paradoja del SAR

La premisa básica de todas las hipótesis basadas en moléculas es que las moléculas similares tienen actividades similares. Este principio también se conoce como Relación Estructura-Actividad ( REA ). El problema subyacente reside, por lo tanto, en cómo definir una pequeña diferencia a nivel molecular, ya que cada tipo de actividad (por ejemplo, la capacidad de reacción , la capacidad de biotransformación , la solubilidad , la actividad sobre el objetivo, etc.) puede depender de otra diferencia. Patanie/LaVoie [ 15 ] y Brown [ 16 ] presentaron ejemplos en sus revisiones sobre bioisosterismo.

En general, lo que interesa es encontrar tendencias marcadas. Las hipótesis creadas suelen basarse en un número finito de sustancias químicas, por lo que hay que tener cuidado para evitar el sobreajuste : la generación de hipótesis que se ajustan muy bien a los datos de entrenamiento, pero que funcionan mal cuando se aplican a datos nuevos.

La paradoja SAR se refiere al hecho de que no todas las moléculas similares tienen actividades similares. [ 17 ]

Tipos

Basado en fragmentos (contribución grupal)

De forma análoga, el " coeficiente de partición " —una medida de la solubilidad diferencial y, a su vez, un componente de las predicciones QSAR— puede predecirse mediante métodos atómicos (conocidos como "XLogP" o "ALogP") o mediante métodos de fragmentos químicos (conocidos como "CLogP" y otras variaciones). Se ha demostrado que el logP de un compuesto puede determinarse mediante la suma de sus fragmentos; los métodos basados ​​en fragmentos se aceptan generalmente como mejores predictores que los métodos basados ​​en átomos. [ 18 ] Los valores de los fragmentos se han determinado estadísticamente, basándose en datos empíricos para valores de logP conocidos. Este método da resultados mixtos y, por lo general, no se confía en que tenga una precisión superior a ±0,1 unidades. [ 19 ]

El QSAR basado en grupos o fragmentos también se conoce como GQSAR. [ 20 ] El GQSAR permite flexibilidad para estudiar varios fragmentos moleculares de interés en relación con la variación en la respuesta biológica. Los fragmentos moleculares podrían ser sustituyentes en varios sitios de sustitución en un conjunto de moléculas congéneres o podrían basarse en reglas químicas predefinidas en el caso de conjuntos no congéneres. El GQSAR también considera descriptores de fragmentos de términos cruzados, que podrían ser útiles para identificar interacciones clave de fragmentos en la determinación de la variación de la actividad. [ 20 ] El descubrimiento de compuestos líderes mediante fragnomics es un paradigma emergente. En este contexto, el FB-QSAR demuestra ser una estrategia prometedora para el diseño de bibliotecas de fragmentos y en los esfuerzos de identificación de fragmentos a compuestos líderes. [ 21 ]

Se desarrolla un enfoque avanzado de QSAR basado en fragmentos o grupos, fundamentado en el concepto de similitud farmacofórica. [ 22 ] Este método, denominado QSAR basado en similitud farmacofórica (PS-QSAR), utiliza descriptores farmacofóricos topológicos para desarrollar modelos QSAR. Esta predicción de actividad puede contribuir a la mejora de la actividad y/o a la prevención de efectos adversos. [ 22 ]

3D-QSAR

El acrónimo 3D-QSAR o QSAR 3D se refiere a la aplicación de cálculos de campo de fuerza que requieren estructuras tridimensionales de un conjunto dado de moléculas pequeñas con actividades conocidas (conjunto de entrenamiento). El conjunto de entrenamiento debe superponerse (alinearse) con datos experimentales (por ejemplo, basados ​​en cristalografía ligando-proteína ) o software de superposición de moléculas . Utiliza potenciales calculados, por ejemplo, el potencial de Lennard-Jones , en lugar de constantes experimentales y se ocupa de la molécula global en lugar de un solo sustituyente. El primer QSAR 3D fue denominado Análisis Comparativo de Campo Molecular (CoMFA) por Cramer et al. Examinó los campos estéricos (forma de la molécula) y los campos electrostáticos [ 23 ] que se correlacionaron mediante regresión de mínimos cuadrados parciales (PLS).

El espacio de datos creado se reduce posteriormente mediante una extracción de características (véase también reducción de dimensionalidad ). El método de aprendizaje posterior puede ser cualquiera de los métodos de aprendizaje automático ya mencionados, por ejemplo, máquinas de vectores de soporte . [ 24 ] Un enfoque alternativo utiliza el aprendizaje de instancias múltiples codificando las moléculas como conjuntos de instancias de datos, cada una de las cuales representa una posible conformación molecular. Se asigna una etiqueta o respuesta a cada conjunto correspondiente a la actividad de la molécula, que se supone que está determinada por al menos una instancia en el conjunto (es decir, alguna conformación de la molécula). [ 25 ]

El 18 de junio de 2011, la patente de Análisis Comparativo de Campos Moleculares (CoMFA) eliminó cualquier restricción sobre el uso de las tecnologías GRID y de mínimos cuadrados parciales (PLS).

Descriptor químico basado en

En este enfoque, se calculan descriptores que cuantifican diversas propiedades electrónicas, geométricas o estéricas de una molécula y se utilizan para desarrollar un QSAR. [ 26 ] Este enfoque difiere del enfoque de fragmentos (o contribución de grupos) en que los descriptores se calculan para el sistema en su conjunto en lugar de a partir de las propiedades de fragmentos individuales. Este enfoque difiere del enfoque 3D-QSAR en que los descriptores se calculan a partir de cantidades escalares (por ejemplo, energías, parámetros geométricos) en lugar de a partir de campos 3D.

Un ejemplo de este enfoque son los QSAR desarrollados para la polimerización de olefinas mediante compuestos tipo sándwich . [ 27 ] [ 28 ]

Basado en cadenas

Se ha demostrado que la predicción de actividad es posible incluso basándose únicamente en la cadena SMILES . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Basado en gráficos

De forma similar a los métodos basados ​​en cadenas, el grafo molecular puede utilizarse directamente como entrada para modelos QSAR, [ 32 ] [ 33 ] pero generalmente produce un rendimiento inferior en comparación con los modelos QSAR basados ​​en descriptores. [ 34 ] [ 35 ]

q-RASAR

QSAR se ha fusionado con la técnica de lectura cruzada basada en similitud para desarrollar un nuevo campo: q-RASAR . El Laboratorio DTC de la Universidad de Jadavpur ha desarrollado este método híbrido, cuyos detalles están disponibles en su página web . Recientemente, el marco q-RASAR se ha mejorado mediante su integración con los descriptores ARKA en QSAR .

Modelado

En la literatura se observa con frecuencia que los químicos prefieren los métodos de mínimos cuadrados parciales (PLS), ya que aplican la extracción e inducción de características en un solo paso.

Enfoque de minería de datos

Los modelos SAR computacionales suelen calcular un número relativamente grande de características. Debido a que estas carecen de capacidad de interpretación estructural, los pasos de preprocesamiento se enfrentan a un problema de selección de características (es decir, qué características estructurales deben interpretarse para determinar la relación estructura-actividad). La selección de características puede realizarse mediante inspección visual (selección cualitativa por parte de un humano), minería de datos o minería molecular.

Un método típico de predicción basado en minería de datos utiliza, por ejemplo, máquinas de vectores de soporte , árboles de decisión y redes neuronales artificiales para generar un modelo de aprendizaje predictivo.

Los métodos de minería molecular , un caso especial de los métodos de minería de datos estructurados , aplican una predicción basada en matrices de similitud o un esquema de fragmentación automática en subestructuras moleculares. Además, también existen métodos que utilizan búsquedas de subgrafos comunes máximos o núcleos de grafos . [ 36 ] [ 37 ]

protocolo QSAR

Análisis de pares moleculares coincidentes

Por lo general, los modelos QSAR derivados del aprendizaje automático no lineal se consideran una "caja negra", que no logra guiar a los químicos farmacéuticos. Recientemente, ha surgido un concepto relativamente nuevo de análisis de pares moleculares coincidentes [ 38 ] o MMPA basado en predicciones, que se combina con el modelo QSAR para identificar puntos de inflexión en la actividad. [ 39 ]

Evaluación de la calidad de los modelos QSAR

El modelado QSAR produce modelos predictivos derivados de la aplicación de herramientas estadísticas que correlacionan la actividad biológica (incluidos el efecto terapéutico deseable y los efectos secundarios indeseables) o las propiedades fisicoquímicas en modelos QSPR de sustancias químicas (fármacos/tóxicos/contaminantes ambientales) con descriptores representativos de la estructura o propiedades moleculares . Los QSAR se aplican en muchas disciplinas, por ejemplo: evaluación de riesgos , predicción de toxicidad y decisiones regulatorias [ 40 ] además del descubrimiento de fármacos y la optimización de compuestos líderes . [ 41 ] La obtención de un modelo QSAR de buena calidad depende de muchos factores, como la calidad de los datos de entrada, la elección de descriptores y los métodos estadísticos para el modelado y la validación. Cualquier modelado QSAR debería conducir, en última instancia, a modelos estadísticamente robustos y predictivos capaces de realizar predicciones precisas y fiables de la respuesta modelada de nuevos compuestos.

Para la validación de modelos QSAR, generalmente se adoptan diversas estrategias: [ 42 ]

  1. validación interna o validación cruzada (en realidad, durante la extracción de datos, la validación cruzada es una medida de la robustez del modelo; cuanto más robusto sea un modelo (mayor q2), menos perturbará la extracción de datos el modelo original);
  2. validación externa dividiendo el conjunto de datos disponible en un conjunto de entrenamiento para el desarrollo del modelo y un conjunto de predicción para la comprobación de la capacidad predictiva del modelo;
  3. validación externa ciega mediante la aplicación del modelo a nuevos datos externos y
  4. Aleatorización de datos o permutación de Y para verificar la ausencia de correlación aleatoria entre la respuesta y los descriptores del modelo.

El éxito de cualquier modelo QSAR depende de la precisión de los datos de entrada, la selección de descriptores y herramientas estadísticas apropiadas y, sobre todo, de la validación del modelo desarrollado. La validación es el proceso mediante el cual se establece la fiabilidad y la relevancia de un procedimiento para un propósito específico; para los modelos QSAR, la validación debe centrarse principalmente en la robustez, el rendimiento predictivo y el dominio de aplicabilidad (DA) de los modelos. [ 10 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 43 ] [ 44 ]

Algunas metodologías de validación pueden ser problemáticas. Por ejemplo, la validación cruzada de exclusión de un elemento suele sobreestimar la capacidad predictiva. Incluso con validación externa, es difícil determinar si la selección de los conjuntos de entrenamiento y prueba se manipuló para maximizar la capacidad predictiva del modelo publicado.

Entre los diferentes aspectos de la validación de modelos QSAR que requieren atención se incluyen los métodos de selección de compuestos del conjunto de entrenamiento, [ 45 ] la determinación del tamaño del conjunto de entrenamiento [ 46 ] y el impacto de la selección de variables [ 47 ] para los modelos del conjunto de entrenamiento para determinar la calidad de la predicción. El desarrollo de nuevos parámetros de validación para juzgar la calidad de los modelos QSAR también es importante. [ 13 ] [ 48 ] [ 49 ]

Solicitud

Químico

Una de las primeras aplicaciones históricas de QSPR (como condición previa para QSAR) fue predecir puntos de ebullición . [ 50 ]

Es bien sabido, por ejemplo, que dentro de una familia particular de compuestos químicos , especialmente en química orgánica , existen fuertes correlaciones entre la estructura y las propiedades observadas. Un ejemplo sencillo es la relación entre el número de átomos de carbono en los alcanos y sus puntos de ebullición . Existe una clara tendencia al aumento del punto de ebullición a medida que aumenta el número de átomos de carbono, lo que sirve como método para predecir los puntos de ebullición de los alcanos superiores .

Una aplicación aún muy interesante son la ecuación de Hammett , la ecuación de Taft y los métodos de predicción de pKa . [ 51 ]

Biológico

La actividad biológica de las moléculas se suele medir en ensayos para determinar el nivel de inhibición de vías metabólicas o de transducción de señales específicas . El descubrimiento de fármacos a menudo implica el uso de QSAR para identificar estructuras químicas que podrían tener buenos efectos inhibidores sobre dianas específicas y baja toxicidad (actividad no específica). De especial interés es la predicción del coeficiente de partición log P , una medida importante utilizada para identificar la " similitud con fármacos " según la regla de los cinco de Lipinski . [ 52 ]

Si bien muchos análisis cuantitativos de relación estructura-actividad (QSAR) implican las interacciones de una familia de moléculas con un sitio de unión de enzima o receptor , también se pueden utilizar para estudiar las interacciones entre los dominios estructurales de las proteínas. Las interacciones proteína-proteína se pueden analizar cuantitativamente para detectar variaciones estructurales resultantes de la mutagénesis dirigida . [ 53 ]

Forma parte del método de aprendizaje automático reducir el riesgo de una paradoja SAR, especialmente teniendo en cuenta que solo se dispone de una cantidad finita de datos (véase también MVUE ). En general, todos los problemas QSAR se pueden dividir en codificación [ 54 ] y aprendizaje [ 55 ] .

Aplicaciones

Los modelos (Q)SAR se han utilizado para la gestión de riesgos . Los QSAR son sugeridos por las autoridades reguladoras; en la Unión Europea , los QSAR son sugeridos por el reglamento REACH , donde "REACH" es la abreviatura de "Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Sustancias Químicas". La aplicación regulatoria de los métodos QSAR incluye la evaluación toxicológica in silico de impurezas genotóxicas. [ 56 ] El software de evaluación QSAR comúnmente utilizado, como DEREK o CASE Ultra (MultiCASE), se utiliza para la genotoxicidad de impurezas según ICH M7. [ 57 ]

El espacio de descriptores químicos cuya envoltura convexa se genera mediante un conjunto de entrenamiento específico de sustancias químicas se denomina dominio de aplicabilidad del conjunto de entrenamiento . La predicción de propiedades de sustancias químicas novedosas que se encuentran fuera del dominio de aplicabilidad utiliza la extrapolación , por lo que resulta menos fiable (en promedio) que la predicción dentro de dicho dominio. La evaluación de la fiabilidad de las predicciones QSAR sigue siendo un tema de investigación, ya que los modeladores y las autoridades reguladoras aún no han adoptado una estrategia unificada. [ 58 ]

Las ecuaciones QSAR pueden utilizarse para predecir las actividades biológicas de nuevas moléculas antes de su síntesis.

Ejemplos de herramientas de aprendizaje automático para el modelado QSAR incluyen: [ 59 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • "QSAR World" . Archivado del original el 25/04/2009 . Consultado el 11/05/2009 . Un recurso web completo para modeladores QSAR.
  • Herramientas de quimioinformática archivadas el 4 de julio de 2017 en Wayback Machine , Laboratorio de Teoría de Fármacos y Quimioinformática.
  • Figuras de modelos conceptuales multiescala para QSAR en ciencias biológicas y ambientales.