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Articulo de referencia

Artemisinina

La artemisinina ( / ˌ ɑːr t ɪ ˈ m iː s ɪ n ɪ n / ) y sus derivados semisintéticos son un grupo de fármacos utilizados en el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falc...

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La artemisinina ( / ˌ ɑːr t ɪ ˈ m iː s ɪ n ɪ n / ) y sus derivados semisintéticos son un grupo de fármacos utilizados en el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum . [ 1 ] Fue descubierta en 1972 por Tu Youyou , quien compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 por su descubrimiento. [ 2 ] Las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) se han convertido en el tratamiento estándar a nivel mundial para la malaria por P. falciparum, así como para la malaria causada por otras especies de Plasmodium . [ 3 ] La artemisinina se puede extraer de la hierba Artemisia annua (ajenjo dulce), que se utiliza en la medicina tradicional china . Alternativamente, se puede preparar mediante un método semisintético a partir de un compuesto precursor que se puede producir utilizando una levadura modificada genéticamente , lo cual es mucho más eficiente que la extracción de la planta. [ 4 ]

La artemisinina y sus derivados son lactonas sesquiterpénicas que contienen un inusual puente peróxido . Este anillo endoperóxido 1,2,4-trioxano es responsable de sus propiedades antipalúdicas. Se conocen pocos otros compuestos naturales con un puente peróxido similar. [ 5 ]

La artemisinina y sus derivados se han utilizado para el tratamiento de la malaria y las infecciones por gusanos parásitos (helmintos) . Las ventajas de estos tratamientos sobre otros antiparasitarios incluyen una eliminación más rápida del parásito y una mayor eficacia a lo largo de su ciclo de vida; las desventajas incluyen su baja biodisponibilidad , sus deficientes propiedades farmacocinéticas y su alto costo. [ 6 ] [ 7 ] Además, la Organización Mundial de la Salud desaconseja explícitamente el uso del fármaco como monoterapia , [ 8 ] ya que se han observado indicios de que los parásitos de la malaria están desarrollando resistencia al fármaco. [ 9 ] Las terapias combinadas , que incluyen artemisinina o sus derivados junto con algún otro fármaco antipalúdico, constituyen el régimen de tratamiento estándar actual para la malaria. [ 10 ]

Uso médico

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la artemisinina o uno de sus derivados —generalmente en combinación con un fármaco acompañante de acción prolongada— como tratamiento de primera línea para todos los casos de malaria. [ 3 ] Para la malaria no complicada , la OMS recomienda tres días de tratamiento oral con cualquiera de las cinco terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT): arteméter/lumefantrina , artesunato/amodiaquina (ASAQ), artesunato/mefloquina , dihidroartemisinina/piperaquina o artesunato/sulfadoxina/pirimetamina . [ 3 ] En cada una de estas combinaciones, el derivado de la artemisinina mata rápidamente a los parásitos, pero también se elimina rápidamente del organismo. [ 11 ] El fármaco acompañante de acción prolongada mata a los parásitos restantes y proporciona cierta protección duradera contra la reinfección. [ 12 ]

Para la malaria grave , la OMS recomienda el tratamiento intravenoso o intramuscular con el derivado de la artemisinina artesunato durante al menos 24 horas. [ 13 ] El tratamiento con artesunato se continúa hasta que la persona tratada se encuentra lo suficientemente bien como para tomar medicamentos por vía oral. Posteriormente, se le administra un ciclo de tres días de una ACT, para la malaria no complicada. [ 13 ] Cuando no se dispone de artesunato, la OMS recomienda la inyección intramuscular del derivado de la artemisinina menos potente, arteméter . [ 14 ] Para niños menores de seis años, si no se dispone de artesunato inyectable, la OMS recomienda la administración rectal de artesunato, seguida de la derivación a un centro con los recursos necesarios para su posterior atención. [ 13 ]

Las artemisininas no se utilizan para la prevención de la malaria debido a la extremadamente corta duración de su efecto ( semivida ). Para que fueran efectivas, tendrían que administrarse varias veces al día.

Contraindicaciones

La OMS recomienda evitar la ACT en mujeres durante el primer trimestre del embarazo debido a la falta de investigación sobre la seguridad de la artemisinina en esta etapa. En su lugar, la OMS recomienda un tratamiento de siete días con clindamicina y quinina . [ 15 ] Para mujeres embarazadas en el segundo o tercer trimestre, la OMS recomienda un tratamiento normal con una ACT. [ 16 ] En otros grupos, se evitan ciertas ACT debido a los efectos secundarios del fármaco asociado: la sulfadoxina-pirimetamina se evita durante las primeras semanas de vida, ya que interfiere con la acción de la bilirrubina y puede empeorar la ictericia neonatal . [ 17 ] En personas VIH positivas , la combinación de trimetoprima/sulfametoxazol , tratamientos antirretrovirales que contienen zidovudina y ASAQ se asocia con neutropenia . La combinación del fármaco contra el VIH efavirenz y ASAQ se asocia con toxicidad hepática. [ 18 ]

Efectos adversos

Las artemisininas generalmente se toleran bien en las dosis utilizadas para tratar la malaria. [ 19 ] Los efectos secundarios de los medicamentos de la clase de la artemisinina son similares a los síntomas de la malaria: náuseas , vómitos , pérdida de apetito y mareos . También se han observado anomalías sanguíneas leves. Un efecto adverso raro pero grave es la reacción alérgica . [ 19 ] [ 20 ] Se ha informado un caso de inflamación hepática significativa asociada con el uso prolongado de una dosis relativamente alta de artemisinina por una razón no clara (el paciente no tenía malaria). [ 21 ] Los fármacos utilizados en terapias combinadas pueden contribuir a los efectos adversos experimentados por quienes reciben tratamiento. Los efectos adversos en pacientes con malaria aguda por P. falciparum tratados con derivados de la artemisinina tienden a ser mayores. [ 22 ]

Química

Un componente inusual de las moléculas de artemisinina es un anillo de endoperóxido 1,2,4-trioxano. Este es el principal centro antipalúdico de la molécula. [ 23 ] Las modificaciones en la posición del carbono 10 (C10) dan lugar a una variedad de derivados que son más potentes que el compuesto original. [ 24 ] Debido a que las propiedades físicas de la artemisinina en sí, como la baja biodisponibilidad, limitan su eficacia, se han desarrollado derivados semisintéticos de la artemisinina. Los derivados de la dihidroartemisinina se hicieron desde 1976. El artesunato , el arteéter y el arteméter se sintetizaron por primera vez en 1986. Se han producido muchos derivados de los cuales el ácido artelínico , el artemotil , la artemisona, SM735, SM905, SM933, SM934 y SM1044 se encuentran entre los compuestos más potentes. [ 25 ] [ 26 ] También hay análogos simplificados en desarrollo preclínico . [ 27 ] Se han preparado más de 120 derivados, pero no ha sido posible realizar ensayos clínicos debido a la falta de apoyo financiero. [ 23 ]

La artemisinina es poco soluble en aceites y agua. Por lo tanto, generalmente se administra por vía digestiva, ya sea oral o rectal. Sin embargo, el artesunato puede administrarse por vía intravenosa e intramuscular, así como por vía oral y rectal. [ 28 ] Un compuesto sintético con una estructura de trioxolano similar (un anillo que contiene tres átomos de oxígeno) llamado RBx-11160 [ 29 ] mostró resultados prometedores en pruebas in vitro . Las pruebas de fase II en pacientes con malaria no tuvieron el éxito esperado, pero el fabricante decidió comenzar las pruebas de fase III de todos modos. [ 30 ]

Mecanismo de acción

Hasta 2018, el mecanismo de acción exacto de las artemisininas no se había dilucidado completamente. [ 31 ] La artemisinina en sí es un profármaco de la dihidroartemisinina biológicamente activa . Este metabolito sufre la escisión de su anillo de endoperóxido dentro de los eritrocitos . Cuando las moléculas del fármaco entran en contacto con el hemo (asociado a la hemoglobina de los glóbulos rojos), el óxido de hierro(II) rompe el anillo de endoperóxido. [ 32 ] Este proceso produce radicales libres que a su vez dañan las proteínas susceptibles, lo que resulta en la muerte del parásito. [ 33 ] [ 34 ] En 2016 se demostró que la artemisinina se une a una gran cantidad de objetivos, lo que sugiere que actúa de manera promiscua. Sin embargo, la porción de endoperóxido de la artemisinina es menos sensible al óxido de hierro(II) libre y, por lo tanto, más activa en las etapas intraeritrocíticas de P. falciparum . [ 35 ] Por el contrario, la práctica clínica muestra que, a diferencia de otros antipalúdicos, la artemisinina es activa durante todas las etapas del ciclo de vida del parásito. [ 36 ]

Resistencia

La evidencia clínica de resistencia a la artemisinina en el sudeste asiático se informó por primera vez en 2008, [ 37 ] y posteriormente fue confirmada por un estudio detallado del oeste de Camboya . [ 38 ] [ 39 ] La resistencia en la vecina Tailandia se informó en 2012, [ 40 ] y en el norte de Camboya, Vietnam y el este de Myanmar en 2014. [ 41 ] [ 42 ] Se informó de resistencia emergente en el sur de Laos , el centro de Myanmar y el noreste de Camboya en 2014. [ 41 ] [ 42 ] El gen kelch del parásito en el cromosoma 13 parece ser un marcador molecular fiable de resistencia clínica en el sudeste asiático. [ 43 ]

En 2011, la OMS declaró que la resistencia al fármaco antipalúdico más eficaz, la artemisinina, podría desbaratar los programas nacionales de control de la malaria en la India, que habían logrado avances significativos en la última década. La OMS aboga por el uso racional de los fármacos antipalúdicos y reconoce el papel crucial de los trabajadores de salud comunitarios en la reducción de la malaria en la región. [ 44 ]

Las artemisininas pueden usarse solas, pero esto conlleva una alta tasa de reaparición de parásitos y se requieren otros fármacos para eliminarlos por completo del organismo y prevenir una recaída. La OMS está presionando a los fabricantes para que dejen de comercializar el fármaco sin preparar, consciente de la catástrofe que resultaría si el parásito de la malaria desarrollara resistencia a las artemisininas. [ 45 ]

Dos mecanismos principales de resistencia impulsan la resistencia de Plasmodium a los fármacos antipalúdicos. El primero es la expulsión del fármaco de su sitio de acción debido a mutaciones en diferentes genes transportadores (como pfcrt en la resistencia a la cloroquina ) o a un aumento en el número de copias del gen (como el número de copias de pfmdr1 en la resistencia a la mefloquina ). El segundo es un cambio en el objetivo del parásito debido a mutaciones en los genes correspondientes (como, a nivel del citosol, dhfr y dhps en la resistencia a la sulfadoxina - pirimetamina o, a nivel de la mitocondria, el citocromo b en la resistencia a la atovacuona ). La resistencia de P. falciparum a los nuevos compuestos de artemisinina implica un mecanismo novedoso correspondiente a un fenómeno de quiescencia. [ 46 ]

Síntesis

Biosíntesis en Artemisia annua

Se cree que la biosíntesis de artemisinina en la planta Artemisia annua implica la vía del mevalonato (MVA) y la ciclación del farnesil difosfato (FDP). No está claro si la vía no mevalonata también puede aportar precursores de 5 carbonos ( IPP o DMAPP ), como ocurre en otros sistemas biosintéticos de sesquiterpenos. Las rutas desde el alcohol artemisínico hasta la artemisinina siguen siendo controvertidas y difieren principalmente en el momento en que tiene lugar la etapa de reducción. Ambas rutas sugieren que el ácido dihidroartemisínico es el precursor final de la artemisinina. El ácido dihidroartemisínico sufre entonces fotooxidación para producir hidroperóxido de ácido dihidroartemisínico. [ 47 ] La expansión del anillo por la escisión del hidroperóxido y una segunda hidroperoxidación mediada por oxígeno finalizan la biosíntesis de artemisinina. [ 48 ] [ 49 ]

Biosíntesis de la artemisinina
Figura 1. Biosíntesis de la artemisinina.

Síntesis química

La síntesis total de artemisinina se ha realizado muchas veces a partir de materiales de partida orgánicos disponibles, utilizando reactivos orgánicos básicos. Las dos primeras síntesis totales fueron una síntesis estereoselectiva de Schmid y Hofheinz en Hoffmann-La Roche en Basilea a partir de (−)- isopulegol (13 pasos, ~5% de rendimiento global), y una síntesis concurrente de Zhou y colaboradores en el Instituto de Química Orgánica de Shanghái a partir de ( R )-(+)- citronelal (20 pasos, ~0,3% de rendimiento global). [ 50 ] Los pasos clave del enfoque de Schmid-Hofheinz incluyeron una hidroboración/oxidación estereoselectiva inicial de Ohrloff para establecer el estereocentro metilo "fuera del anillo" en la cadena lateral de propeno; dos alquilaciones secuenciales mediadas por reactivos de litio que introdujeron todos los átomos de carbono necesarios y que, en conjunto, fueron altamente diastereoselectivas; y pasos adicionales de reducción, oxidación y desililación realizados sobre este intermedio monocarbocíclico, incluyendo una fotooxigenación final que utiliza oxígeno singlete y una reacción ene , que, después del tratamiento ácido, cerró los tres anillos oxacíclicos restantes del producto deseado, la artemisinina, en un solo paso. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] (En esencia, la operación final de cierre de anillo oxidativo en estas síntesis completa los tres pasos biosintéticos mostrados anteriormente).

Se sigue explorando una amplia variedad de rutas adicionales, desde los primeros días hasta hoy, incluyendo rutas de síntesis total a partir de ( R )-(+)-pulegona, isomenteno , [ 50 ] e incluso 2-ciclohexen-1-ona , [ 53 ] así como rutas mejor descritas como síntesis parciales o semisíntesis a partir de un precursor biosintético más abundante, el ácido artemisínico; en este último caso, incluyendo algunos ejemplos de síntesis biomimética muy cortos y de muy alto rendimiento (de Roth y Acton, y Haynes et al., 3 pasos, 30% de rendimiento), que nuevamente presentan la química del eno de oxígeno singlete. [ 54 ] [ 50 ] [ 55 ] [ 56 ]

Síntesis en organismos modificados genéticamente

La colaboración para desarrollar artemisinina semisintética fue liderada por el programa de Desarrollo de Fármacos de PATH (a través de una afiliación con OneWorld Health), con financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates . El proyecto comenzó en 2004, y entre los socios iniciales se encontraban la Universidad de California, Berkeley (que proporcionó la tecnología en la que se basó el proyecto: un proceso que alteraba genéticamente la levadura para producir ácido artemisínico) [ 57 ] y Amyris (una empresa de biotecnología de California, que perfeccionó el proceso para permitir la producción a gran escala y desarrolló procesos escalables para su transferencia a un socio industrial).

En 2006, un equipo de la UC Berkeley informó haber modificado genéticamente la levadura Saccharomyces cerevisiae para producir una pequeña cantidad del precursor ácido artemisínico. El ácido artemisínico sintetizado puede transportarse, purificarse y convertirse químicamente en artemisinina, cuyo costo aproximado por dosis es de US$0,25. En este proyecto de biología sintética , se utilizó una vía del mevalonato modificada y las células de levadura fueron modificadas genéticamente para expresar la enzima amorfadieno sintasa y una monooxigenasa del citocromo P450 (CYP71AV1), ambas de Artemisia annua . Una oxidación en tres pasos del amorfa-4,11-dieno produce el ácido artemisínico resultante. [ 58 ]

El método de la UC Berkeley se perfeccionó utilizando tecnología de diversas organizaciones. La tecnología final exitosa se basa en invenciones con licencia de la UC Berkeley y del Instituto de Biotecnología Vegetal del Consejo Nacional de Investigación (NRC) de Canadá.

La producción comercial de artemisinina semisintética ya está en marcha en la planta de Sanofi en Garessio, Italia. Esta segunda fuente de artemisinina permitirá un suministro más estable de tratamientos antipalúdicos clave para quienes más los necesitan. [ 59 ] El objetivo de producción se fijó en 35 toneladas para 2013. Se espera que aumente a 50-60 toneladas anuales en 2014, lo que cubrirá aproximadamente un tercio de la demanda mundial anual de artemisinina.

En 2013, el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS anunció la aceptabilidad de la artemisinina semisintética para su uso en la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos presentados a la OMS para su precalificación, o que ya habían sido calificados por la OMS. [ 60 ] El ingrediente farmacéutico activo (API) de Sanofi producido a partir de artemisinina semisintética (artesunato) también fue precalificado por la OMS el 8 de mayo de 2013, convirtiéndose así en el primer derivado de artemisinina semisintética precalificado.

En 2010, un equipo de la Universidad e Investigación de Wageningen informó que habían modificado genéticamente un pariente cercano del tabaco, Nicotiana benthamiana , que también puede producir el precursor, el ácido artemisínico. [ 61 ]

Producción y precio

China y Vietnam proporcionan el 70% y África Oriental el 20% de la materia prima vegetal. [ 62 ] Las plántulas se cultivan en viveros y luego se trasplantan a los campos. Tardan unos 8 meses en alcanzar su tamaño completo. Las plantas se cosechan, las hojas se secan y se envían a instalaciones donde se extrae la artemisinina utilizando un solvente, generalmente hexano . Se han propuesto métodos de extracción alternativos. [ 63 ] El precio de mercado de la artemisinina ha fluctuado ampliamente, entre US$ 120 y US$ 1200 por kilogramo desde 2005 hasta 2008. [ 64 ]

La empresa china Artepharm creó un fármaco combinado de artemisinina y piperacina comercializado como Artequick. Además de la investigación clínica realizada en China y el sudeste asiático, Artequick se utilizó en campañas a gran escala de erradicación de la malaria en las Comoras . Dichas campañas, llevadas a cabo en 2007, 2012 y 2013-14, lograron una reducción del 95-97% en el número de casos de malaria en las Comoras. [ 65 ]

Después de negociar con la OMS, Novartis y Sanofi proporcionan medicamentos ACT a precio de costo sin fines de lucro; sin embargo, estos medicamentos siguen siendo más caros que otros tratamientos contra la malaria. [ 66 ] La inyección de artesunato para el tratamiento de la malaria grave es fabricada por la fábrica farmacéutica Guilin en China, donde la producción ha recibido la precalificación de la OMS. [ 67 ] El Centro de Nuevos Productos Agrícolas de la Universidad de York está produciendo variedades de Artemisia de alto rendimiento utilizando técnicas de mejoramiento molecular. [ 64 ]

Utilizando semillas suministradas por Action for Natural Medicine (ANAMED), el Centro Mundial de Agroforestería (ICRAF) ha desarrollado un híbrido, denominado A3, que puede alcanzar una altura de 3 metros y producir 20 veces más artemisinina que las variedades silvestres. En el noroeste de Mozambique , ICRAF colabora con la organización médica Médicos Sin Fronteras , ANAMED y el Ministerio de Agricultura y Desarrollo Rural para capacitar a los agricultores en el cultivo del arbusto a partir de esquejes, así como en la cosecha y el secado de las hojas para preparar té de artemisia. Sin embargo, la OMS no recomienda el uso de materiales vegetales de A. annua , incluido el té, para la prevención y el tratamiento de la malaria. [ 68 ]

En 2013, Sanofi anunció el lanzamiento [ 59 ] de una planta de producción en Garessio, Italia, para fabricar el fármaco antiplasmodial a gran escala. La colaboración para crear un nuevo proceso de fabricación farmacéutica fue liderada por el programa de Desarrollo de Fármacos de PATH (a través de una afiliación con OneWorld Health), con financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates y basada en un proceso biosintético modificado para el ácido artemisínico, diseñado inicialmente por Jay Keasling en UC Berkeley y optimizado por Amyris. La reacción es seguida por un proceso fotoquímico que crea oxígeno singlete para obtener el producto final. Sanofi espera producir 25 toneladas de artemisinina en 2013, aumentando la producción a 55–60 toneladas en 2014. El precio por kilogramo será de US$350–400, aproximadamente el mismo que el de la fuente botánica. [ 69 ] A pesar de la preocupación de que esta fuente equivalente llevaría a la desaparición de las empresas que producen esta sustancia convencionalmente mediante la extracción de biomasa de A. annua , es probable que un mayor suministro de este fármaco produzca precios más bajos y, por lo tanto, aumente la disponibilidad para el tratamiento con ACT. En 2014, Sanofi anunció el lanzamiento del primer lote de artemisinina semisintética. Se enviarán 1,7 millones de dosis de ASAQ de Sanofi , una terapia combinada a base de artemisinina de dosis fija, a media docena de países africanos en los próximos meses. [ 70 ]

Una revisión sistemática de cuatro estudios de África Oriental realizada en 2016 concluyó que la subvención de la terapia combinada con artemisinina (ACT) en el sector minorista privado, junto con la capacitación y el marketing, ha dado lugar a una mayor disponibilidad de ACT en las tiendas, un mayor uso de ACT en niños febriles menores de cinco años y una disminución en el uso de antipalúdicos más antiguos y menos eficaces en este grupo de edad. Los estudios subyacentes no determinaron si los niños padecían malaria ni si existían beneficios para la salud. [ 71 ]

Metabolismo

Después de la ingestión o inyección, la artemisinina y sus derivados (arteéter, arteméter y artesunato) se convierten rápidamente en el torrente sanguíneo en dihidroartemisinina (DHA), que tiene una potencia antipalúdica 5 a 10 veces mayor que la artemisinina. [ 72 ] La DHA finalmente se convierte en el hígado en metabolitos como la desoxiartemisinina, la desoxidihidroartemisinina y la 9,10-dihidrodesoxiartemisinina. Estas reacciones son catalizadas por las enzimas CYP2A6 , CYP3A4 y CYP3A5 , que pertenecen al grupo del citocromo P450 presente en el retículo endoplasmático liso . Estos metabolitos carecen de propiedades antipalúdicas debido a la pérdida del grupo endoperóxido (sin embargo, la desoxiartemisinina tiene propiedades antiinflamatorias y antiulcerosas. [ 73 ] ) Todos estos metabolitos sufren glucuronidación , tras lo cual se excretan a través de la orina o las heces. Las glucuronosiltransferasas , en particular UGT1A9 y UGT2B7 , son responsables de este proceso. El DHA también se elimina a través de la bilis en forma de glucurónidos menores . Debido a su rápido metabolismo, la artemisinina y sus derivados son fármacos relativamente seguros con un índice terapéutico relativamente alto . [ 6 ]

Historia

Etimología

La artemisinina es una lactona antipalúdica derivada del qinghao (青蒿, Artemisia annua o ajenjo dulce). En 1596, Li Shizhen recomendó el té elaborado con qinghao específicamente para tratar los síntomas de la malaria en su Compendio de Materia Médica . El nombre del género deriva de la diosa griega Artemisa y, más concretamente, puede haber sido nombrado en honor a la reina Artemisia II de Caria , botánica e investigadora médica del siglo IV a. C. [ 74 ]

Descubrimiento

Artemisia annua

Artemisia annua es una hierba común que se encuentra en muchas partes del mundo. En 1967, el Ejército Popular de Liberación estableció un programa de investigación de plantas, bajo un programa militar secreto con nombre en clave " Proyecto 523 ", para encontrar un tratamiento adecuado para la malaria; el programa y los primeros trabajos clínicos fueron ordenados por Mao Zedong a petición de los líderes norvietnamitas para brindar asistencia a su ejército asolado por la malaria. [ 75 ] En el curso de esta investigación en 1972, Tu Youyou descubrió la artemisinina en las hojas de Artemisia annua . [ 76 ]

Llamada qinghaosu ( chino :青蒿素; lit. ' compuesto de ajenjo verde-azul ' ), [ 76 ] [ 77 ] fue una de las muchas candidatas probadas como posibles tratamientos para la malaria por científicos chinos, de una lista de casi 2000 medicinas tradicionales chinas . [ 78 ] Tu Youyou también descubrió que un proceso de extracción a baja temperatura podía usarse para aislar una sustancia antipalúdica eficaz de la planta. Tu dice que fue influenciada por una fuente de medicina herbal tradicional china, el Manual de prescripciones para tratamientos de emergencia escrito en el año 340 d. C. por Ge Hong, que decía que esta hierba debía remojarse en agua fría. [ 79 ] Este libro contenía la útil referencia a la hierba: "Un puñado de qinghao sumergido en dos litros de agua, exprimir el jugo y beberlo todo".

El equipo de Tu aisló posteriormente un extracto . [ 76 ] Los resultados se publicaron en el Chinese Medical Journal en 1979. [ 76 ] [ 80 ] [ 5 ] La sustancia extraída, una vez sometida a purificación, demostró ser un punto de partida útil para obtener artemisinina purificada. [ 76 ] Una revisión de 2012 informó que las terapias basadas en artemisinina eran los fármacos más eficaces para el tratamiento de la malaria en ese momento; [ 81 ] también se informó que eliminaba los parásitos de la malaria del cuerpo de los pacientes más rápidamente que otros fármacos. Además de la artemisinina, el Proyecto 523 desarrolló una serie de productos que pueden usarse en combinación con la artemisinina, incluidos lumefantrina , piperacina y pironaridina . [ 76 ]

A finales de la década de 1990, Novartis presentó una nueva patente china para un tratamiento combinado con arteméter/lumefantrina, proporcionando a la OMS las primeras terapias combinadas basadas en artemisinina (Coartem) a precios reducidos. [ 82 ] En 2006, después de que la artemisinina se convirtiera en el tratamiento de elección para la malaria, la OMS pidió que se detuviera de inmediato el uso de preparados de artemisinina en monoterapia en favor de combinaciones de artemisinina con otro fármaco contra la malaria, para reducir el riesgo de que los parásitos desarrollaran resistencia. [ 83 ]

En 2011, Tu Youyou recibió el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica por su papel en el descubrimiento y desarrollo de la artemisinina. [ 76 ] [ 84 ] El 5 de octubre de 2015, recibió la mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 por el descubrimiento de la artemisinina, "un fármaco que ha reducido significativamente las tasas de mortalidad de los pacientes que padecen malaria". [ 2 ] La otra mitad del premio fue otorgada conjuntamente a William C. Campbell y Satoshi Ōmura por el descubrimiento de la avermectina , "cuyos derivados han reducido radicalmente la incidencia de la oncocercosis y la filariasis linfática , además de mostrar eficacia contra un número creciente de otras enfermedades parasitarias". [ 2 ]

Investigación

Nuevas terapias combinadas basadas en artemisinina

La OMS señala cuatro ACT adicionales que se encuentran en ensayos clínicos preliminares o se utilizan regionalmente para los cuales no hay evidencia para recomendar su uso generalizado: artesunato/pironaridina , arterolano - piperaquina , artemisinina-piperaquina base y artemisinina/naftoquina. [ 85 ]

Helmintiasis

Un descubrimiento fortuito se realizó en China a principios de la década de 1980 mientras se buscaban nuevos antihelmínticos para la esquistosomiasis : la artemisinina era eficaz contra los esquistosomas , [ 86 ] [ 87 ] los trematodos sanguíneos humanos , que son la segunda infección parasitaria más frecuente, después de la malaria. La artemisinina y sus derivados son todos potentes antihelmínticos. [ 88 ] Posteriormente se descubrió que las artemisininas poseen un amplio espectro de actividad contra una amplia gama de trematodos , incluidos Schistosoma japonicum , S. mansoni , S. haematobium , Clonorchis sinensis , Fasciola hepatica y Opisthorchis viverrini . [ 89 ] [ 90 ]

Cáncer

La artemisinina y sus derivados están siendo investigados en laboratorio por sus posibles efectos anticancerígenos. [ 1 ] [ 91 ] Hasta 2018, solo se habían realizado investigaciones clínicas preliminares con derivados de la artemisinina en diversos tipos de cáncer, sin aplicaciones clínicas aprobadas. [ 92 ]

Enfermedad autoinmune

Los derivados de la artemisinina pueden suprimir las reacciones inmunitarias, como la inflamación. Un derivado, el SM934, fue aprobado en 2015 por la Administración Nacional de Productos Médicos de China para un ensayo clínico como fármaco para el lupus eritematoso sistémico . [ 93 ]

Síndrome de ovario poliquístico

La artemisinina podría ser potencialmente útil para tratar los síntomas del síndrome de ovario poliquístico (SOP). [ 94 ]

Véase también

Referencias

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