RO5073012

RO5073012 es un agonista parcial selectivo de baja eficacia del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) que se ha utilizado en investigación científica . ^[¹^]^[²^]^[³^]^[⁴^] Los agonistas parciales de TAAR1 como RO5073012 pueden tener efectos agonistas o antagonistas en el TAAR1 dependiendo del contexto y el nivel de señalización de TAAR1. ^[⁴^]

Farmacología

Farmacodinámica

Comportamiento

RO5073012 tiene alta afinidad por el TAAR1 de ratón, rata, macaco cangrejero y humano (K _i = 0,5–6 nM), es altamente potente y selectivo como agonista del TAAR1 de estas especies ( EC ₅₀ Concentración efectiva media máxima = 8,8–25 nM), y tiene una actividad intrínseca relativamente baja en el TAAR1 de estas especies ( E _max Eficacia máxima = 24–43% en relación con la β-fenetilamina ). ^{[ 3 ]}^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Efectos

RO5073012 por sí solo no tiene efecto sobre la actividad locomotora en ratones normales. ^{[ 1 ]} Suprime de forma dosis-dependiente la hiperlocomoción inducida por cocaína (un efecto similar al de un psicoestimulante ) en ratas, con una supresión casi completa de la estimulación locomotora inducida por cocaína en la dosis más alta de RO5073012. ^[⁵^]^[²^] Otros agonistas de TAAR1, incluidos tanto agonistas parciales como agonistas completos , también suprimen la hiperlocomoción inducida por psicoestimulantes. ^[⁶^] Sin embargo, por el contrario, y en contraste con otros agonistas parciales de TAAR1, RO5073012 redujo de forma no significativa la actividad locomotora inducida por anfetamina en ratones normales. ^[³^]^[⁵^]^[¹^] Las razones de esta diferencia con respecto a otros agonistas parciales de TAAR1 no están claras, aunque RO5073012 tiene una eficacia de TAAR1 notablemente menor que otros agonistas parciales de TAAR1. ^[³^] RO5073012 reduce la actividad locomotora basal en ratones transgénicos con sobreexpresión de TAAR1 . ^[³^]^[¹^] La anfetamina produce solo una estimulación locomotora débil en ratones con sobreexpresión de TAAR1, y se ha descubierto que RO5073012, al antagonizar el TAAR1, restaura la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina en este contexto. ^[³^]^[⁵^]^[¹^]

Farmacocinética

El fármaco tiene propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas favorables para su uso in vivo . ^{[ 4 ]}^{[ 2 ]}^{[ 1 ]}

Historia

RO5073012 fue descrito por primera vez en la literatura científica en 2012. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Ha sido relativamente poco estudiado en comparación con otros agonistas parciales de TAAR1, por ejemplo RO5166017 , RO5203648 y RO5263397 . ^{[ 3 ]}

Véase también

RO5166017 – Agonista parcial o completo de TAAR1
RO5203648 – Agonista parcial de TAAR1
RO5256390 – Agonista parcial o completo de TAAR1
RO5263397 – Agonista parcial de TAAR1
EPPTB – Antagonista/agonista inverso de TAAR1

Referencias

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, André CB, Haenggi M, Miss MT, Galley G, Norcross RD, Invernizzi RW, Wettstein JG, Moreau JL, Hoener MC (noviembre de 2012). "La sobreexpresión específica del cerebro del receptor 1 asociado a aminas traza altera la neurotransmisión monoaminérgica y disminuye la sensibilidad a la anfetamina" . Neuropsychopharmacology . 37 (12): 2580– 2592. doi : 10.1038/npp.2012.109 . PMC 3473323. PMID 22763617 .
1 2 3 4 5 6 Galley G, Stalder H, Goergler A, Hoener MC, Norcross RD (agosto de 2012). "Optimización de compuestos de imidazol como agonistas selectivos de TAAR1: descubrimiento de RO5073012". Bioorg Med Chem Lett . 22 (16): 5244– 5248. doi : 10.1016/j.bmcl.2012.06.060 . PMID 22795332 .
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1 2 3 Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (septiembre de 2015). "Farmacología in vivo del receptor 1 asociado a aminas traza". Eur J Pharmacol . 763 (Pt B): 136–142 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.026 . PMID 26093041. Basándose en el farmacóforo agonista completo RO5166017, se desarrollaron tres nuevos análogos que mostraron agonismo parcial en TAAR1 (Galley et al., 2012; Revel et al., 2012a, 2012b, 2012c). Estos tres nuevos agonistas parciales (RO5263397, RO5203648 y RO5073012) son altamente selectivos para TAAR1 y presentan perfiles farmacocinéticos favorables similares a los del agonista completo. Una de las propiedades interesantes de los agonistas parciales es que pueden actuar como agonistas o antagonistas según la actividad intrínseca endógena del receptor o la cantidad de neurotransmisores disponibles en el entorno. Curiosamente, tanto RO5263397 como RO52603648 aumentan la frecuencia de disparo de las neuronas dopaminérgicas de forma similar a lo observado con el antagonista EPPTB. Sin embargo, las pruebas de comportamiento in vivo mostraron que los agonistas parciales actúan de forma similar a los agonistas completos de TAAR1. Por ejemplo, se descubrió que RO5263397, RO5203648 y RO5073012 reducían la hiperlocomoción inducida por la administración de psicoestimulantes (Revel et al., 2012a, 2012b, 2012c).
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