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RO5203648

RO5203648 es un agonista parcial del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es un agonista parcial potente y altamente selectivo del TAAR1 tanto de roedo...

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RO5203648 es un agonista parcial del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es un agonista parcial potente y altamente selectivo del TAAR1 tanto de roedores como de primates. [ 2 ] [ 3 ] El fármaco suprime los efectos de psicoestimulantes como la cocaína y la metanfetamina . [ 1 ] [ 2 ] También produce una variedad de otros efectos conductuales, como efectos antidepresivos , antipsicóticos y antiadictivos . [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] La investigación con RO5203648 ha generado interés en los agonistas de TAAR1 para el posible tratamiento de la adicción a las drogas . [ 1 ] El RO5203648 en sí no se desarrolló para un posible uso médico debido a la mala farmacocinética humana esperada . [ 3 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Comportamiento

RO5203648 se une al TAAR1 de ratón, rata, mono cynomolgus y humano con alta afinidad (K i = 0,5–6,8  nM). [ 1 ] [ 2 ] Es un potente agonista parcial en todas las especies ( EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima = 4,0 a 31  nM), con una eficacia del 48 al 73% en relación con los agonistas endógenos del TAAR1 β-fenetilamina y tiramina y el agonista completo del TAAR1 RO5166017 . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] RO5203648 es altamente selectivo para el TAAR1, mostrando una selectividad ≥130 veces mayor para el TAAR1 de ratón sobre  otros 149 objetivos . [ 2 ] [ 3 ]

Efectos

Se ha descubierto que RO5203648 aumenta la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (DRN) en cortes de cerebro de ratón ex vivo . [ 1 ] [ 5 ] [ 2 ] Esto contrasta con el agonista completo de TAAR1, RO5166017 , que suprime sus tasas de disparo, pero es análogo al antagonista de TAAR1, EPPTB , que aumenta drásticamente sus tasas de disparo. [ 1 ] [ 5 ] [ 2 ] RO5203648 no mostró estos efectos en las neuronas de ratones knockout de TAAR1 , lo que indica que sus acciones están mediadas por interacciones con TAAR1. [ 2 ] RO5203648 por sí solo no afecta la liberación o recaptación de dopamina evocada eléctricamente (medida por tau) en cortes de núcleo accumbens (NAc) de rata ex vivo . [ 5 ] [ 6 ] Por el contrario, RO5203648 previno las elevaciones de dopamina inducidas por la cocaína en este sistema sin afectar la inhibición de la recaptación de dopamina de la cocaína. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] Por lo tanto, es probable que su inhibición de las acciones dopaminérgicas de la cocaína sea independiente de las interacciones del transportador de dopamina (DAT). [ 1 ] [ 6 ] RO5203648 no afectó el eflujo de dopamina inducido por la metanfetamina ni la inhibición de la recaptación en sinaptosomas estriatales de rata in vitro . [ 7 ] [ 8 ] [ 4 ] Sin embargo, RO5203648 atenuó y retrasó las elevaciones de dopamina inducidas por la metanfetamina en el NAc en roedores in vivo . [ 5 ] [ 4 ] Por lo tanto, al igual que con la cocaína, la regulación de las acciones de la metanfetamina por parte de RO5203648 parece ser independiente de las interacciones con DAT. [ 7 ] [ 5 ] [ 4 ]

Algunos estudios in vitro han sugerido que el agonismo de TAAR1 por anfetaminas y β-fenetilamina puede mediar la inducción de la liberación de monoaminas y la inhibición de la recaptación por estos agentes. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 14 ] Sin embargo, un estudio posterior no logró replicar estos hallazgos en condiciones similares. [ 7 ] Además, como se describió previamente, RO5203648 no afectó la liberación de dopamina inducida por metanfetamina y la inhibición de la recaptación en sinaptosomas in vitro . [ 7 ] [ 8 ] [ 5 ] [ 4 ] Las elevaciones de dopamina y los efectos psicoestimulantes de las anfetaminas no solo se conservan, sino que en realidad se incrementan en ratones knockout de TAAR1 in vivo . [ 9 ] [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ] Se han realizado hallazgos in vivo concordantes con anfetaminas combinadas con agonistas y antagonistas de TAAR1 , así como con la sobreexpresión de TAAR1 . [ 8 ] Parece que el agonismo de TAAR1 por anfetaminas, como la anfetamina, la metanfetamina y el MDMA , autoinhibe sus efectos monoaminérgicos . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Por el contrario, la mayoría de las catinonas carecen de agonismo de TAAR1, y esto podría potenciar sus efectos en comparación con las anfetaminas. [ 18 ] [ 20 ]

RO5203648 no afecta significativamente la locomoción basal . [ 2 ] Por el contrario, se ha descubierto que el fármaco suprime de forma dosis-dependiente la hiperlocomoción inducida por cocaína en ratones y ratas, mientras que solo suprimió la hiperactividad inducida por dextroanfetamina a una dosis alta en ratas y no afectó la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina en ratones. [ 1 ] [ 21 ] [ 5 ] [ 2 ] RO5203648 redujo la hiperlocomoción temprana pero potenció la tardía inducida por metanfetamina. [ 1 ] [ 4 ] Con la administración crónica de RO5203648 y metanfetamina, RO5203648 disminuyó de forma dosis-dependiente y progresiva la hiperlocomoción inducida por metanfetamina. [ 1 ] [ 4 ] Los agonistas completos de TAAR1 como RO5166017 y RO5256390 también suprimen la hiperlocomoción inducida por psicoestimulantes. [ 21 ] RO5203648 suprimió la hiperactividad espontánea en un entorno novedoso en ratones knockout del transportador de dopamina (DAT), de manera similar a los antipsicóticos como el haloperidol y la olanzapina . [ 2 ] [ 22 ] También se ha descubierto que RO5203648 suprime la hiperlocomoción inducida por el antagonista del receptor NMDA L-687,414 o en ratones genéticamente modificados con un receptor NMDA hipoactivo . [ 1 ] [ 2 ] Los efectos de RO5203648 sobre la hiperlocomoción mediada por hiperdopaminérgicos e hipoglutamatérgicos son similares a los del agonista completo de TAAR1 RO5166017. [ 21 ] [ 2 ]

El fármaco ha mostrado efectos anticatalépticos , procognitivos , antipsicóticos , antidepresivos , ansiolíticos , antiadictivos y promotores de la vigilia en animales. [ 2 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 23 ] Se ha descubierto que RO5203648, así como el agonista completo de TAAR1 RO5256390 , suprimen la autoadministración de cocaína y metanfetamina , y por lo tanto presumiblemente sus efectos gratificantes y reforzadores . [ 1 ] [ 5 ] [ 23 ] RO5203648 también bloqueó la sensibilización locomotora inducida por metanfetamina , pero sensibilizó cruzadamente con metanfetamina en la dosis más alta. [ 5 ] [ 4 ] RO5203648 por sí solo no se autoadministra en animales, lo que sugiere que carece de efectos reforzadores y de potencial de mal uso propio. [ 21 ] [ 4 ]

Farmacocinética

RO5203648 mostró una farmacocinética favorable por vía oral e intravenosa en ratones, ratas y monos. [ 2 ] Sin embargo, se observó que se metabolizaba muy rápidamente en hepatocitos humanos in vitro . [ 3 ]

Química

En términos de estructura química , RO5203648 es un derivado de 2-aminooxazolina . [ 3 ] [ 24 ] Este grupo también incluye varios otros ligandos selectivos de TAAR1 , incluyendo el agonista casi completo RO5166017 , el agonista completo RO5256390 y el agonista parcial RO5263397 . [ 3 ] RO5203648 también está muy estrechamente relacionado estructuralmente con los agentes liberadores de monoaminas y psicoestimulantes aminorex y clominorex . [ 24 ]

Historia

RO5203648 fue descrito por primera vez en 2012. [ 2 ] Fue el primer agonista parcial selectivo de TAAR1 desarrollado. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] El fármaco siguió al primer antagonista de TAAR1, EPPTB , y al primer agonista completo de TAAR1, RO5166017 . [ 2 ] Estaba en investigación para su posible uso clínico en humanos, pero mostró indicios de un metabolismo humano muy rápido in vitro . [ 3 ] Como resultado, fue descartado del desarrollo y se buscaron otros compuestos, como el agonista parcial de TAAR1 , RO5263397 . [ 3 ]

Véase también

  • RO5073012 – Agonista parcial débil de TAAR1
  • RO5166017 – Agonista parcial o completo de TAAR1
  • RO5256390 – Agonista parcial o completo de TAAR1
  • RO5263397 – Agonista parcial de TAAR1
  • EPPTB – Antagonista/agonista inverso de TAAR1

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Wu R, Li JX (diciembre de 2021). "Potencial de los ligandos para el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) en el manejo de los trastornos por consumo de sustancias" . CNS Drugs . 35 (12): 1239– 1248. doi : 10.1007/s40263-021-00871-4 . PMC 8787759. PMID 34766253 .  
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  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Galley G, Beurier A, Décoret G, Goergler A, Hutter R, Mohr S, et al. (febrero de 2016). "Descubrimiento y caracterización de 2-aminooxazolinas como agonistas TAAR1 altamente potentes, selectivos y activos por vía oral" . ACS Med Chem Lett . 7 (2): 192– 197. doi : 10.1021/acsmedchemlett.5b00449 . PMC 4753552. PMID 26985297 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cotter R, Pei Y, Mus L, Harmeier A, Gainetdinov RR, Hoener MC, et al. (2015). "El receptor 1 asociado a aminas traza modula los efectos neuroquímicos y conductuales de la metanfetamina" . Front Neurosci . 9 : 39. doi : 10.3389/fnins.2015.00039 . PMC 4327507. PMID 25762894. En la preparación sinaptosómica , RO5203648 no afectó la liberación de DA estriatal inducida por METH ni la inhibición de la recaptación de DA, lo que sugiere que es poco probable que la regulación de los efectos conductuales de METH por RO5203648 dependa de acciones directas y locales en el DAT. Como se indicó anteriormente, los datos de microdiálisis in vivo revelaron una reducción transitoria pero significativa del desbordamiento de DA inducido por METH tras el tratamiento con RO5203648.   
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pei Y, Asif-Malik A, Canales JJ (2016). "Aminas traza y el receptor 1 asociado a aminas traza: farmacología, neuroquímica e implicaciones clínicas" . Front Neurosci . 10 : 148. doi : 10.3389/fnins.2016.00148 . PMC 4820462. PMID 27092049 . [...] mientras que los agonistas completos selectivos de TAAR1, RO5166017 y RO5256390, disminuyeron la frecuencia de disparo de las neuronas DA en el VTA y de las neuronas 5-HT en el núcleo del rafe dorsal, los agonistas parciales, RO5203648 y RO5263397, aumentaron la tasa de disparo de estas mismas neuronas, [...] el agonista parcial, RO5203648, previno el desbordamiento de DA inducido por cocaína, in vitro, (Pei et al., 2014) y atenuó transitoriamente la acumulación de DA inducida por metanfetamina en el NAc, in vivo (Cotter et al., 2015), aunque aumentó la tasa de disparo de las neuronas DA en el VTA en condiciones basales. [...] Revel y colaboradores proporcionaron la primera evidencia de que el agonista parcial, RO5203648, disminuyó la actividad locomotora y la autoadministración inducidas por cocaína en ratas (Revel et al., 2012b). Trabajos posteriores revelaron que los agonistas parciales y completos, RO5203648 y RO5256390, respectivamente, produjeron desplazamientos descendentes en la curva dosis-respuesta para la autoadministración de cocaína y previnieron la disminución de los umbrales de ICSS inducida por cocaína (Pei et al., 2015), lo que indica que la activación parcial o completa de TAAR1 bloquea las propiedades reforzantes de la cocaína. [...] En el caso de la metanfetamina, los agonistas parciales, RO5203648 y RO5263397, redujeron la sensibilización conductual y la autoadministración inducidas por metanfetamina (Jing et al., 2014; Cotter et al., 2015). [...] utilizando un programa de refuerzo de razón progresiva, el agonista parcial RO5203648 disminuyó el punto de ruptura para la autoadministración de cocaína pero aumentó la respuesta para obtener comida (Pei et al., 2014), [...] Aunque los mecanismos por los cuales la activación de TAAR1 disminuye los efectos estimulantes motores no se comprenden bien, utilizando voltametría cíclica de barrido rápido hemos demostrado previamente que la activación de TAAR1 con el agonista parcial RO5203648, previno la potenciación de la transmisión de DA causada por la cocaína en el NAc sin afectar la cinética de recaptación de DA. Esto sugiere que el agonista de TAAR1 atenuó el desbordamiento de DA estimulado por la cocaína por mecanismos distintos a la interferencia directa con la recaptación de DA (Pei et al., 2014).  
  6. 1 2 3 4 Pei Y, Lee J, Leo D, Gainetdinov RR, Hoener MC, Canales JJ (septiembre de 2014). "La activación del receptor 1 asociado a aminas traza previene la recaída en la búsqueda de cocaína" . Neuropsychopharmacology . 39 ( 10): 2299– 2308. doi : 10.1038/npp.2014.88 . PMC 4138750. PMID 24722355 . El agonista parcial de TAAR1 [RO5203648 (1 μM)] por sí solo no afectó significativamente la salida de DA [evocada] (107±21%, p>0,05, frente a los valores previos al fármaco) ni la medida tau (106±14% frente a los niveles previos al fármaco, p>0,05), lo que sugiere que la liberación y la recaptación de DA no se ven influenciadas por el agonista parcial de TAAR1. Sin embargo, la coadministración de RO5203648 con cocaína redujo significativamente el eflujo de DA inducido por la cocaína (95±9%, p<0,05 frente a los niveles inducidos por la cocaína), sin alterar los efectos de la cocaína sobre la medida tau de la recaptación de DA (Tau; 150±13%, p<0,05 frente a los niveles previos al fármaco, p<0,05 frente a los niveles inducidos por la cocaína) (Figuras 3b y c). [...] Las mediciones neuroquímicas del desbordamiento de DA en el núcleo accumbens mostraron la capacidad de RO5203648 para reducir la acumulación de DA inducida por cocaína sin alterar significativamente las tasas de recaptación de DA, [...] Utilizamos voltametría de ciclo rápido en cortes a través del núcleo accumbens para evaluar la capacidad de RO5203648 para modular la transmisión de DA estimulada por cocaína. Como se predijo, RO5203648 disminuyó el desbordamiento de DA inducido por cocaína en el núcleo accumbens. Sin embargo, RO5203648 no afectó significativamente la medida tau de recaptación de DA en presencia de cocaína, lo que sugiere que la regulación de TAAR1 de los efectos de la cocaína en los niveles de DA es probablemente independiente de las acciones directas sobre el DAT. [...] Dado que la actividad de bloqueo de la recaptación de DA de la cocaína no parece verse afectada por el pretratamiento con RO5203648, es probable que la activación de TAAR1 provoque una disminución en la cinética de liberación de DA, lo que resulta en una menor acumulación de DA extracelular como consecuencia del bloqueo del DAT por la cocaína.  
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  18. 1 2 Kuropka P, Zawadzki M, Szpot P (mayo de 2023). "Una revisión narrativa de la neurofarmacología de las catinonas sintéticas: alternativas populares a las drogas de abuso clásicas". Hum Psychopharmacol . 38 (3) e2866. doi : 10.1002/hup.2866 . PMID 36866677. Otra característica que distingue a las [catinonas sintéticas (CS)] de las anfetaminas es su interacción insignificante con el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1). La activación de este receptor reduce la actividad de las neuronas dopaminérgicas, reduciendo así los efectos psicoestimulantes y el potencial adictivo (Miller, 2011; Simmler et al., 2016). Las anfetaminas son agonistas potentes de este receptor, lo que hace probable que autoinhiban sus efectos estimulantes. Por el contrario, las SC muestran una actividad insignificante hacia TAAR1 (Kolaczynska et al., 2021; Rickli et al., 2015; Simmler et al., 2014, 2016). 
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  22. ↑ Leo D, Sukhanov I, Zoratto F, Illiano P, Caffino L, Sanna F, et al. (febrero de 2018). " Hiperactividad pronunciada, disfunciones cognitivas y desregulación del BDNF en ratas con deficiencia del transportador de dopamina" . J Neurosci . 38 (8): 1959–1972 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1931-17.2018 . PMC 5824739. PMID 29348190 .   
  23. 1 2 Pei Y, Mortas P, Hoener MC, Canales JJ (diciembre de 2015). "La activación selectiva del receptor 1 asociado a aminas traza disminuye la eficacia reforzadora de la cocaína y previene los cambios inducidos por la cocaína en los umbrales de recompensa cerebrales". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 63 : 70–75 . doi : 10.1016/j.pnpbp.2015.05.014 . PMID 26048337 . 
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