RO5256390

RO5256390 es un agonista completo del TAAR1 de rata, mono cynomolgus y humano, pero un agonista parcial de alta eficacia del TAAR1 de ratón. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Se ha descubierto que RO5256390 suprime las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (DRN) en cortes de cerebro de ratón ex vivo . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Este efecto estuvo ausente en cortes de ratones knockout TAAR1 . ^{[ 1 ] [ 2 ]} De manera similar, RO5256390 agudo suprimió la excitabilidad neuronal dopaminérgica VTA y serotoninérgica DRN en ratas in vivo , mientras que la excitabilidad de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (LC) no se vio afectada. ^{[ 3 ]} Sin embargo, en contraste con la exposición aguda, la administración crónica de RO5256390 durante 14 días aumentó la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas VTA y serotoninérgicas DRN. ^{[ 3 ]} Se ha descubierto que el fármaco bloquea de forma dosis-dependiente la inhibición de la eliminación de dopamina inducida por la cocaína ( inhibición de la recaptación ) en cortes de núcleo accumbens (NAc) de rata ex vivo , sin tener por sí mismo ningún efecto sobre la eliminación de dopamina. ^{[ 1 ] [ 4 ]} 

Se ha descubierto que RO5256390 suprime completamente la hiperlocomoción (un efecto similar al de un psicoestimulante ) inducida por la cocaína en roedores. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Además, inhibió de forma dosis-dependiente la hiperlocomoción inducida por los antagonistas del receptor NMDA fenciclidina (PCP) y L-687,414 . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Se dice que RO5256390 produce un patrón de actividad cerebral similar al del antipsicótico olanzapina en roedores y, por lo tanto, se presume que tiene propiedades similares a las de los antipsicóticos. ^{[ 2 ]} Sin embargo, a diferencia de los antipsicóticos clásicos, RO5256390 no produjo síntomas extrapiramidales en roedores y, en cambio, pudo reducir la catalepsia inducida por el haloperidol . ^{[ 2 ]} Se ha descubierto que RO5256390 inhibe de forma dosis-dependiente la autoadministración de cocaína y el comportamiento de búsqueda de cocaína desencadenado por el contexto en roedores. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]}

RO5256390 muestra robustos efectos aversivos y supresores de la locomoción en roedores que dependen de la activación de TAAR1. ^{[ 7 ]} También se han observado efectos aversivos similares con otros agonistas de TAAR1 como RO5263397 y RO5166017 . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Se ha demostrado que RO5256390 disminuye la hiperactividad motora , la actividad locomotora inducida por la novedad e induce efectos ansiolíticos en la rata espontáneamente hipertensa (SHR), un modelo de roedor del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). ^{[ 9 ]} A diferencia del agonista parcial de TAAR1 RO5263397, RO5256390 no produjo efectos antidepresivos en roedores. ^{[ 2 ]} Sin embargo, por el contrario, ambos agentes produjeron efectos antidepresivos en monos. ^{[ 2 ]}

Se ha descubierto que RO5256390 produce efectos procognitivos en roedores y monos. ^{[ 2 ] [ 10 ]} Se ha demostrado que suprime fuertemente el sueño REM ( movimiento ocular rápido ) en roedores. ^{[ 11 ]} Por otro lado, no promovió la vigilia en roedores. ^{[ 2 ]} Se ha demostrado que RO5256390 bloquea el comportamiento alimentario compulsivo y similar a los atracones en ratas. ^{[ 12 ]} Por esta razón, se está investigando como un fármaco potencial para tratar el trastorno por atracones . ^{[ 12 ]}