RO5263397

RO5263397 es un agonista parcial a agonista completo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) . ^{[ 9 ] [ 4 ]} Sus valores de concentración efectiva media máxima EC ₅₀ Tooltip son de 0,12 a 7,5 nM para el TAAR1 de ratón (mTAAR1), de 35 a 47 nM para el TAAR1 de rata (rTAAR1), 251 nM en el TAAR1 del mono cynomolgus y de 17 a 85 nM para el TAAR1 humano (hTAAR1). ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 4 ] [ 5 ]} Su actividad intrínseca (E _max ) es de 59 a 100% en el mTAAR1, de 69 a 76% en el rTAAR1, de 85% en el TAAR1 del mono cynomolgus y de 81 a 82% en el hTAAR1. ^{[ 9 ] [ 4 ] [ 5 ]}    

Se encontró que el fármaco tenía una potencia 392 veces mayor en el mTAAR1 en comparación con el hTAAR1 in vitro en un estudio comparativo, aunque aún activaba el hTAAR1 con una potencia nanomolar baja ( EC ₅₀ = 0,12  ). ^{[ 10 ] [ 5 ]}

Se ha descubierto que RO5263397 aumenta las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (DRN) en cortes de cerebro de ratón ex vivo . ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 11 ]} Esto contrasta con los agonistas TAAR1 de alta eficacia p -tiramina , RO5166017 y RO5256390 , que inhiben estas neuronas en dichos sistemas, pero es similar al aumento de las tasas de disparo con el antagonista TAAR1 EPPTB , lo que respalda un perfil parcialmente agonista de RO5263397 en el mTAAR1. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 11 ]} RO5263397 puede revertir parcial y dosis-dependiente los efectos supresores de RO5256390 sobre el disparo de neuronas monoaminérgicas en cortes de cerebro ex vivo . ^{[ 11 ]} A diferencia de las neuronas dopaminérgicas del VTA y serotoninérgicas del DRN, RO5263397 no tuvo efecto sobre las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (LC) en el sistema, donde el TAAR1 no se expresa notablemente. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Los efectos de RO5263397 sobre las frecuencias de disparo de las neuronas monoaminérgicas están ausentes en ratones knockout de TAAR1 . ^{[ 4 ]} Se ha descubierto que RO5263397 previene completamente la liberación de dopamina inducida por metanfetamina en cortes cerebrales del núcleo accumbens central (NAcc) de rata ex vivo . ^{[ 10 ] [ 1 ] [ 13 ]} Por el contrario, RO5263397 por sí solo no tuvo efecto sobre el desbordamiento de dopamina en cortes de NAcc de rata ex vivo . ^{[ 13 ]}

RO5263397 por sí solo no tiene efecto sobre la actividad locomotora en roedores in vivo . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} De manera similar, RO5263397 no afectó la actividad locomotora en monos. ^{[ 17 ]} Por el contrario, se ha encontrado que RO5263397 inhibe de forma dosis-dependiente y completa la hiperlocomoción inducida por cocaína en ratones in vivo . ^{[ 4 ]} Asimismo, inhibió de forma dosis-dependiente la hiperlocomoción inducida por los antagonistas del receptor NMDA fenciclidina (PCP) y L-687,414 en ratones in vivo . ^{[ 4 ]} El agonista completo de TAAR1 RO5166017 y el agonista parcial de alta eficacia de TAAR1 RO5256390, así como el antipsicótico olanzapina , produjeron efectos similares en estos paradigmas. ^{[ 4 ]} De manera similar, RO5263397 produjo un patrón de actividad cerebral en roedores similar al de los antipsicóticos. ^{[ 4 ]} Además, RO5263397 suprime potentemente la hiperlocomoción en ratones knockout del transportador de dopamina (DAT). ^{[ 5 ]} Los hallazgos anteriores sugieren que los agonistas de TAAR1 como RO5263397 tienen propiedades similares a las de los antipsicóticos. ^{[ 1 ] [ 4 ]} Sin embargo, a diferencia de los antipsicóticos clásicos, RO5263397 no mostró síntomas extrapiramidales como la catalepsia en ratones, y en cambio previno parcialmente la catalepsia inducida por haloperidol , lo que sugiere el potencial de un perfil de tolerabilidad mejorado . ^{[ 4 ]}

Se ha demostrado que RO5263397 reduce la sensibilización conductual inducida por la cocaína en ratones. ^{[ 1 ] [ 18 ] [ 14 ]} De manera similar, reduce la expresión pero no el desarrollo de la preferencia de lugar condicionada (CPP) por la cocaína en ratones. ^{[ 14 ]} De forma análoga a la cocaína, RO5263397 atenúa de manera dosis-dependiente la sensibilización conductual a la metanfetamina, reduce la autoadministración de metanfetamina y bloquea la reinstauración de conductas de búsqueda de metanfetamina en roedores. ^{[ 1 ] [ 15 ] [ 13 ]} También atenúa la impulsividad inducida por la metanfetamina en roedores. ^{[ 1 ] [ 19 ]} En general, se ha descubierto que el fármaco suprime los efectos estimulantes y reforzadores inducidos por la metanfetamina, la cocaína y la nicotina en animales in vivo . ^{[ 10 ]} Se han realizado hallazgos análogos para la morfina y el etanol . ^{[ 1 ] [ 20 ] [ 21 ]} RO5263397 tiene efectos similares en comparación con los agonistas completos de TAAR1 como RO5256390 in vivo en términos de modulación psicoestimulante. ^{[ 10 ] [ 1 ]} A diferencia de la metanfetamina y otras drogas de abuso , RO5263397 en sí mismo no se autoadministra en ninguna dosis y no muestra potencial de abuso . ^{[ 1 ] [ 13 ]}

El fármaco ha mostrado efectos promotores de la vigilia , procognitivos y antidepresivos en roedores y/o monos. ^{[ 10 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 22 ] [ 16 ] [ 5 ] [ 17 ]} Los efectos promotores de la vigilia de RO5263397 parecen estar mediados por la señalización dopaminérgica, específicamente por una mayor activación de los receptores de dopamina D ₁ y D _2. ^{[ 23} ] De manera similar a otros agonistas de TAAR1 como RO5166017 y RO5256390, RO5263397 muestra efectos aversivos en animales. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Se ha informado que el fármaco afecta las medidas de la función ejecutiva en ratas, como el aumento de la atención , la disminución de ^la flexibilidad cognitiva y la modificación de la impulsividad . ^{[ 26 ]} Se ha informado que RO5263397 inhibe la agresión y el comportamiento de irritabilidad similar al autismo inducido por el agotamiento de la serotonina y la exposición prenatal al ácido valproico . ^{[ 27 ] [ 28 ]}