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Retinoblastoma

El retinoblastoma (Rb) es una forma rara de cáncer que se desarrolla rápidamente a partir de las células inmaduras de la retina , [ 2 ] el tejido del ojo que detecta la luz . [ ...

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El retinoblastoma (Rb) es una forma rara de cáncer que se desarrolla rápidamente a partir de las células inmaduras de la retina , [ 2 ] el tejido del ojo que detecta la luz . [ 3 ] Es el cáncer intraocular maligno primario más común en niños, y el 80% de los casos de retinoblastoma se detectan por primera vez en menores de 3 años. [ 4 ] [ 5 ]

Aunque la mayoría de los niños en países de altos ingresos sobreviven a este cáncer, [ 2 ] pueden perder la visión en el/los ojo(s) afectado(s) [ 6 ] o necesitar que se les extirpe el ojo . [ 2 ]

Casi la mitad de los niños con retinoblastoma presentan un defecto genético hereditario asociado. En otros casos, el retinoblastoma es causado por una mutación congénita en el gen 13q14 del cromosoma 13 ( proteína del retinoblastoma ). [ 7 ]

Epidemiología

El retinoblastoma es la neoplasia maligna intraocular primaria más común en la infancia. [ 8 ] El retinoblastoma es un cáncer raro, que ocurre en aproximadamente 1 de cada 15 000 a 20 000 nacidos vivos en todo el mundo. [ 9 ] Representa alrededor del 3 % de todos los cánceres infantiles y afecta por igual a hombres y mujeres. La mayoría de los casos se diagnostican antes de los cinco años. Si bien las tasas de supervivencia son altas en los países desarrollados, los resultados son significativamente peores en las regiones con recursos limitados debido al diagnóstico tardío y al acceso limitado al tratamiento. Presenta una tasa de incidencia acumulada a lo largo de la vida de un caso de retinoblastoma por cada 18 000 a 30 000 nacidos vivos en todo el mundo. [ 10 ] Se observa una mayor incidencia en los países en desarrollo, lo que se ha atribuido al menor nivel socioeconómico y a la presencia de secuencias del virus del papiloma humano en el tejido del retinoblastoma. [ 11 ]

La incidencia y prevalencia mundial del retinoblastoma aumentaron entre 1990 y 2021, con un incremento de los casos incidentes de 4674 a 6275 y un aumento de la tasa de incidencia estandarizada por edad de 0,076 a 0,094 por cada 100 000 habitantes. Durante el mismo período, la mortalidad mundial y los años de vida ajustados por discapacidad disminuyeron, lo que indica una mejor supervivencia, si bien persistieron importantes disparidades regionales, con la mayor carga en África subsahariana oriental y la menor en Australasia . [ 12 ]

Casi el 80 % de los niños con retinoblastoma son diagnosticados antes de los tres años de edad, y el diagnóstico en niños mayores de seis años es extremadamente raro. [ 13 ] En el Reino Unido, los casos bilaterales suelen presentarse entre los 14 y los 16 meses, mientras que el diagnóstico de casos unilaterales alcanza su punto máximo entre los 24 y los 30 meses.

Signos y síntomas

Leucocoria en un niño con retinoblastoma
Estrabismo en un niño con retinoblastoma

El retinoblastoma es el cáncer intraocular más agresivo en niños. La probabilidad de supervivencia y conservación del ojo depende totalmente de su gravedad. El retinoblastoma es extremadamente raro, ya que solo se registran entre 200 y 300 casos al año en Estados Unidos. A nivel mundial, solo 1 de cada 15 000 niños padece esta neoplasia maligna, aunque las tasas siguen aumentando. [ 3 ]

Las neoplasias intraoculares se tratan con relativa mayor frecuencia que las extraoculares, probablemente debido a una detección y tratamiento posteriores relativamente más tempranos. Los pediatras pueden realizar pruebas de visión anuales a los bebés, en las que se pueden detectar anomalías. Durante una prueba del reflejo rojo, la luz de un oftalmoscopio pasa a través de las partes transparentes del ojo y se refleja en el fondo de ojo. Si hay retinoblastoma, puede impedir parcial o totalmente el paso de la luz por este camino. Esto puede dar lugar a un reflejo rojo anormal o leucocoria , que puede ser un indicador común de retinoblastoma (cuando la luz se refleja en el tumor, se bloquea la visión normal de la retina roja). El retinoblastoma puede ser visible como una masa blanquecina y translúcida. [ 14 ] Si el tumor no se ha diseminado y está contenido dentro del ojo, las posibilidades de un tratamiento exitoso son favorables. Si se ignoran los signos iniciales o el diagnóstico se retrasa significativamente, los resultados y el pronóstico empeoran. Los efectos del retinoblastoma pueden extenderse fuera del ojo, a veces dando lugar a proptosis . El retinoblastoma que se ha diseminado puede ser significativamente más difícil de tratar. [ 15 ]

El signo más común y evidente del retinoblastoma es una apariencia anormal de la retina vista a través de la pupila, cuyo término médico es leucocoria , también conocida como reflejo de ojo de gato amaurótico. [ 5 ] Otros signos y síntomas incluyen deterioro de la visión, enrojecimiento e irritación ocular con glaucoma y retraso en el crecimiento o desarrollo. Algunos niños con retinoblastoma pueden desarrollar estrabismo, [ 16 ] comúnmente denominado "ojos bizcos" o "ojos desviados" . El retinoblastoma se presenta en etapas avanzadas en los países en desarrollo y el agrandamiento del ojo es un hallazgo común. [ 17 ]

Según la ubicación de los tumores, estos pueden ser visibles durante un examen ocular simple utilizando un oftalmoscopio para observar a través de la pupila . El diagnóstico positivo generalmente solo se realiza mediante un examen bajo anestesia ( EUA ). Un reflejo blanco en el ojo no siempre es un indicio positivo de retinoblastoma y puede deberse a una mala reflexión de la luz [ 18 ] o a otras afecciones como la enfermedad de Coats [ 19 ] .

La presencia del defecto fotográfico de ojo rojo en un solo ojo y no en el otro puede ser un signo de retinoblastoma. Un signo más claro es el "ojo blanco" u "ojo de gato" (leucocoria). [ 20 ]

Causa

Las mutaciones genéticas, que se encuentran en los cromosomas, pueden afectar la forma en que las células crecen y se desarrollan dentro del cuerpo. [ 21 ] Las alteraciones en RB1 o MYCN pueden dar lugar a retinoblastoma.

Bases genéticas y moleculares

RB1

En niños con la forma genética hereditaria del retinoblastoma, se produce una mutación en el gen RB1 del cromosoma 13. RB1 fue el primer gen supresor de tumores clonado. [ 21 ] Aunque RB1 interactúa con más de 100 proteínas celulares, [ 21 ] su efecto regulador negativo sobre el ciclo celular surge principalmente de la unión e inactivación del factor de transcripción E2F , reprimiendo así la transcripción de genes necesarios para la fase S. [ 21 ]

El gen RB1 defectuoso puede heredarse de cualquiera de los padres; sin embargo, en algunos niños, la mutación se produce en las primeras etapas del desarrollo fetal. La expresión del alelo RB1 es autosómica dominante con una penetrancia del 90 % . [ 22 ]

Las formas hereditarias de retinoblastoma tienen más probabilidades de ser bilaterales. Además, los retinoblastomas hereditarios uni o bilaterales pueden estar asociados con pineoblastoma y otros tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET) supratentoriales malignos de la línea media con un pronóstico desfavorable; el retinoblastoma concurrente con un PNET se conoce como retinoblastoma trilateral . [ 23 ] Un metaanálisis de 2014 mostró que la supervivencia a 5 años del retinoblastoma trilateral aumentó del 6 % antes de 1995 al 57 % en 2014, atribuido a la detección temprana y a la mejora de la quimioterapia. [ 24 ]

El desarrollo del retinoblastoma puede explicarse mediante el modelo de dos golpes . Según este modelo, ambos alelos deben verse afectados, por lo que se requieren dos eventos para que la célula o células de la retina se conviertan en tumores. El primer evento mutacional puede ser hereditario ( de la línea germinal o constitucional), y estará presente en todas las células del cuerpo. El segundo "golpe" resulta en la pérdida del alelo (gen) normal restante y ocurre dentro de una célula retiniana específica. [ 25 ] En la forma esporádica, no hereditaria, del retinoblastoma, ambos eventos mutacionales ocurren dentro de una sola célula retiniana después de la fertilización (eventos somáticos); el retinoblastoma esporádico tiende a ser unilateral.

Se han desarrollado varios métodos para detectar las mutaciones del gen RB1 . [ 26 ] [ 27 ] Los intentos de correlacionar las mutaciones genéticas con la etapa de presentación no han mostrado evidencia convincente de una correlación. [ 28 ]

MYCN

No todos los casos de retinoblastoma presentan inactivación de RB1. Se han reportado casos con una sola mutación de RB1 o incluso dos alelos funcionales de RB1, lo que indica otras lesiones oncogénicas de retinoblastoma. [ 29 ] La amplificación somática del oncogén MYCN es responsable de algunos casos de retinoblastoma unilateral, agresivo, de inicio temprano y no hereditario. MYCN puede actuar como factor de transcripción y promueve la proliferación regulando la expresión de genes del ciclo celular. [ 30 ] [ 31 ] Aunque la amplificación de MYCN representó solo el 1,4 % de los casos de retinoblastoma, los investigadores la identificaron en el 18 % de los lactantes diagnosticados antes de los 6 meses de edad. La mediana de edad al diagnóstico para el retinoblastoma MYCN fue de 4,5 meses, en comparación con 24 meses para aquellos que tenían enfermedad unilateral no familiar con dos mutaciones del gen RB1 . [ 32 ]

Diagnóstico

Tumores de rubéola analizados con un retinoscan antes y durante la quimioterapia.

La detección del retinoblastoma debería formar parte de un programa de detección precoz del "bebé sano" para recién nacidos durante los primeros 3 meses de vida, que incluya: [ 33 ]

  • El reflejo rojo : comprobar si existe un reflejo rojizo-anaranjado normal en la retina del ojo con un oftalmoscopio o retinoscopio desde unos 30  cm o 1 pie, generalmente en una habitación con poca luz u oscura.
  • La prueba del reflejo corneal o de Hirschberg : comprueba si un haz de luz se refleja simétricamente en el mismo punto de cada ojo cuando se ilumina cada córnea, para ayudar a determinar si los ojos son estrabistas.
  • Examen ocular : comprobación de posibles anomalías estructurales.

El diagnóstico se basa principalmente en el examen oftalmológico [ 34 ] y suele complementarse con técnicas de imagen como la ecografía o la resonancia magnética. Se recomienda realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen RB1, especialmente en casos con sospecha de herencia. La identificación de una mutación germinal es importante para el cribado familiar y el seguimiento a largo plazo.

Clasificación

Las dos formas de la enfermedad son una forma hereditaria y una forma no hereditaria (todos los cánceres se consideran genéticos, ya que se requieren mutaciones del genoma para su desarrollo, pero esto no implica que sean hereditarios o que se transmitan a la descendencia). Aproximadamente el 40 % de los pacientes tienen una forma hereditaria de retinoblastoma, portadora de una mutación en el gen RB1 . [ 35 ] Si no hay antecedentes de la enfermedad en la familia, se la denomina "esporádica", pero esto no indica necesariamente que sea la forma no hereditaria. Los retinoblastomas bilaterales suelen ser hereditarios, mientras que los retinoblastomas unilaterales suelen ser no hereditarios.

En aproximadamente dos tercios de los casos, [ 36 ] solo se ve afectado un ojo (retinoblastoma unilateral); en el tercio restante, se desarrollan tumores en ambos ojos (retinoblastoma bilateral). El número y el tamaño de los tumores en cada ojo pueden variar. En ciertos casos, también se ve afectada la glándula pineal o la región supraselar o paraselar (o, en casos muy raros, otras localizaciones intracraneales de la línea media) (retinoblastoma trilateral). La posición, el tamaño y la cantidad de tumores se tienen en cuenta al elegir el tipo de tratamiento para la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

Patrón de resonancia magnética de retinoblastoma con afectación del nervio óptico (secuencia sagital potenciada en T1)
1. La persistencia de la vasculatura fetal es una anomalía congénita del desarrollo del ojo que resulta de la falta de regresión de la vasculatura embriológica, primaria del vítreo y de la hialoide, por lo que el ojo es más corto, desarrolla una catarata y puede presentar un blanqueamiento de la pupila.
2. La enfermedad de Coats es una enfermedad típicamente unilateral que se caracteriza por el desarrollo anormal de los vasos sanguíneos detrás de la retina, lo que provoca anomalías en los vasos sanguíneos de la retina y desprendimiento de retina que imitan al retinoblastoma.
3. La toxocariasis es una enfermedad parasitaria del ojo asociada a la exposición a cachorros infectados, que provoca una lesión en la retina que puede derivar en un desprendimiento de retina.
4. La retinopatía del prematuro está asociada con bebés de bajo peso al nacer que reciben oxígeno suplementario en el período inmediatamente posterior al nacimiento, e implica daño al tejido retiniano y puede provocar un desprendimiento de retina.
5. Catarata congénita
6. Enfermedad de Norrie

Si el examen ocular es anormal, las pruebas adicionales pueden incluir estudios de imagen, como tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) y ecografía . [ 37 ] La ​​TC y la RM pueden ayudar a definir las anomalías estructurales y revelar cualquier depósito de calcio. La ecografía puede ayudar a definir la altura y el grosor del tumor. También se puede realizar un examen de médula ósea o una punción lumbar para detectar metástasis en los huesos o el cerebro.

Morfología

Las características macroscópicas y microscópicas del retinoblastoma son idénticas tanto en los tipos hereditarios como en los esporádicos. Macroscópicamente, se encuentran células tumorales viables cerca de los vasos sanguíneos, mientras que las zonas de necrosis se encuentran en áreas relativamente avasculares. Microscópicamente, pueden estar presentes elementos tanto indiferenciados como diferenciados. Los elementos indiferenciados aparecen como cúmulos de células pequeñas y redondas con núcleos hipercromáticos; los elementos diferenciados incluyen rosetas de Flexner-Wintersteiner , rosetas de Homer Wright [ 38 ] y floretes de diferenciación de fotorreceptores [ 39 ] .

Pruebas genéticas

Identificar la mutación del gen RB1 que causó el retinoblastoma en un niño puede ser importante para la atención clínica del individuo afectado y para el cuidado de sus hermanos y descendientes (actuales y futuros). Es posible que sea hereditario.

  1. Se espera que los individuos afectados bilateralmente y el 13-15% de los individuos afectados unilateralmente, [ 40 ] [ 41 ] muestren una mutación RB1 en sangre. Al identificar la mutación RB1 en el individuo afectado, se puede analizar la mutación en hermanos (futuros), hijos y otros familiares; si no portan la mutación, los familiares menores de edad no corren riesgo de retinoblastoma, por lo que no necesitan someterse al trauma y al costo de los exámenes bajo anestesia. [ 42 ] Para el 85% de los pacientes afectados unilateralmente que no portan ninguna de las mutaciones RB1 de sus tumores oculares en sangre, no se requiere ni pruebas moleculares ni vigilancia clínica de los hermanos.
  2. Si se identifica la mutación RB1 en un individuo afectado, se pueden analizar las células amnióticas de un embarazo de riesgo para detectar la mutación familiar; cualquier feto portador de la mutación puede nacer prematuramente, lo que permite el tratamiento temprano de cualquier tumor ocular y, por consiguiente, mejores resultados visuales. [ 42 ]
  3. Para los casos de retinoblastoma unilateral en los que no se dispone de un tumor ocular para realizar pruebas, si no se detecta ninguna mutación RB1 en sangre tras una prueba molecular de alta sensibilidad (es decir, >93 % de sensibilidad en la detección de mutaciones RB1 ), el riesgo de una mutación germinal RB1 se reduce a menos del 1 %, [ 41 ] un nivel en el que solo se recomienda un examen clínico (y no exámenes bajo anestesia) para el individuo afectado y su futura descendencia (Estrategia Nacional de Retinoblastoma, Guías Canadienses para la Atención). [ 43 ]

Imágenes

La ecografía B tradicional puede detectar calcificaciones en el tumor, mientras que la ecografía B de alta frecuencia ofrece mayor resolución que la ecografía tradicional y permite determinar la proximidad del tumor a la porción anterior del ojo. La resonancia magnética (RM) puede detectar características de alto riesgo, como la invasión del nervio óptico, la invasión coroidea, la invasión escleral y la invasión intracraneal. Generalmente se evita la tomografía computarizada (TC) porque la radiación puede estimular la formación de más tumores oculares en personas con mutación genética RB1. [ 44 ]

Puesta en escena

Para diagnosticar correctamente el retinoblastoma, es necesario seguir pautas para clasificar adecuadamente el riesgo del tumor. El Sistema de Clasificación de Reese-Ellsworth, creado por el Dr. Algernon Reese y el Dr. Robert Ellsworth, se utiliza universalmente para determinar el tamaño, la ubicación y la multifocalidad del tumor. [ 45 ] El sistema se utilizó originalmente para decidir el mejor resultado del tratamiento mediante radioterapia externa, así como la probabilidad de salvar el globo ocular. Dado que la quimioterapia no forma parte del Sistema de Clasificación de Reese-Ellsworth, se requirió un sistema de clasificación actualizado para prever los resultados del tratamiento con quimioterapia. La Clasificación Internacional para el Retinoblastoma Intraocular es el sistema que se utiliza actualmente y fue creada por Murphree y colaboradores. [ 45 ] Según Reese y Ellsworth, existían diferentes grupos con diversas características para clasificar la probabilidad de salvar el globo ocular desde muy favorable hasta muy desfavorable. Para salvar el ojo afectado, el diámetro del disco debía ser de aproximadamente 4 DD y estar detrás del ecuador para tener una mayor probabilidad de éxito. Si el tumor tenía un diámetro de disco de alrededor de diez y afectaba aproximadamente al 50 % de la retina, se consideraba desfavorable salvar el globo ocular, lo que podría resultar en una enucleación . Según Murphree, los diferentes grupos se clasificaban desde riesgo muy bajo hasta riesgo muy alto, determinado por las características del tumor. Riesgo muy bajo significa que el tumor debe ser menor de 3 mm y no debe haber siembra en el vítreo ni en el área subretiniana. Cuando un paciente tiene riesgo muy alto, el tumor presenta múltiples características y deberá tratarse con modalidades de tratamiento conservador o enucleación. [ 46 ]

Clasificación internacional para el retinoblastoma intraocular [ 45 ] [ 46 ]

Tratamiento

Imagen histórica que muestra a Gordon Isaacs, el primer paciente tratado con el acelerador lineal ( radioterapia de haz externo ) para el retinoblastoma, en 1957. El ojo derecho de Gordon fue extirpado el 11 de enero de 1957 debido a que el cáncer se había extendido. Sin embargo, su ojo izquierdo presentaba solo un tumor localizado, lo que llevó a Henry Kaplan a intentar tratarlo con el haz de electrones.

La prioridad del tratamiento del retinoblastoma es preservar la vida del niño, luego preservar la visión y, finalmente, minimizar las complicaciones o los efectos secundarios del tratamiento. El curso exacto del tratamiento depende del caso individual y lo decide el oftalmólogo en consulta con el oncólogo pediátrico. [ 47 ] El tratamiento correcto también depende del tipo de mutación, ya sea una mutación germinal de RB1, una mutación esporádica de RB1 o una amplificación de MYCN con RB1 funcional. [ 48 ] Los niños con afectación de ambos ojos al momento del diagnóstico generalmente requieren terapia multimodal (quimioterapia, terapias locales).

Las diversas modalidades de tratamiento para el retinoblastoma incluyen: [ 47 ] [ 49 ] [ 50 ]

  • Enucleación del ojo : La mayoría de los pacientes con enfermedad unilateral presentan una enfermedad intraocular avanzada, por lo que generalmente se les practica una enucleación, con una tasa de curación del 95 %. En el retinoblastoma bilateral, la enucleación suele reservarse para ojos que no han respondido a ninguna de las terapias efectivas conocidas o que carecen de visión útil.
  • Radioterapia de haz externo (RTE): La indicación más común para la RTE es en el ojo de un niño pequeño con retinoblastoma bilateral que presenta enfermedad activa o recurrente después de completar la quimioterapia y las terapias locales. Sin embargo, se ha informado que los pacientes con enfermedad hereditaria que recibieron terapia con RTE tienen un riesgo del 35 % de desarrollar segundos cánceres. [ 51 ]
  • La braquiterapia consiste en la colocación de un implante radiactivo (placa), generalmente en la esclerótica adyacente a la base del tumor. Se utiliza como tratamiento primario o, con mayor frecuencia, en pacientes con tumores pequeños o en aquellos que no respondieron a la terapia inicial, incluida la radioterapia externa previa.
  • La termoterapia consiste en la aplicación de calor directamente sobre el tumor, generalmente en forma de radiación infrarroja. También se utiliza para tumores pequeños.
  • La fotocoagulación láser se recomienda únicamente para tumores posteriores pequeños. Se utiliza un láser de argón o de diodo, o un arco de xenón, para coagular todo el suministro sanguíneo al tumor.
  • La crioterapia provoca daño en el endotelio vascular, con trombosis secundaria e infarto del tejido tumoral, al congelarlo rápidamente. Puede utilizarse como terapia primaria para tumores periféricos pequeños o para tumores recurrentes pequeños previamente tratados con otros métodos.
  • La quimioterapia sistémica se ha convertido en un tratamiento fundamental en la última década, en la búsqueda de medidas para preservar el globo ocular y evitar los efectos adversos de la radioterapia externa. Las indicaciones comunes para la quimioterapia en el retinoblastoma intraocular incluyen tumores grandes que no pueden tratarse únicamente con terapias locales en niños con tumores bilaterales. También se utiliza en pacientes con enfermedad unilateral cuando los tumores son pequeños, pero no pueden controlarse solo con terapias locales.
  • Quimioterapia intraarterial: Los fármacos quimioterapéuticos se administran localmente mediante un catéter delgado que se introduce a través de la ingle, la aorta y el cuello, directamente en los vasos ópticos. [ 52 ]
  • Quimioterapia con nanopartículas : para reducir los efectos adversos de la terapia sistémica, se ha desarrollado la inyección subconjuntival (local) de nanopartículas portadoras que contienen agentes quimioterapéuticos (carboplatino), la cual ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del retinoblastoma en modelos animales sin efectos adversos. [ 53 ] [ 54 ]
  • La quimiorreducción es un enfoque combinado que utiliza quimioterapia para reducir inicialmente el tamaño del tumor y tratamientos focales adyuvantes, como la termoterapia transpapilar, para controlar el tumor. [ 55 ] [ 56 ]

El tratamiento depende del tamaño y la ubicación del tumor, así como de si afecta a uno o ambos ojos. El manejo puede incluir quimioterapia, terapias focales [ 57 ] o tratamientos dirigidos como la terapia láser o la crioterapia para destruir el tumor. En casos más avanzados, puede ser necesaria la extirpación del ojo (enucleación) [ 58 ] para prevenir la propagación del cáncer. El objetivo del tratamiento es salvar la vida del niño y preservar la visión siempre que sea posible. Los niños con retinoblastoma hereditario requieren un seguimiento a largo plazo debido a que tienen un mayor riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer en el futuro.

Pronóstico

En el mundo desarrollado, el retinoblastoma tiene una de las mejores tasas de curación de todos los cánceres infantiles (95-98%), con más del 90% de los afectados sobreviviendo hasta la edad adulta. En el Reino Unido, se diagnostican alrededor de 40 a 50 casos nuevos cada año. [ 59 ] Un buen pronóstico depende de la presentación temprana del niño en un centro de salud. [ 60 ] La presentación tardía se asocia con un mal pronóstico. [ 61 ] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario tienen un mayor riesgo de desarrollar otros cánceres más adelante en la vida. Alrededor del 5% de los casos requieren enucleación .

Cultura

El pasaje de Rosa

La instalación El paso de Rosa en Lodz , de Joanna Rajkowska, se inspiró en la recuperación de la vista de la hija de la artista tras ser tratada por este cáncer. [ 62 ]

Véase también

Referencias

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