Sirtuina 2

El gen SIRT2 humano tiene 18 exones y se encuentra en el cromosoma 19 en q13. ^{[ 7 ]} Para SIRT2 , se han depositado cuatro variantes de empalme humanas diferentes en la base de datos de secuencias GenBank. ^{[ 14 ]}

El gen SIRT2 codifica un miembro de la familia de proteínas sirtuinas , homólogas de la proteína Sir2 de levadura. Los miembros de la familia sirtuina se caracterizan por un dominio central de sirtuina y se agrupan en cuatro clases. La proteína codificada por este gen se incluye en la clase I de la familia sirtuina. Varias variantes de transcripción son el resultado del empalme alternativo de este gen. ^{[ 7 ]} Solo las variantes de transcripción 1 y 2 tienen productos proteicos confirmados de relevancia fisiológica. Se ha identificado una señal de exportación nuclear (NES) rica en leucina dentro de la región N-terminal de estas dos isoformas. ^{[ 14 ]} Dado que la deleción de la NES condujo a una distribución nucleocitoplasmática, se sugiere que media su localización citosólica. ^{[ 15 ]}

• 1-Aminoantraceno y propofol : activan la actividad de SIRT2 en algunos sustratos, pero la inhiben en otros ^{[ 19 ].}
• Ribósido de nicotinamida : activa SIRT2, pero no es selectivo ^{[ 20 ].}
• Metformina : activa SIRT2, pero también tiene otros mecanismos de acción ^{[ 21 ].}
• SRT1720 : principalmente un activador de SIRT1, pero también activa débilmente SIRT2.
• El hexapéptido-12 (VGVAPG) regula positivamente la expresión del gen SIRT2 a través de una vía indirecta ^{[ 22 ].}

• ( S )-2-Pentil-6-cloro,8-bromo-croman-4-ona: IC50 _de 1,5 μM, altamente selectiva sobre SIRT1 y SIRT3 ^{[ 23 ]}
• 3′-Fenetiloxi-2-anilinobenzamida (33i): CI ₅₀ de 0,57 μM ^{[ 24 ]}
• AGK2 (C ₂₃ H ₁₃ C _l2 N ₃ O ₂ ; 2-ciano-3-[5-(2,5-diclorofenil)-2-furanil]-N-5-quinolinil-2-propenamida) es un inhibidor de SIRT2 potente, permeable a las células y selectivo que afecta mínimamente tanto a SIRT1 como a SIRT3 ^{[ 25 ]}
• FLS-359
• Isobavachalcona ^{[ 26 ]}
• RK-9123016 ^{[ 27 ]}
• RW-93 ^{[ 28 ]}
• SirReal2 ^{[ 29 ]}
• Tiomiristoilo ^{[ 30 ]}

SIRT2 suprime las respuestas inflamatorias en ratones mediante la desacetilación de p65 y la inhibición de la actividad de NF-κB . ^{[ 31 ]} SIRT2 es responsable de la desacetilación y activación de G6PD , estimulando la vía de las pentosas fosfato para suministrar NADPH citosólico y contrarrestar el daño oxidativo, protegiendo así los eritrocitos de ratón . ^{[ 32 ]}

Varios estudios en modelos celulares e invertebrados de la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH) sugirieron posibles efectos neuroprotectores de la inhibición de SIRT2, en marcado contraste con otros miembros de la familia de las sirtuinas. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Además, evidencia reciente muestra que la inhibición de SIRT2 protege contra la pérdida neuronal inducida por MPTP in vivo. ^{[ 35 ]}

Varios objetivos de desacetilación de SIRT2 desempeñan funciones importantes en la homeostasis metabólica . SIRT2 inhibe la adipogénesis al desacetilar FOXO1 y, por lo tanto, puede proteger contra la resistencia a la insulina . SIRT2 sensibiliza las células a la acción de la insulina al interactuar físicamente con Akt y sus objetivos posteriores, activándolos. SIRT2 media la biogénesis mitocondrial al desacetilar PGC-1α , aumenta la expresión de enzimas antioxidantes al desacetilar FOXO3a y, por lo tanto, reduce los niveles de ROS . Además, Sirt2 puede reactivar la G6PD inactiva eliminando la acetilación en K403 ^{[ 36 ]} .

Aunque preferentemente citosólica, SIRT2 se traslada transitoriamente al núcleo durante la transición G2/M del ciclo celular , donde muestra una fuerte preferencia por la lisina 16 de la histona H4 ( H4K16ac ), ^{[ 37 ]} regulando así la condensación cromosómica durante la mitosis . ^{[ 38 ]} Durante el ciclo celular, SIRT2 se asocia con varias estructuras mitóticas, incluyendo el centrosoma , el huso mitótico y el cuerpo medio , presumiblemente para asegurar una división celular normal . ^{[ 15 ]} Finalmente, las células con sobreexpresión de SIRT2 exhiben una marcada prolongación del ciclo celular. ^{[ 39 ]}

Cada vez hay más evidencia que sugiere un papel para SIRT2 en la tumorogénesis . SIRT2 puede suprimir o promover el crecimiento tumoral de manera dependiente del contexto. Se ha propuesto que SIRT2 actúa como un supresor tumoral al prevenir la inestabilidad cromosómica durante la mitosis. ^{[ 40 ]} Los inhibidores específicos de SIRT2 exhiben una amplia actividad anticancerígena. ^{[ 41 ] [ 42 ]}