Esfingolípido

Los esfingolípidos son una clase de lípidos que contienen una estructura de bases esfingoides, que son un conjunto de aminoalcoholes alifáticos que incluye la esfingosina . Fueron descubiertos en extractos cerebrales en la década de 1870 y recibieron su nombre de la esfinge mitológica debido a su naturaleza enigmática. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Estos compuestos desempeñan funciones importantes en la transducción de señales y el reconocimiento celular . ^{[ 3 ]} Las esfingolipidosis , o trastornos del metabolismo de los esfingolípidos, tienen un impacto particular en el tejido neural . Un esfingolípido con un grupo hidroxilo terminal es una ceramida . Otros grupos comunes unidos al átomo de oxígeno terminal incluyen la fosfocolina , que produce una esfingomielina , y varios monómeros o dímeros de azúcar , que producen cerebrosidos y globósidos , respectivamente. Los cerebrosidos y globósidos se conocen colectivamente como glicoesfingolípidos .

Las bases de cadena larga, a veces conocidas simplemente como bases esfingoides, son los primeros productos no transitorios de la síntesis de novo de esfingolípidos tanto en levaduras como en mamíferos. Estos compuestos, conocidos específicamente como fitoesfingosina y dihidroesfingosina (también conocida como esfinganina, ^{[ 4 ]} aunque este término es menos común), son principalmente compuestos C18, con niveles algo menores de bases C20 _. [ ₅ ^{] Las ceramidas} y los glicoesfingolípidos son derivados N -acilados de estos compuestos. ^{[ 6 ]}

La estructura principal de la esfingosina está unida mediante un enlace O a un grupo de cabeza (generalmente) cargado, como la etanolamina , la serina o la colina .

La cadena principal también está unida mediante un enlace amida a un grupo acilo , como por ejemplo un ácido graso .

Los esfingolípidos simples, que incluyen las bases esfingoides y las ceramidas, constituyen los primeros productos de las vías de síntesis de los esfingolípidos.

• Las bases esfingoides son los componentes básicos de todos los esfingolípidos. Las principales bases esfingoides de los mamíferos son la dihidroesfingosina y la esfingosina, mientras que la dihidroesfingosina y la fitoesfingosina son las principales bases esfingoides en la levadura. ^{[ 7 ] [ 8 ]} La esfingosina, la dihidroesfingosina y la fitoesfingosina pueden fosforilarse.
• Las ceramidas , como clase general, son bases esfingoides N- aciladas que carecen de grupos de cabeza adicionales.
  • La dihidroceramida se produce por N -acilación de la dihidroesfingosina. La dihidroceramida se encuentra tanto en levaduras como en mamíferos.
  • La ceramida se produce en los sistemas de los mamíferos mediante la desaturación de la dihidroceramida por la enzima dihidroceramida desaturasa 1 (DES1). Esta molécula altamente bioactiva también puede fosforilarse para formar ceramida-1-fosfato .
  • La fitoceramida se produce en la levadura mediante la hidroxilación de la dihidroceramida en el carbono C-4.

Los esfingolípidos complejos pueden formarse mediante la adición de grupos de cabeza a la ceramida o fitoceramida:

• Las esfingomielinas poseen una molécula de fosfocolina o fosfoetanolamina unida mediante un enlace éster al grupo 1-hidroxi de una ceramida.
• Los glicoesfingolípidos son ceramidas con uno o más residuos de azúcar unidos mediante un enlace β- glucosídico en la posición 1-hidroxilo (véase la imagen).
  • Los cerebrosidos tienen una sola glucosa o galactosa en la posición 1-hidroxi.
    • Los sulfátidos son cerebrósidos sulfatados.
  • Los gangliósidos tienen al menos tres azúcares, uno de los cuales debe ser ácido siálico .
• Las ceramidas que contienen inositol , derivadas de la fitoceramida, se producen en la levadura. Entre ellas se incluyen la inositol fosforilceramida, la manosa inositol fosforilceramida y la manosa diinositol fosforilceramida.

La síntesis de novo de esfingolípidos comienza con la formación de 3-ceto-dihidroesfingosina por la serina palmitoiltransferasa . ^{[ 9 ]} Los sustratos preferidos para esta reacción son palmitoil-CoA y serina . Sin embargo, estudios han demostrado que la serina palmitoiltransferasa tiene cierta actividad hacia otras especies de acil-CoA graso ^{[ 10 ]} y aminoácidos alternativos , ^{[ 11 ]} y la diversidad de bases esfingoides ha sido revisada recientemente. ^{[ 12 ]} Luego, la 3-ceto-dihidroesfingosina se reduce para formar dihidroesfingosina. La dihidroesfingosina es acilada por una de las seis (dihidro)-ceramida sintasa, CerS - originalmente denominada LASS - para formar dihidroceramida. ^{[ 13 ]} Las seis enzimas CerS tienen diferente especificidad para los sustratos acil-CoA , lo que da como resultado la generación de dihidroceramidas con diferentes longitudes de cadena (que van desde C14 hasta C26). Las dihidroceramidas se desaturan posteriormente para formar ceramida. ^{[ 14 ]}

La ceramida generada de novo es el centro de la red de esfingolípidos y, posteriormente, tiene varios destinos. Puede ser fosforilada por la ceramida quinasa para formar ceramida-1-fosfato. Alternativamente, puede ser glicosilada por la glucosilceramida sintasa o la galactosilceramida sintasa . Además, puede convertirse en esfingomielina mediante la adición de un grupo fosforilcolina por la esfingomielina sintasa . Este proceso genera diacilglicerol . Finalmente, la ceramida puede ser degradada por una ceramidasa para formar esfingosina . La esfingosina puede ser fosforilada para formar esfingosina-1-fosfato. Esta puede ser desfosforilada para regenerar esfingosina. ^{[ 15 ]}

Las vías metabólicas permiten la reversión de estos metabolitos a ceramida. Los glicoesfingolípidos complejos se hidrolizan a glucosilceramida y galactosilceramida. Posteriormente, estos lípidos son hidrolizados por beta-glucosidasas y beta-galactosidasas para regenerar la ceramida. De manera similar, la esfingomielina puede ser degradada por la esfingomielinasa para formar ceramida.

La única vía por la cual los esfingolípidos se convierten en compuestos no esfingolípidos es a través de la esfingosina-1-fosfato liasa. Esto forma etanolamina fosfato y hexadecenal. ^{[ 16 ]}

Se cree comúnmente que los esfingolípidos protegen la superficie celular contra factores ambientales dañinos al formar una capa externa mecánicamente estable y químicamente resistente de la bicapa lipídica de la membrana plasmática . Se ha descubierto que ciertos glicoesfingolípidos complejos participan en funciones específicas, como el reconocimiento celular y la señalización . El reconocimiento celular depende principalmente de las propiedades físicas de los esfingolípidos, mientras que la señalización implica interacciones específicas de las estructuras de glicanos de los glicoesfingolípidos con lípidos similares presentes en células vecinas o con proteínas .

Recientemente, se ha demostrado que los metabolitos simples de esfingolípidos , como la ceramida y la esfingosina-1-fosfato , son mediadores importantes en las cascadas de señalización involucradas en la apoptosis , proliferación , respuestas al estrés, necrosis , inflamación , autofagia , senescencia y diferenciación . ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Los lípidos basados ​​en ceramida se autoagregan en las membranas celulares y forman fases separadas menos fluidas que los fosfolípidos en masa. Estos microdominios basados ​​en esfingolípidos, o " balsas lipídicas ", se propusieron originalmente para clasificar las proteínas de membrana a lo largo de las vías celulares de transporte de membrana. En la actualidad, la mayor parte de la investigación se centra en la función organizadora durante la transducción de señales. ^{[ 22 ]}

Los esfingolípidos se sintetizan en una vía que comienza en el RE y se completa en el aparato de Golgi , pero estos lípidos se encuentran enriquecidos en la membrana plasmática y en los endosomas , donde desempeñan muchas de sus funciones. ^{[ 23 ]} El transporte se produce a través de vesículas y transporte monomérico en el citosol . Los esfingolípidos están prácticamente ausentes de las mitocondrias y el RE , pero constituyen un porcentaje molar del 20-35 % de los lípidos de la membrana plasmática. ^{[ 24 ]}

En animales de experimentación, la administración de esfingolípidos inhibe la carcinogénesis de colon , reduce el colesterol LDL y eleva el colesterol HDL . ^{[ 25 ]}

Los esfingolípidos son universales en eucariotas , pero son raros en bacterias y arqueas , lo que significa que son evolutivamente muy antiguos. Las bacterias que producen esfingolípidos se encuentran en algunos miembros del superfilo FCB ( Sphingobacteria ), en particular en la familia Sphingomonadaceae , algunos miembros de Bdellovibrionota y algunos miembros de Myxococcota . ^{[ 26 ]}

Existen varios trastornos del metabolismo de los esfingolípidos, conocidos como esfingolipidosis . Los principales miembros de este grupo son la enfermedad de Niemann-Pick , la enfermedad de Fabry , la enfermedad de Krabbe , la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Tay-Sachs y la leucodistrofia metacromática . Generalmente se heredan de forma autosómica recesiva , pero cabe destacar que la enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X. En conjunto, las esfingolipidosis tienen una incidencia aproximada de 1 de cada 10 000 personas, pero es considerablemente mayor en ciertas poblaciones, como la de los judíos asquenazíes . La terapia de reemplazo enzimático está disponible para tratar principalmente la enfermedad de Fabry y la enfermedad de Gaucher , y las personas con estos tipos de esfingolipidosis pueden vivir hasta la edad adulta. Los otros tipos suelen ser mortales entre el primer y el quinto año de vida en las formas infantiles, pero la progresión puede ser leve en las formas de inicio juvenil o en la edad adulta.

Los esfingolípidos también se han relacionado con la proteína frataxina (Fxn), cuya deficiencia se asocia con la ataxia de Friedreich (FRDA). La pérdida de Fxn en el sistema nervioso de ratones también activa una vía hierro/esfingolípido/PDK1/Mef2, lo que indica que el mecanismo está conservado evolutivamente. Además, los niveles de esfingolípidos y la actividad de PDK1 también aumentan en los corazones de pacientes con FRDA, lo que sugiere que una vía similar se ve afectada en la FRDA. ^{[ 31 ]} Otras investigaciones han demostrado que la acumulación de hierro en el sistema nervioso de las moscas aumenta la síntesis de esfingolípidos, que a su vez activan la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítido (Pdk1) y el factor potenciador de miocitos 2 (Mef2) para desencadenar la neurodegeneración de los fotorreceptores adultos. ^{[ 32 ]}

Los esfingolípidos desempeñan un papel clave en la supervivencia neuronal en la enfermedad de Parkinson (EP) y la alteración de su vía catabólica en el cerebro está parcialmente representada en el líquido cefalorraquídeo y los tejidos sanguíneos (Tabla 1) y tienen potencial diagnóstico. ^{[ 33 ]}

• 
  Esfingosina

• fosfátido de esfingosilo
• SH-BC-893

• Esfingolípidos en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Laurila, Pirkka-Pekka; et  al. (diciembre de 2022). "Los esfingolípidos se acumulan en el músculo envejecido y su reducción contrarresta la sarcopenia" . Nature Aging . 2 (12): 1159– 1175. doi : 10.1038/s43587-022-00309-6 . ISSN 2662-8465 . PMID 37118545. S2CID 254819305 .