Sunitinib

Al igual que el carcinoma de células renales, los tumores del estroma gastrointestinal generalmente no responden a la quimioterapia o radioterapia estándar. El imatinib fue el primer agente quimioterapéutico cuya eficacia se demostró para los tumores del estroma gastrointestinal metastásicos y representó un avance significativo en el tratamiento de esta enfermedad rara pero compleja. Sin embargo, aproximadamente el 20 % de los pacientes no responden al imatinib (resistencia temprana o primaria), y entre quienes sí responden inicialmente, el 50 % desarrolla resistencia secundaria al imatinib y progresión de la enfermedad en un plazo de dos años. Antes del sunitinib, los pacientes no tenían ninguna opción terapéutica una vez que desarrollaban resistencia al imatinib. ^{[ 6 ]}

Sunitinib ofrece a los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal resistentes a imatinib una nueva opción de tratamiento para detener la progresión de la enfermedad e, incluso, en algunos casos, revertirla. Esto se demostró en un amplio ensayo clínico de fase III en el que pacientes que no respondieron al tratamiento con imatinib (debido a resistencia primaria o secundaria o intolerancia) fueron tratados de forma aleatoria y a ciegas con sunitinib o placebo. ^{[ 6 ]}

El estudio se reveló prematuramente —en el primer análisis intermedio— debido al claro beneficio de sunitinib. A los pacientes que recibían placebo se les ofreció cambiar a sunitinib en ese momento. En el criterio de valoración principal del estudio, el tiempo medio hasta la progresión tumoral (TTP) fue más de cuatro veces mayor con sunitinib (27 semanas) en comparación con placebo (seis semanas, p < 0,0001), según una evaluación radiológica independiente. El beneficio de sunitinib se mantuvo estadísticamente significativo al estratificar por numerosas variables basales preespecificadas. ^{[ 6 ]}

Entre los criterios de valoración secundarios , la diferencia en la supervivencia libre de progresión (SLP) fue similar a la del tiempo hasta la progresión (TTP) (24 semanas frente a seis semanas, P < 0,0001). El 7 % de los pacientes tratados con sunitinib presentaron una reducción tumoral significativa ( respuesta objetiva ) en comparación con el 0 % de los pacientes que recibieron placebo ( P = 0,006). Otro 58 % de los pacientes tratados con sunitinib presentaron estabilización de la enfermedad frente al 48 % de los pacientes que recibieron placebo. El tiempo medio hasta la respuesta con sunitinib fue de 10,4 semanas. ^{[ 6 ]} Sunitinib redujo el riesgo relativo de progresión de la enfermedad o muerte en un 67 % y el riesgo de muerte únicamente en un 51 %. La diferencia en el beneficio de supervivencia puede verse atenuada porque los pacientes que recibieron placebo pasaron a recibir sunitinib tras la progresión de la enfermedad, y la mayoría de estos pacientes respondieron posteriormente a sunitinib. ^{[ 6 ]}

Sunitinib fue relativamente bien tolerado. Alrededor del 83 % de los pacientes tratados con sunitinib experimentaron un evento adverso relacionado con el tratamiento de cualquier gravedad, al igual que el 59 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron eventos adversos graves en el 20 % de los pacientes tratados con sunitinib y en el 5 % de los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos fueron generalmente moderados y se controlaron fácilmente mediante la reducción de la dosis, la interrupción del tratamiento u otro tratamiento. El 9 % de los pacientes tratados con sunitinib y el 8 % de los pacientes que recibieron placebo interrumpieron la terapia debido a un evento adverso. ^{[ 6 ]}

La fatiga es el efecto adverso más frecuentemente asociado con el tratamiento con sunitinib. En este estudio, el 34 % de los pacientes tratados con sunitinib reportaron fatiga, en comparación con el 22 % en el grupo placebo. La incidencia de fatiga de grado 3 (grave) fue similar entre ambos grupos, y no se reportó fatiga de grado 4. ^{[ 6 ]}

Se está estudiando el sunitinib para el tratamiento del meningioma , que está asociado con la neurofibromatosis . ^{[ 7 ]}

A partir de 2024, se está estudiando sunitinib para la fibromatosis agresiva (tumores desmoides). ^{[ 8 ]}

En noviembre de 2010, se autorizó el sunitinib en la Unión Europea para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, irresecables o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos. ^{[ 9 ]} En mayo de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó el sunitinib para el tratamiento de personas con tumores neuroendocrinos cancerosos progresivos localizados en el páncreas que no pueden extirparse mediante cirugía o que se han diseminado a otras partes del cuerpo ( metastásicos ). ^{[ 10 ]}

Sunitinib está aprobado para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico. El carcinoma de células renales suele ser resistente a la quimioterapia o la radioterapia. Antes de los RTK, la enfermedad metastásica solo podía tratarse con las citocinas interferón alfa (IFNα) o interleucina-2. Sin embargo, estos agentes mostraron bajas tasas de eficacia (5%-20%). ^{[ 11 ]}

En un estudio de fase III, la mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en el grupo de sunitinib (11 meses) que en el grupo de IFNα (cinco meses), con un cociente de riesgo de 0,42. ^{[ 2 ] [ 11 ]} En los criterios de valoración secundarios, el 28% tuvo una reducción tumoral significativa con sunitinib en comparación con el 5% con IFNα. Los pacientes que recibieron sunitinib tuvieron una mejor calidad de vida que los que recibieron IFNα. Una actualización en 2008 mostró que el criterio de valoración principal de la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) siguió siendo superior con sunitinib: 11 meses frente a 5 meses para IFNα, P <0,000001. La tasa de respuesta objetiva también siguió siendo superior: 39-47% para sunitinib frente a 8-12% con IFNα, P <0,000001. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

El tratamiento con sunitinib mostró una tendencia hacia una supervivencia global ligeramente mayor, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

• La mediana de supervivencia global fue de 26 meses con sunitinib frente a 22 meses con IFNα, independientemente de la estratificación ( el valor de P oscila entre 0,051 y 0,0132, según el análisis estadístico).
• El primer análisis incluye a 25 pacientes inicialmente asignados aleatoriamente a IFNα que cambiaron a la terapia con sunitinib, lo que puede haber sesgado los resultados; en un análisis exploratorio que excluyó a estos pacientes, la diferencia se vuelve más sólida: 26 frente a 20 meses, P = 0,0081.
• Los pacientes del estudio podían recibir otras terapias una vez que su enfermedad había progresado con el tratamiento del estudio. Para un análisis "puro" de la diferencia entre ambos fármacos, se realizó un análisis utilizando únicamente a los pacientes que no recibieron ningún tratamiento posterior al estudio. Este análisis demostró la mayor ventaja para sunitinib: 28 meses frente a 14 meses para IFNα, p = 0,0033. El número de pacientes en este análisis fue pequeño, lo que no refleja la práctica clínica real; por lo tanto, carece de significación estadística.

Se encontró que la hipertensión (HTA) era un biomarcador de eficacia en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con sunitinib. ^{[ 14 ]} Los pacientes con CCRm e hipertensión inducida por sunitinib tuvieron mejores resultados que aquellos sin HTA inducida por el tratamiento.

El sunitinib es comercializado por Pfizer como Sutent, y estuvo sujeto a patentes y exclusividad de mercado como una nueva entidad química hasta el 15 de febrero de 2021. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Sutent ha sido citado en noticias financieras como una fuente potencial de ingresos para reemplazar las regalías perdidas de Lipitor tras la expiración de la patente de este último medicamento en noviembre de 2011. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Sutent es uno de los medicamentos más caros ampliamente comercializados. Médicos y editoriales han criticado el alto costo de un medicamento que no cura el cáncer, sino que solo prolonga la vida.

Actualmente se está evaluando la eficacia de sunitinib en una amplia gama de tumores sólidos, incluidos los cánceres de mama, pulmón, tiroides y colorrectal. Los estudios iniciales han demostrado su eficacia como monoterapia en diversas áreas. Sunitinib bloquea la actividad de las tirosina quinasas KIT , PDGFR , VEGFR2 y otras implicadas en el desarrollo tumoral.

• Un estudio de fase II en pacientes previamente tratados con cáncer de mama metastásico encontró que sunitinib “tiene una actividad significativa como agente único”. ^{[ 32 ]}
• Un estudio de fase II sobre cáncer de pulmón de células no pequeñas refractario encontró que “Sunitinib tiene una actividad estimulante como agente único en pacientes previamente tratados con CPNM recurrente y avanzado, con un nivel de actividad similar al de los agentes actualmente aprobados”. ^{[ 33 ]}
• En un estudio de fase II de pacientes con tumores neuroendocrinos irresecables , el 91% de los pacientes respondieron a sunitinib (9% respuesta parcial + 82% enfermedad estable). ^{[ 34 ]}
• Se descubrió que el sunitinib protegía a las células de cáncer de mama JIMT-1 contra la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales, la cual, según se afirma, bloquea la respuesta inmunitaria anticancerígena. Si se combinara el sunitinib con inmunoterapias anticancerígenas, este hallazgo podría tenerse en cuenta. ^{[ 35 ]}

Sunitinib se utilizó para tratar la leucemia de un investigador de la Universidad de Washington en San Luis que desarrolló la enfermedad. Su equipo utilizó secuenciación genética y observó que el gen FLT3 estaba hiperactivo en sus células leucémicas, por lo que utilizó sunitinib como tratamiento. ^{[ 36 ]}

Entre abril de 2009 y mayo de 2011, Pfizer informó de ensayos clínicos de fase avanzada fallidos en cáncer de mama, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y cáncer de próstata resistente a la castración. ^{[ 37 ]}