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Síndrome de Usher

El síndrome de Usher , también conocido como síndrome de Hallgren , síndrome de Usher-Hallgren , síndrome de retinosis pigmentaria-disacusia o síndrome de distrofia retiniana-di...

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El síndrome de Usher , también conocido como síndrome de Hallgren , síndrome de Usher-Hallgren , síndrome de retinosis pigmentaria-disacusia o síndrome de distrofia retiniana-disacusia , [ 1 ] es un trastorno genético poco frecuente causado por una mutación en al menos 11 genes, que resulta en una combinación de pérdida auditiva y discapacidad visual . Es la causa más común de sordoceguera y, actualmente, no tiene cura.

El síndrome de Usher se clasifica en tres subtipos (I, II y III) según los genes responsables y el momento de aparición de la sordera. Los tres subtipos son causados ​​por mutaciones en genes implicados en la función del oído interno y la retina . Estas mutaciones se heredan de forma autosómica recesiva .

La incidencia del síndrome de Usher varía en todo el mundo y entre los diferentes tipos de síndrome, con tasas que van desde 1 de cada 12 500 en Alemania [ 2 ] hasta 1 de cada 28 000 en Noruega [ 3 ] . El tipo I es más común en las poblaciones judías asquenazíes y acadianas , y el tipo III rara vez se encuentra fuera de las poblaciones judías asquenazíes y finlandesas [ 4 ] . El síndrome de Usher recibe su nombre del oftalmólogo escocés Charles Usher , quien examinó la patología y la transmisión del síndrome en 1914.

Tipos

Síndrome de Usher I

Las personas con síndrome de Usher tipo I nacen con sordera profunda y comienzan a perder la visión en la primera década de vida. También presentan dificultades de equilibrio y aprenden a caminar lentamente desde niños, debido a problemas en su sistema vestibular .

El síndrome de Usher tipo I puede ser causado por mutaciones en varios genes diferentes: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C y USH1G . Estos genes intervienen en el desarrollo y mantenimiento de las estructuras del oído interno , como las células ciliadas ( estereocilios ), que transmiten señales de sonido y movimiento al cerebro. Las alteraciones en estos genes pueden causar incapacidad para mantener el equilibrio (disfunción vestibular) y pérdida de audición. Los genes también desempeñan un papel en el desarrollo y la estabilidad de la retina al influir en la estructura y función tanto de las células fotorreceptoras de bastón como de las células de soporte denominadas epitelio pigmentario de la retina . Las mutaciones que afectan la función normal de estos genes pueden provocar retinosis pigmentaria y la consiguiente pérdida de visión.

A nivel mundial, la prevalencia estimada del síndrome de Usher tipo I es de 3 a 6 por cada 100 000 personas en la población general. El tipo I es más común en personas de ascendencia judía asquenazí (Europa central y oriental) y en las poblaciones franco- acadianas (Luisiana). [ 5 ] Entre los acadianos, la investigación de datos de haplotipos es consistente con una sola mutación responsable de todos los casos de síndrome de Usher tipo I. [ 5 ]

Síndrome de Usher II

Las personas con síndrome de Usher II no nacen sordas y, por lo general, tienen dificultad auditiva en lugar de sordera, y su audición no se deteriora con el tiempo; [ 6 ] además, no parecen tener problemas notables de equilibrio. [ 7 ] También comienzan a perder la visión más tarde (en la segunda década de la vida) y pueden conservar algo de visión incluso en la mediana edad.

El síndrome de Usher tipo II puede ser causado por mutaciones en cualquiera de tres genes diferentes: USH2A , GPR98 y DFNB31 . La proteína codificada por el gen USH2A , la usherina, se localiza en el tejido de soporte del oído interno y la retina. La usherina es fundamental para el correcto desarrollo y mantenimiento de estas estructuras, lo que podría explicar su papel en la pérdida de audición y visión. La localización y función de las otras dos proteínas aún se desconocen.

El síndrome de Usher tipo II se presenta con al menos la misma frecuencia que el tipo I, pero debido a que el tipo II puede estar infradiagnosticado o ser más difícil de detectar, podría ser hasta tres veces más común que el tipo I.

Síndrome de Usher III

Las personas con síndrome de Usher tipo III no nacen sordas, sino que experimentan una pérdida progresiva de la audición, y aproximadamente la mitad presenta dificultades de equilibrio.

Las mutaciones en un único gen, el CLRN1 , se han relacionado con el síndrome de Usher tipo III. El gen CLRN1 codifica la clarina-1, una proteína importante para el desarrollo y el mantenimiento del oído interno y la retina. Sin embargo, la función de esta proteína en estas estructuras y cómo su mutación provoca pérdida de audición y visión aún no se comprenden del todo.

La frecuencia del síndrome de Usher tipo III es significativa únicamente en la población finlandesa [ 4 ] , así como en la población de Birmingham, Reino Unido [ 8 ] , y en individuos de ascendencia judía asquenazí. Se ha observado raramente en algunos otros grupos étnicos.

Síntomas y signos

El síndrome de Usher se caracteriza por pérdida auditiva y deterioro visual gradual . La pérdida auditiva se debe a un defecto en el oído interno , mientras que la pérdida de visión resulta de la retinosis pigmentaria (RP), una degeneración de las células de la retina. Generalmente, las células fotorreceptoras (bastones) de la retina son las primeras afectadas, lo que provoca ceguera nocturna temprana ( nictalopía ) y la pérdida gradual de la visión periférica . En otros casos, se produce una degeneración temprana de las células fotorreceptoras (conos) en la mácula , lo que conlleva una pérdida de la agudeza visual central . En algunos casos, la visión foveal se conserva, dando lugar a una "visión en rosquilla"; la visión central y periférica están intactas, pero existe un anillo en forma de anillo , en el que la visión está afectada , alrededor de la región central .

Causa

El síndrome de Usher se hereda de forma autosómica recesiva . Se han asociado varios genes con el síndrome de Usher mediante análisis de ligamiento en familias de pacientes (Tabla 1) y secuenciación de ADN de los loci identificados . [ 10 ] [ 11 ] Es probable que una mutación en cualquiera de estos genes dé lugar al síndrome de Usher.

Los subtipos clínicos Usher I y II están asociados con mutaciones en cualquiera de seis ( USH1B -G ) y tres ( USH2A , CD ) genes, respectivamente, mientras que solo un gen, USH3A , se ha vinculado con Usher III hasta el momento. Otros dos genes, USH1A y USH2B , se asociaron inicialmente con el síndrome de Usher, pero USH2B no se ha verificado y USH1A se determinó incorrectamente y no existe. [ 12 ] La investigación en esta área continúa.

Mediante técnicas de análisis de interacción, se pudo demostrar que los productos génicos identificados interactúan entre sí en uno o más complejos proteicos más grandes . Si falta alguno de los componentes, este complejo proteico no puede cumplir su función en la célula viva y probablemente también degenera . Se ha sugerido que la función de este complejo proteico está relacionada con la transducción de señales o la adhesión celular de las células sensoriales. [ 11 ]

Un estudio muestra que tres proteínas relacionadas con los genes del síndrome de Usher ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) también participan en el desarrollo de la corteza auditiva , tanto en ratones como en macacos. Su falta de expresión induce una disminución en el número de interneuronas de parvalbúmina . Los pacientes con mutaciones en estos genes podrían presentar, en consecuencia, defectos en la corteza auditiva. [ 13 ]

Fisiopatología

La ceguera progresiva del síndrome de Usher es consecuencia de la retinosis pigmentaria . [ 14 ] [ 15 ] Las células fotorreceptoras suelen empezar a degenerar desde la periferia externa hacia el centro de la retina , incluyendo la mácula . La degeneración se suele notar primero como ceguera nocturna ( nictalopía ); la visión periférica se pierde gradualmente, restringiendo el campo visual ( visión de túnel ), que generalmente progresa hasta la ceguera total. El calificativo pigmentosa refleja el hecho de que en las etapas avanzadas de la degeneración pueden observarse cúmulos de pigmento mediante un oftalmoscopio . [ 16 ]

La pérdida auditiva asociada al síndrome de Usher se produce por el daño a las células ciliadas de la cóclea del oído interno, lo que impide que los impulsos eléctricos lleguen al cerebro. Se trata de una forma de disacusia .

Diagnóstico

Dado que el síndrome de Usher es incurable en la actualidad, es útil diagnosticarlo en niños mucho antes de que desarrollen la ceguera nocturna característica. Algunos estudios preliminares sugieren que hasta el 10 % de los niños con sordera congénita grave o profunda podrían tener el síndrome de Usher. [ 1 ] Sin embargo, un diagnóstico erróneo puede tener consecuencias graves.

El método más sencillo para diagnosticar el síndrome de Usher consiste en detectar las mutaciones cromosómicas características . Una alternativa es la electroretinografía , aunque suele desaconsejarse en niños, ya que las molestias que provoca pueden hacer que los resultados no sean fiables. [ 1 ] La consanguinidad parental es un factor importante en el diagnóstico. El síndrome de Usher tipo I puede indicarse si el niño presenta sordera profunda desde el nacimiento y un retraso significativo en la marcha.

Otros trece síndromes pueden presentar signos similares al síndrome de Usher, entre ellos el síndrome de Alport , el síndrome de Alström , el síndrome de Bardet-Biedl , el síndrome de Cockayne , la displasia espondiloepifisaria congénita , el síndrome de Flynn-Aird , la ataxia de Friedreich , el síndrome de Hurler (MPS-1), el síndrome de Kearns-Sayre (CPEO), el síndrome de Norrie , la osteopetrosis (enfermedad de Albers-Schonberg), la enfermedad de Refsum (enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico) y el síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal).

Clasificación

Aunque el síndrome de Usher se ha clasificado clínicamente de varias maneras, [ 17 ] [ 15 ] [ 18 ] el enfoque predominante es clasificarlo en tres subtipos clínicos llamados Usher I, II y III en orden decreciente de gravedad de la sordera. [ 14 ] [ 16 ] Aunque anteriormente se creía que existía un síndrome de Usher tipo IV, investigadores de la Universidad de Iowa confirmaron recientemente que no existe USH tipo IV. Como se describe a continuación, estos subtipos clínicos pueden subdividirse aún más según el gen particular mutado; las personas con Usher I y II pueden tener cualquiera de seis y tres genes mutados, respectivamente, mientras que solo se ha asociado un gen con Usher III. La función de estos genes aún no se comprende bien.

El síndrome de Usher es una afección variable; el grado de gravedad no está estrechamente relacionado con si se trata de un tipo I, II o III. Por ejemplo, una persona con el tipo III puede no presentar síntomas en la infancia, pero desarrollar una pérdida auditiva profunda y una pérdida de visión muy significativa al inicio o mediados de la edad adulta. De manera similar, una persona con el tipo I, que por lo tanto es sorda de nacimiento, puede conservar una buena visión central hasta los 60 años o incluso más. Las personas con el tipo II, que tienen audición útil con un audífono, pueden experimentar una amplia gama de gravedad de la retinosis pigmentaria. Algunas pueden conservar una buena visión para leer hasta los 60 años, mientras que otras no pueden leer a los 40.

Dado que el síndrome de Usher se hereda de forma autosómica recesiva , tanto hombres como mujeres tienen la misma probabilidad de padecerlo. La consanguinidad entre los padres es un factor de riesgo.

Tratamiento

Dado que el síndrome de Usher se produce por la pérdida de un gen, la terapia génica que reintroduce la proteína adecuada ("reemplazo génico") puede aliviarlo, siempre que la proteína añadida sea funcional. Estudios recientes en modelos de ratón han demostrado que una forma de la enfermedad —la asociada a una mutación en la miosina VIIa— puede aliviarse reemplazando el gen mutante mediante un lentivirus . [ 19 ] Sin embargo, algunos de los genes mutados asociados al síndrome de Usher codifican proteínas muy grandes, en particular las proteínas USH2A y GPR98 , que tienen aproximadamente 6000 residuos de aminoácidos . Los científicos han tratado con éxito a ratones con síndrome de Usher tipo 1C, que tiene un gen afectado relativamente pequeño. [ 20 ]

En 2025, en Italia, se informó del primer caso de recuperación de la visión en un paciente de 38 años afectado por el síndrome de Usher tipo 1B, un año después de recibir terapia génica. [ https://www.euronews.com/health/2025/07/30/experimental-treatment-restores-sight-to-man-with-genetic-eye-disorder-in-italy ]

Epidemiología

El síndrome de Usher es responsable de la mayoría de los casos de sordoceguera . [ 21 ] Afecta aproximadamente a 1 de cada 23 000 personas en Estados Unidos , [ 22 ] a 1 de cada 28 000 en Noruega, [ 3 ] y a 1 de cada 12 500 en Alemania. [ 2 ] Las personas con síndrome de Usher representan aproximadamente una sexta parte de las personas con retinosis pigmentaria . [ 16 ]

Historia

El síndrome de Usher recibe su nombre del oftalmólogo escocés Charles Usher , quien examinó la patología y la transmisión de esta enfermedad en 1914 basándose en 69 casos. [ 23 ] Sin embargo, fue descrito por primera vez en 1858 por Albrecht von Gräfe , un pionero de la oftalmología moderna . [ 24 ] Informó del caso de un paciente sordo con retinosis pigmentaria , que tenía dos hermanos con los mismos síntomas. Tres años después, uno de sus alumnos, Richard Liebreich , examinó la población de Berlín en busca de patrones de enfermedad de sordera con retinosis pigmentaria. [ 25 ] Liebreich observó que el síndrome de Usher era recesivo, ya que los casos de combinaciones de ceguera y sordera ocurrían particularmente en hermanos de matrimonios consanguíneos o en familias con pacientes en diferentes generaciones. Sus observaciones proporcionaron las primeras pruebas de la transmisión combinada de ceguera y sordera, ya que no se pudieron encontrar casos aislados de ninguna de las dos en los árboles genealógicos.

Recientemente se han desarrollado modelos animales de esta enfermedad humana (como ratones modificados genéticamente y peces cebra ) para estudiar los efectos de estas mutaciones genéticas y probar posibles curas para el síndrome de Usher.

Sociedad y cultura

Casos notables

  • Rebecca Alexander , psicoterapeuta , autora y galardonada con el premio Helen Keller a la trayectoria.
  • Cyril Axelrod , sacerdote católico.
  • Catherine Fischer escribió su autobiografía sobre crecer con el síndrome de Usher en Luisiana, titulada Orquídea del pantano . [ 26 ]
  • Katie Kelly , una atleta paralímpica ganadora de la medalla de oro.
  • Christian Markovic, ilustrador y diseñador sordo y ciego; Fuzzy Wuzzy Designs. [ 27 ]
  • El grupo teatral israelí Nalaga'at (do touch), compuesto por actores sordociegos, está integrado por once personas, la mayoría de ellas diagnosticadas con el síndrome de Usher. El grupo ha presentado varias producciones y se ha presentado tanto en Israel como en Londres y Broadway. [ 28 ]
  • Karolina Pakėnaitė, [ 29 ] estudiante de doctorado en la Universidad de Bath [ 30 ] diagnosticada en 2014, y "buscando ser la primera persona sordociega en alcanzar la cima del Monte Everest". [ 31 ] [ 32 ]
  • Christine "Coco" Roschaert, directora del Proyecto para Sordociegos de Nepal, oradora inaugural de la Semana de Concientización sobre la Sordera en la Universidad de Vermont y participante del Movimiento Gallaudet United Now . [ 33 ]
  • Robert Tarango, la primera persona sordociega en protagonizar una película, en el papel de Artie en el cortometraje nominado al Oscar Feeling Through .
  • John Tracy, hijo del actor Spencer Tracy y homónimo de la clínica de terapia oral John Tracy .
  • Teigan Van Roosmalen , paraolímpico.
  • Vendon Wright ha escrito dos libros que describen su vida con el síndrome de Usher: Yo era ciego, pero ahora puedo ver [ 34 ] y A través de mis ojos [ 35 ] .

Referencias

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Lecturas adicionales

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