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Heparina

La heparina , también conocida como heparina no fraccionada ( HNF ), es un medicamento y un glicosaminoglicano que se encuentra de forma natural . [ 3 ] [ 4 ] Es uno de los poli...

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La heparina , también conocida como heparina no fraccionada ( HNF ), es un medicamento y un glicosaminoglicano que se encuentra de forma natural . [ 3 ] [ 4 ] Es uno de los polisacáridos sulfatados más estudiados .

La heparina es un anticoagulante sanguíneo que aumenta la actividad de la antitrombina . [ 5 ] Se utiliza en el tratamiento de infartos y angina inestable . [ 3 ] Puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección subcutánea . [ 3 ] Sus propiedades anticoagulantes la hacen útil para prevenir la coagulación sanguínea en tubos de ensayo para muestras de sangre y máquinas de diálisis renal . [ 4 ] [ 6 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado, dolor en el lugar de la inyección y plaquetas bajas . [ 3 ] Los efectos secundarios graves incluyen trombocitopenia inducida por heparina . [ 3 ] Se necesita mayor cuidado en aquellos con función renal deficiente . [ 3 ]

La heparina está contraindicada en casos sospechosos de trombocitopenia inmune protrombótica inducida por vacunas (VIPIT) secundaria a la vacunación contra el SARS-CoV-2 , ya que puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia de forma autoinmune mediada por el complejo anti-PF4/heparina, en favor de medicamentos anticoagulantes alternativos (como argatrobán o danaparoide ). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

La heparina parece ser relativamente segura para su uso durante el embarazo y la lactancia . [ 10 ] La heparina es producida por basófilos y mastocitos en todos los mamíferos . [ 11 ]

El descubrimiento de la heparina se anunció en 1916. [ 12 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 13 ] También está disponible una versión fraccionada de la heparina, conocida como heparina de bajo peso molecular . [ 14 ]

Historia

La heparina fue descubierta por Jay McLean y William Henry Howell en 1916, aunque no entró en ensayos clínicos hasta 1935. [ 15 ] Originalmente fue aislada de células hepáticas de perro , de ahí su nombre (ἧπαρ hēpar es griego para 'hígado'; hepar + -in ).

McLean era un estudiante de segundo año de medicina en la Universidad Johns Hopkins y trabajaba bajo la dirección de Howell investigando preparaciones procoagulantes cuando aisló un anticoagulante fosfátido liposoluble en tejido hepático canino. [ 16 ] En 1918, Howell acuñó el término "heparina" para este tipo de anticoagulante liposoluble. A principios de la década de 1920, Howell aisló un anticoagulante polisacárido hidrosoluble , al que también denominó "heparina", aunque era diferente de las preparaciones de fosfátido descubiertas anteriormente. [ 17 ] [ 18 ] El trabajo de McLean como cirujano probablemente cambió el enfoque del grupo de Howell hacia la búsqueda de anticoagulantes, lo que finalmente condujo al descubrimiento del polisacárido.

Inicialmente se aceptó que Howell fue quien descubrió la heparina. Sin embargo, en la década de 1940, Jay McLean se sintió incómodo por no haber recibido el reconocimiento adecuado por lo que él consideraba su descubrimiento. Aunque relativamente discreto respecto a su afirmación y para no molestar a su antiguo jefe, dio conferencias y escribió cartas reivindicando el descubrimiento. Esto gradualmente se aceptó como un hecho, e incluso después de su muerte en 1959, su obituario lo reconoció como el verdadero descubridor de la heparina. Esto se reafirmó elegantemente en 1963 en una placa inaugurada en Johns Hopkins para conmemorar la importante contribución (de McLean) al descubrimiento de la heparina en 1916 en colaboración con el profesor William Henry Howell. [ 19 ]

En la década de 1930, varios investigadores estudiaban la heparina. Erik Jorpes, del Instituto Karolinska, publicó su investigación sobre la estructura de la heparina en 1935, [ 20 ] lo que permitió a la empresa sueca Vitrum AB lanzar el primer producto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 y 1936, los Laboratorios de Investigación Médica Connaught , entonces parte de la Universidad de Toronto, perfeccionaron una técnica para producir heparina segura y no tóxica que podía administrarse a los pacientes en una solución salina. Los primeros ensayos clínicos con heparina comenzaron en mayo de 1935 y, para 1937, quedó claro que la heparina de Connaught era segura, de fácil acceso y eficaz como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, la heparina estaba disponible en pequeñas cantidades, era extremadamente cara y tóxica y, en consecuencia, carecía de valor médico. [ 21 ]

La producción de heparina se interrumpió en la década de 1990. Hasta entonces, la heparina se obtenía principalmente del tejido bovino, un subproducto de la industria cárnica , especialmente en Norteamérica. Con la rápida propagación de la EEB , cada vez más fabricantes abandonaron esta fuente de suministro. Como resultado, la producción mundial de heparina se concentró cada vez más en China, donde la sustancia se obtenía de la creciente industria de cría y sacrificio de cerdos. La dependencia de la atención médica de la industria cárnica alcanzó proporciones alarmantes tras la pandemia de COVID-19 . En 2020, varios estudios demostraron la eficacia de la heparina para mitigar la progresión de la enfermedad grave, ya que su efecto anticoagulante contrarrestaba la formación de inmunotrombosis . Sin embargo, la disponibilidad de heparina en el mercado mundial disminuyó, debido a que, simultáneamente, una nueva epidemia de gripe porcina redujo significativamente la población porcina china. La situación se agravó aún más por el hecho de que los mataderos masivos de todo el mundo se convirtieron en focos de coronavirus y se vieron obligados a cerrar temporalmente. En los países menos prósperos, la consiguiente escasez de heparina también provocó un empeoramiento de la atención sanitaria más allá del tratamiento de la COVID-19, por ejemplo, mediante la cancelación de cirugías cardíacas . [ 22 ]

Uso médico

Un vial de heparina sódica para inyección

La heparina actúa como anticoagulante, previniendo la formación de coágulos y la extensión de los ya existentes en la sangre. La heparina en sí no disuelve los coágulos ya formados, sino que previene su formación al inhibir la trombina y otras serina proteasas procoagulantes. La heparina se utiliza generalmente como anticoagulante para las siguientes afecciones: [ 23 ]

La heparina y sus derivados de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina , dalteparina , tinzaparina ) son eficaces para prevenir trombosis venosas profundas y embolias pulmonares en personas en riesgo, [ 24 ] [ 25 ] pero no hay evidencia que indique que alguno sea más eficaz que otro para prevenir la mortalidad. [ 26 ]

En angiografía  , se utiliza una solución de lavado con heparina no fraccionada de 2 a 5 unidades/ml como solución de bloqueo para prevenir la coagulación de la sangre en guías, vainas y catéteres, evitando así que el trombo se desprenda de estos dispositivos hacia el sistema circulatorio. [ 27 ] [ 28 ]

La heparina no fraccionada se utiliza en hemodiálisis . En comparación con la heparina de bajo peso molecular , la heparina no fraccionada no tiene una acción anticoagulante prolongada después de la diálisis y es de bajo costo. Sin embargo, su corta duración de acción requiere una infusión continua para mantener su efecto. Además, la heparina no fraccionada conlleva un mayor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina . [ 29 ]

Efectos adversos

Un efecto secundario grave de la heparina es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), causada por una reacción inmunológica que convierte a las plaquetas en blanco de la respuesta inmunológica, lo que resulta en la degradación de las plaquetas y, por consiguiente, en trombocitopenia. [ 30 ] Esta afección suele revertirse al suspender el tratamiento y, en general, puede evitarse con el uso de heparinas sintéticas. No todos los pacientes con anticuerpos anti-heparina desarrollarán trombocitopenia. Asimismo, una forma benigna de trombocitopenia se asocia con el uso temprano de heparina y se resuelve sin necesidad de suspenderla. Aproximadamente un tercio de los pacientes diagnosticados con trombocitopenia inducida por heparina desarrollarán finalmente complicaciones trombóticas. [ 31 ]

Se conocen dos efectos secundarios no hemorrágicos del tratamiento con heparina. El primero es una elevación de los niveles de aminotransferasas séricas , que se ha notificado en hasta el 80 % de los pacientes que reciben heparina. Esta anomalía no está asociada a disfunción hepática y desaparece tras la interrupción del fármaco. La otra complicación es la hiperpotasemia , que se produce en el 5 al 10 % de los pacientes que reciben heparina y es consecuencia de la supresión de la aldosterona inducida por la heparina. La hiperpotasemia puede aparecer a los pocos días de iniciar el tratamiento con heparina. Con menor frecuencia, pueden presentarse efectos secundarios como alopecia y osteoporosis con el uso crónico. [ 23 ]

Como ocurre con muchos fármacos, las sobredosis de heparina pueden ser fatales. En septiembre de 2006, la heparina recibió publicidad mundial cuando tres bebés prematuros fallecieron tras recibir por error sobredosis de heparina en un hospital de Indianápolis. [ 32 ]

Contraindicaciones

La heparina está contraindicada en personas con riesgo de hemorragia (especialmente en aquellas con presión arterial no controlada, enfermedad hepática y accidente cerebrovascular), enfermedad hepática grave o hipertensión grave. [ 33 ]

Antídoto contra la heparina

Se ha administrado sulfato de protamina  para contrarrestar el efecto anticoagulante de la heparina (1 mg por cada 100 unidades de heparina administradas en las últimas 6 horas). [ 34 ] Puede utilizarse en casos de sobredosis de heparina o para revertir su efecto cuando ya no es necesaria. [ 35 ]

Función fisiológica

La función normal de la heparina en el organismo no está clara. Generalmente, la heparina se almacena en los gránulos secretores de los mastocitos y se libera al sistema vascular solo en los sitios de lesión tisular. Se ha propuesto que, en lugar de la anticoagulación, la principal función de la heparina es la defensa en dichos sitios contra bacterias invasoras y otros materiales extraños. [ 36 ] Además, se observa en muchas especies muy diferentes, incluyendo algunos invertebrados que no poseen un sistema de coagulación sanguínea similar. Es un glicosaminoglicano altamente sulfatado y tiene la mayor densidad de carga negativa de cualquier molécula biológica conocida . [ 37 ]

Conservación evolutiva

Además del tejido bovino y porcino del que se extrae habitualmente la heparina de grado farmacéutico, también se ha extraído y caracterizado a partir de:

  1. Turquía [ 38 ]
  2. Ballena [ 39 ]
  3. Camello dromedario [ 40 ]
  4. Ratón [ 41 ]
  5. Humanos [ 42 ]
  6. Langosta [ 43 ]
  7. Mejillón de agua dulce [ 44 ]
  8. Almeja [ 45 ]
  9. Camarones [ 46 ]
  10. Cangrejo de manglar [ 47 ]
  11. Dólar de arena [ 47 ]
  12. Salmón del Atlántico [ 48 ] [ 49 ]
  13. Pez cebra [ 50 ]

La actividad biológica de la heparina en las especies 6 a 11 no está clara, lo que refuerza la idea de que su principal función fisiológica no es la anticoagulación. Estas especies no poseen un sistema de coagulación sanguínea similar al de las especies 1 a 5. La lista anterior también demuestra la alta conservación evolutiva de la heparina , con moléculas de estructura similar producidas por una amplia gama de organismos pertenecientes a diversos filos .

Farmacología

En la naturaleza , la heparina es un polímero de cadena de tamaño variable. La heparina no fraccionada (HNF), como fármaco, es heparina que no ha sido fraccionada para separar la fracción de moléculas de bajo peso molecular . En cambio, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) ha sido fraccionada para que su farmacodinámica sea más predecible. A menudo se puede usar tanto HNF como HBPM; en algunas situaciones, una u otra es preferible. [ 51 ]

Mecanismo de acción

La heparina se une al inhibidor enzimático antitrombina (AT), provocando un cambio conformacional que resulta en su activación mediante un aumento en la flexibilidad de su bucle del sitio reactivo. [ 52 ] La AT activada inactiva entonces la trombina , el factor Xa y otras proteasas. La tasa de inactivación de estas proteasas por la AT puede aumentar hasta 1000 veces debido a la unión de la heparina. [ 53 ] La heparina se une a la AT a través de una secuencia de sulfatación de pentasacárido específica contenida dentro del polímero de heparina:

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

El cambio conformacional en AT al unirse a la heparina media su inhibición del factor Xa. Sin embargo, para la inhibición de la trombina, esta también debe unirse al polímero de heparina en un sitio próximo al pentasacárido. La alta densidad de carga negativa de la heparina contribuye a su interacción electrostática muy fuerte con la trombina . [ 37 ] La formación de un complejo ternario entre AT, trombina y heparina resulta en la inactivación de la trombina. Por esta razón, la actividad de la heparina contra la trombina depende del tamaño, y el complejo ternario requiere al menos 18 unidades de sacárido para una formación eficiente. [ 54 ] En contraste, la actividad antifactor Xa a través de AT requiere solo el sitio de unión al pentasacárido.

Esta diferencia de tamaño ha propiciado el desarrollo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux como anticoagulantes. El fondaparinux actúa sobre la actividad del factor Xa en lugar de inhibir la actividad de la trombina, facilitando una regulación más precisa de la coagulación y un índice terapéutico mejorado. Se trata de un pentasacárido sintético, cuya estructura química es prácticamente idéntica a la secuencia del pentasacárido de unión a la antitrombina presente en la heparina polimérica y el heparán sulfato .

Con la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y el fondaparinux, se reduce el riesgo de osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Tampoco es necesario monitorizar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) , ya que este no refleja el efecto anticoagulante, al ser el TTPA insensible a las alteraciones del factor Xa.

El danaparoide , una mezcla de sulfato de heparano, sulfato de dermatán y sulfato de condroitina , puede utilizarse como anticoagulante en pacientes que han desarrollado trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Dado que el danaparoide no contiene heparina ni fragmentos de heparina, se ha informado que su reactividad cruzada con anticuerpos inducidos por heparina es inferior al 10 %. [ 55 ]

Los efectos de la heparina se miden en el laboratorio mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada ( aPTT ), una de las medidas del tiempo que tarda el plasma sanguíneo en coagularse. El tiempo de tromboplastina parcial no debe confundirse con el tiempo de protrombina (TP), que mide el tiempo de coagulación sanguínea a través de una vía diferente de la cascada de coagulación .

Administración

Frasco de heparina para inyección subcutánea

La heparina se administra por vía parenteral porque no se absorbe en el intestino, debido a su alta carga negativa y gran tamaño. Puede inyectarse por vía intravenosa o subcutánea (debajo de la piel); se evitan las inyecciones intramusculares (en el músculo) debido al potencial de formación de hematomas . Debido a su corta vida media biológica de aproximadamente una hora, la heparina debe administrarse con frecuencia o en infusión continua . La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [ 56 ] mientras que la heparina de bajo peso molecular (HBPM) tiene una vida media de cuatro a cinco horas. [ 57 ] El uso de HBPM ha permitido la dosificación una vez al día, por lo que no se requiere una infusión continua del fármaco. Si se requiere anticoagulación a largo plazo, la heparina se usa a menudo solo para iniciar la terapia anticoagulante hasta que un anticoagulante oral, por ejemplo, la warfarina, haga efecto.

El Colegio Estadounidense de Médicos Torácicos publica guías clínicas sobre la dosificación de heparina. [ 58 ]

Degradación o eliminación natural

La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [ 56 ] mientras que la vida media de la heparina de bajo peso molecular es aproximadamente cuatro veces mayor. Las dosis bajas de heparina tienen una vida media mucho más corta que las dosis altas. La heparina que se une a las células macrófagas es internalizada y despolimerizada por los macrófagos. También se une rápidamente a las células endoteliales , lo que impide la unión a la antitrombina que produce la acción anticoagulante. Para dosis más altas de heparina, la unión a las células endoteliales se saturará, de modo que la eliminación de la heparina del torrente sanguíneo por los riñones será un proceso más lento. [ 59 ]

Química

Estructura de la heparina

Modelo de heparina de esferas y varillas

La heparina nativa es un polímero con un peso molecular que oscila entre 3 y 30 kDa , aunque el peso molecular promedio de la mayoría de las preparaciones comerciales de heparina se encuentra en el rango de 12 a 15 kDa. [ 60 ] La heparina pertenece a la familia de los glicosaminoglicanos (que incluye la molécula estrechamente relacionada, el heparán sulfato ) y consta de una unidad disacárida repetitiva con sulfatación variable . [ 61 ] Las principales unidades disacáridas presentes en la heparina se muestran a continuación. La unidad disacárida más común * (véase más abajo) está compuesta por un ácido idurónico 2-O-sulfatado y una glucosamina 6-O-sulfatada y N-sulfatada, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Por ejemplo, esta constituye el 85 % de las heparinas del pulmón bovino y alrededor del 75 % de las de la mucosa intestinal porcina. [ 62 ]

A continuación no se muestran los disacáridos raros que contienen glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS(3S,6S)) o un grupo amino libre (GlcNH₃⁺ ) . En condiciones fisiológicas, los grupos éster y amida sulfato se desprotonan y atraen contraiones con carga positiva para formar una sal de heparina. La heparina se administra habitualmente en esta forma como anticoagulante.

GlcA = ácido β- D - glucurónico , IdoA = ácido α- L - idurónico , IdoA(2S) = ácido 2- O -sulfo-α- L -idurónico, GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D -glucopiranosilo, GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo, GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosil-6- O -sulfato

Una unidad de heparina (la " unidad Howell ") es una cantidad aproximadamente equivalente a 0,002  mg de heparina pura, que es la cantidad necesaria para mantener 1  ml de líquido sanguíneo de gato durante 24 horas a 0  °C. [ 63 ]

Estructura tridimensional

La estructura tridimensional de la heparina es compleja porque el ácido idurónico puede estar presente en dos conformaciones de baja energía cuando se encuentra internamente dentro de un oligosacárido. El equilibrio conformacional está influenciado por el estado de sulfatación de los azúcares de glucosamina adyacentes. [ 64 ] Sin embargo, la estructura en solución de un dodecasacárido de heparina compuesto únicamente por seis unidades repetitivas de GlcNS(6S)-IdoA(2S) se ha determinado utilizando una combinación de espectroscopia de RMN y técnicas de modelado molecular. [ 65 ] Se construyeron dos modelos, uno en el que todos los IdoA(2S) estaban en la conformación 2 S 0 ( A y B a continuación), y otro en el que están en la conformación 1 C 4 ( C y D a continuación). Sin embargo, no hay evidencia que sugiera que los cambios entre estas conformaciones ocurran de manera concertada. Estos modelos corresponden al código 1HPN del banco de datos de proteínas. [ 66 ]

Dos estructuras diferentes de heparina

En la imagen de arriba:

  • A = 1HPN (todos los residuos de IdoA(2S) en conformación 2 S 0 ) Visor Jmol
  • B = modelo de relleno espacial con radio de van der Waals de A
  • C = 1HPN (todos los residuos de IdoA(2S) en conformación 1 C 4 ) Visor Jmol
  • D = modelo de relleno de espacio con radio de van der Waals de C

En estos modelos, la heparina adopta una conformación helicoidal, cuya rotación sitúa grupos de sulfato a intervalos regulares de aproximadamente 17 angstroms (1,7 nm ) a cada lado del eje helicoidal.  

Técnicas de despolimerización

La gran mayoría de los análisis realizados sobre la estructura y la función de la heparina y el heparán sulfato (HS) se basan en técnicas de despolimerización química o enzimática, o en una combinación de ambas.

Enzimático

Las enzimas utilizadas tradicionalmente para digerir la heparina o el HS son producidas naturalmente por la bacteria del suelo Pedobacter heparinus (anteriormente llamada Flavobacterium heparinum ). [ 67 ] Esta bacteria es capaz de utilizar tanto la heparina como el HS como su única fuente de carbono y nitrógeno. Para ello, produce una variedad de enzimas como liasas , glucuronidasas , sulfoesterasas y sulfamidasas . [ 68 ] Las liasas se han utilizado principalmente en estudios de heparina/HS. La bacteria produce tres liasas, heparinasas I ( EC 4.2.2.7 ), II (sin número EC asignado) y III ( EC 4.2.2.8 ), y cada una tiene especificidades de sustrato distintas, como se detalla a continuación. [ 69 ] [ 70 ]

UA(2S)-GlcNS(6S)

Las liasas escinden la heparina/HS mediante un mecanismo de beta-eliminación . Esta acción genera un doble enlace insaturado entre C4 y C5 del residuo de uronato. [ 71 ] [ 72 ] El uronato insaturado C4-C5 se denomina ΔUA o UA. Es un cromóforo UV sensible (máxima absorción a 232  nm) y permite monitorizar la velocidad de digestión enzimática, además de proporcionar un método práctico para detectar los fragmentos producidos por dicha digestión.

Químico

El ácido nitroso puede utilizarse para despolimerizar químicamente la heparina/HS. Puede emplearse a pH 1,5 o a un pH superior de 4. En ambas condiciones, el ácido nitroso provoca la ruptura desaminativa de la cadena. [ 73 ]

IdoA(2S)-aMan: La anhidromanosa puede reducirse a un anhidromanitol.

Tanto a pH alto (4) como a pH bajo (1,5), se produce una ruptura desaminativa entre GlcNS-GlcA y GlcNS-IdoA, aunque a menor velocidad a pH más alto. La reacción de desaminación, y por lo tanto la ruptura de la cadena, es independiente de la O-sulfatación presente en cada monosacárido.

A pH bajo, la escisión desaminativa produce la liberación de SO₄ inorgánico y la conversión de GlcNS en anhidromanosa (aMan). El tratamiento con ácido nitroso a pH bajo es un método excelente para distinguir los polisacáridos N-sulfatados, como la heparina y el HS, de los polisacáridos no N-sulfatados, como el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán , ya que estos últimos no son susceptibles a la escisión por ácido nitroso.

Detección en fluidos corporales

Los análisis de laboratorio clínico actuales para la heparina se basan en una medición indirecta del efecto del fármaco, en lugar de una medición directa de su presencia química. Estos incluyen el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y la actividad antifactor Xa. La muestra de elección suele ser plasma fresco, no hemolizado, de sangre anticoagulada con citrato, fluoruro u oxalato. [ 74 ] [ 75 ]

Otras funciones

Sociedad y cultura

Retirada de productos contaminados

Considerando el origen animal de la heparina farmacéutica, el número de impurezas potenciales es relativamente elevado en comparación con un agente terapéutico totalmente sintético. El abanico de posibles contaminantes biológicos incluye virus, endotoxinas bacterianas, agentes de encefalopatía espongiforme transmisible (EET), lípidos, proteínas y ADN. Durante la preparación de heparina de grado farmacéutico a partir de tejidos animales, pueden introducirse impurezas como disolventes, metales pesados ​​y cationes extraños. Sin embargo, los métodos empleados para minimizar su presencia e identificar o eliminar estos contaminantes están bien establecidos y recogidos en guías y farmacopeas. El principal reto en el análisis de impurezas de la heparina reside en la detección e identificación de impurezas estructuralmente relacionadas. La impureza más frecuente en la heparina es el sulfato de dermatán (DS), también conocido como sulfato de condroitina B. El componente básico del DS es un disacárido compuesto por N-acetilgalactosamina (GalN) unida mediante enlaces 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectados mediante enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS se compone de tres posibles ácidos urónicos (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosaminas (GalNAc, GalNAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de condroitina A y C y lo asemeja a la heparina y al HS. El DS tiene una menor densidad de carga negativa en general en comparación con la heparina. El DS, un contaminante natural común, está presente en niveles del 1 al 7 % en el principio activo de la heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina. [ 87 ]

En diciembre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) retiró del mercado un envío de heparina debido al crecimiento bacteriano ( Serratia marcescens ) en varias jeringas sin abrir de este producto. S. marcescens puede provocar lesiones potencialmente mortales o la muerte. [ 88 ]

Retirada del mercado en 2008 debido a la adulteración de un medicamento procedente de China.

En marzo de 2008, la FDA anunció importantes retiros del mercado de heparina debido a la contaminación de la materia prima importada de China. [ 89 ] [ 90 ] Según la FDA, la heparina adulterada causó la muerte de casi 80 personas en Estados Unidos. [ 91 ] El adulterante se identificó como un derivado "sobresulfatado" de sulfato de condroitina , un suplemento popular derivado de mariscos que se usa frecuentemente para la artritis , y que se pretendía utilizar como sustituto de la heparina real en las pruebas de potencia. [ 92 ]

Según el New York Times : "Entre los problemas relacionados con la heparina que se han notificado a la agencia se incluyen dificultad para respirar, náuseas, vómitos, sudoración excesiva y una caída rápida de la presión arterial que, en algunos casos, provocó un shock potencialmente mortal".

Uso en homicidio

En 2006, Petr Zelenka , un enfermero de la República Checa , administró deliberadamente grandes dosis a pacientes, matando a siete e intentando matar a otros diez. [ 93 ]

Problemas de sobredosis

En 2007, una enfermera del Centro Médico Cedars-Sinai administró por error a los gemelos de 12 días del actor Dennis Quaid una dosis de heparina 1000 veces superior a la dosis recomendada para bebés. [ 94 ] La sobredosis se debió, presuntamente, a que el etiquetado y el diseño de las versiones para adultos y bebés del producto eran similares. La familia Quaid demandó posteriormente al fabricante, Baxter Healthcare Corp. , [ 95 ] [ 96 ] y llegó a un acuerdo con el hospital por 750 000 dólares. [ 97 ] Antes del accidente de Quaid, seis recién nacidos en el Hospital Metodista de Indianápolis, Indiana, recibieron una sobredosis. Tres de los bebés fallecieron tras el error. [ 98 ]

En julio de 2008, otro par de gemelos nacidos en el Hospital Christus Spohn South, en Corpus Christi, Texas , fallecieron tras una sobredosis accidental del medicamento. La sobredosis se debió a un error de preparación en la farmacia del hospital y no tuvo relación con el empaquetado ni el etiquetado del producto. [ 99 ] A partir de julio de 2008 , la causa exacta de la muerte de los gemelos estaba bajo investigación. [ 100 ] [ 101 ]

En marzo de 2010, una niña de dos años, paciente trasplantada y originaria de Texas, recibió una dosis letal de heparina en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska . Las circunstancias exactas de su muerte aún están bajo investigación. [ 102 ]

Producción

La heparina de grado farmacéutico se obtiene de los tejidos mucosos de animales sacrificados para consumo humano, como los intestinos de cerdo o los pulmones de bovino . [ 103 ] En 2003 y 2008 se lograron avances en la producción sintética de heparina. [ 104 ] En 2011, se informó sobre un proceso quimioenzimático para sintetizar heparinas de bajo peso molecular a partir de disacáridos simples. [ 105 ]

Investigación

Como se detalla en la tabla a continuación, existe un gran potencial para el desarrollo de estructuras similares a la heparina como fármacos para tratar una amplia gama de enfermedades , además de su uso actual como anticoagulantes. [ 106 ] [ 107 ]

– indica que no hay información disponible

Como resultado del efecto de la heparina en una amplia variedad de enfermedades, se están desarrollando varios fármacos cuyas estructuras moleculares son idénticas o similares a las que se encuentran en partes de la cadena polimérica de la heparina. [ 106 ]

Referencias

  1. 1 2 "Heparina Interpharma APMDS" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 7 de diciembre de 2023. Consultado el 7 de marzo de 2024 .
  2. ↑ "Heparina" . 10 de febrero de 2012. Archivado del original el 14 de febrero de 2012.
  3. 1 2 3 4 5 6 "Heparina sódica" . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado del original el 27 de enero de 2016. Recuperado el 1 de enero de 2016 .
  4. 1 2 "Heparina (inyección de mucosidad) BP – Resumen de las características del producto" . Compendio electrónico de medicamentos . Septiembre de 2016. Archivado del original el 20 de diciembre de 2016. Recuperado el 15 de diciembre de 2016 . 
  5. ↑ Alquwaizani M, Buckley L, Adams C, Fanikos J (junio de 2013). "Anticoagulantes: una revisión de la farmacología, la dosificación y las complicaciones" . Current Emergency and Hospital Medicine Reports . 1 (2): 83– 97. doi : 10.1007/s40138-013-0014-6 . PMC 3654192. PMID 23687625 .  
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Lecturas adicionales

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  • Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (enero de 2016). "Farmacología de la heparina y fármacos relacionados" . Pharmacological Reviews . 68 (1): 76– 141. doi : 10.1124/pr.115.011247 . PMID 26672027 . 
  • Historia de la heparina