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Articulo de referencia

Naltrexona

La naltrexona , vendida bajo la marca Revia, entre otras, es un medicamento que se usa principalmente para controlar el consumo de alcohol y los trastornos por consumo de opioid...

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La naltrexona , vendida bajo la marca Revia, entre otras, es un medicamento que se usa principalmente para controlar el consumo de alcohol y los trastornos por consumo de opioides, ya que reduce los antojos y la sensación de euforia asociados con el trastorno por consumo de sustancias . [ 9 ] También se ha demostrado su eficacia para el tratamiento de otras adicciones y puede usarse para ellas fuera de las indicaciones aprobadas . [ 12 ] La combinación de naltrexona y bupropión se usa para tratar la obesidad . [ 13 ]

La naltrexona es un antagonista de los opioides y actúa bloqueando los efectos de estos , incluyendo tanto los fármacos opioides como los opioides producidos naturalmente en el cerebro . [ 9 ] Se administra por vía oral o mediante inyección intramuscular . [ 9 ] Los efectos comienzan a los 30 minutos, [ 9 ] aunque la disminución del deseo de consumir opioides puede tardar algunas semanas en manifestarse. [ 9 ]

Los efectos secundarios pueden incluir dificultad para dormir , ansiedad , náuseas y dolores de cabeza . [ 9 ] En quienes aún toman opioides, puede ocurrir síndrome de abstinencia . [ 9 ] No se recomienda su uso en personas con insuficiencia hepática . [ 9 ] No está claro si su uso es seguro durante el embarazo . [ 9 ] [ 14 ]

La naltrexona se fabricó por primera vez en 1965 y se aprobó para uso médico en Estados Unidos en 1984. [ 9 ] [ 15 ] Está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [ 16 ] En 2021, fue el 254.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 17 ] [ 18 ]

Usos médicos

trastorno por consumo de alcohol

La naltrexona se ha estudiado principalmente como tratamiento para el alcoholismo o trastorno por consumo de alcohol (TCA). [ 12 ] Se ha demostrado que la naltrexona disminuye la cantidad y la frecuencia del consumo de alcohol al reducir la liberación de dopamina , un neurotransmisor asociado con la euforia que suele acompañar al consumo de alcohol. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Los estudios que comparan la naltrexona con un placebo han mostrado una disminución pequeña pero estadísticamente significativa en la probabilidad de recaída. [ 22 ] Su beneficio general se ha descrito como "modesto". [ 23 ] [ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] El acamprosato puede ser más eficaz para el manejo general del TCA, mientras que la naltrexona puede disminuir el deseo de alcohol en mayor medida. [ 26 ]

Un método desarrollado por el científico John David Sinclair (conocido comercialmente como el "El método Sinclair , desarrollado en la década de 1980, aboga por la "extinción farmacológica" del consumo problemático de alcohol mediante la administración de naltrexona junto con un consumo controlado de alcohol. En efecto, argumenta que el antagonismo opioide inducido por la naltrexona interrumpe suficientemente los mecanismos de recompensa reflejos inherentes al consumo de alcohol y, con la repetición suficiente, disocia las asociaciones positivas previamente establecidas con dicho consumo.Una revisión de 2001 de ocho estudios sobre el tratamiento con naltrexona en el contexto del trastorno por consumo de alcohol concluyó que, "si bien todos hallaron beneficios de la naltrexona con la terapia de afrontamiento , ninguno halló un beneficio significativo de la naltrexona sobre el placebo cuando se combinó con apoyo para la abstinencia". [ 27 ]

Trastorno por consumo de opioides

La naltrexona inyectable de acción prolongada, vendida bajo la marca Vivitrol , es un antagonista de los opioides que bloquea los efectos de la heroína y otros opioides , y disminuye el consumo de heroína en comparación con el placebo en el contexto del trastorno por consumo de opioides (TCO). [ 28 ] A diferencia de la metadona y la buprenorfina , no es un medicamento controlado. [ 28 ] Puede reducir los antojos de opioides después de varias semanas y disminuir el riesgo de sobredosis de opioides —al menos mientras la naltrexona permanece activa—, pero persisten las preocupaciones sobre el riesgo de sobredosis para quienes interrumpen el tratamiento. [ 9 ] [ 29 ] [ 30 ] La naltrexona inyectable se administra una vez al mes y ha demostrado mayor consistencia en la adherencia del paciente y la eficacia , medida mediante muestras de orina negativas para opiáceos, en comparación con el placebo para el TCO. [ 31 ]

Una desventaja de la naltrexona inyectable es que requiere que los pacientes con trastorno por consumo de opioides y dependencia física continua estén completamente desintoxicados antes de iniciar el tratamiento para prevenir un síndrome de abstinencia grave . En cambio, el inicio de la buprenorfina solo requiere retrasar la primera dosis hasta que el paciente comience a manifestar al menos síntomas leves de abstinencia. [ 32 ] Entre los pacientes que pudieron iniciar con éxito el tratamiento con naltrexona inyectable, las tasas de remisión a largo plazo fueron similares a las observadas en la administración clínica de buprenorfina/naloxona . [ 33 ]

La consecuencia de la recaída al sopesar el mejor tratamiento para el trastorno por consumo de opiáceos sigue siendo una preocupación. La administración de metadona y buprenorfina mantiene una mayor tolerancia a la droga , mientras que la naltrexona permite que la tolerancia disminuya, lo que conlleva una mayor incidencia de sobredosis en personas que recaen y, por lo tanto, una mayor mortalidad . Las directrices de la Organización Mundial de la Salud establecen que a la mayoría de los pacientes se les debe aconsejar el uso de agonistas opioides (por ejemplo, metadona o buprenorfina) en lugar de antagonistas opioides como la naltrexona, citando evidencia de superioridad en la reducción de la mortalidad y la retención de pacientes en tratamiento. [ 34 ]

Una revisión de 2011 encontró evidencia insuficiente para determinar el efecto de la naltrexona oral sobre la dependencia de opioides. [ 35 ] Si bien algunas personas responden bien a esta formulación, debe tomarse diariamente, y una persona cuyos antojos se vuelven abrumadores puede intoxicarse con opioides simplemente omitiendo una dosis. Debido a este problema, la utilidad de la naltrexona oral en el trastorno por consumo de opioides (TCO) se ve limitada por la baja retención en el tratamiento. La naltrexona oral sigue siendo un tratamiento ideal para un pequeño número de personas con TCO, generalmente aquellas con una situación social estable y motivación. Con apoyo adicional para el manejo de contingencias , la naltrexona puede ser efectiva en una población más amplia. [ 36 ]

Otros

A diferencia de la vareniclina (nombre comercial Chantix), la naltrexona no es útil para dejar de fumar . [ 37 ] La ​​naltrexona también se ha investigado para reducir adicciones conductuales como el juego, el trastorno de autolesiones no suicidas y la cleptomanía , así como conductas sexuales compulsivas tanto en delincuentes como en personas sin antecedentes penales (por ejemplo, consumo compulsivo de pornografía y masturbación). Los resultados fueron prometedores. En un estudio, la mayoría de los delincuentes sexuales informaron una fuerte reducción de los impulsos y fantasías sexuales, que volvieron a los niveles iniciales una vez que se suspendió la medicación. Los informes de casos también han mostrado el cese del juego y otras conductas compulsivas, mientras se tomó la medicación. [ 38 ] [ 39 ]

Cuando se administra en dosis mucho menores, un régimen conocido como naltrexona en dosis bajas (LDN), la naltrexona puede reducir el dolor y ayudar a tratar síntomas de afecciones distintas a las relacionadas con la adicción. Se han publicado informes sobre la utilidad de la LDN en el contexto del síndrome de fatiga crónica (SFC) , la esclerosis múltiple , la fibromialgia y las enfermedades autoinmunes. Aunque su mecanismo de acción no está claro, algunos han especulado que podría actuar como antiinflamatorio. [ 40 ] En octubre de 2022, la LDN también se estaba considerando como un posible tratamiento para la COVID persistente . [ 41 ]

Formularios disponibles

La naltrexona está disponible y se usa con mayor frecuencia en forma de comprimido oral (50 mg). [ 42 ] También está disponible Vivitrol, una formulación de naltrexona para inyección de depósito que contiene 380 mg del medicamento por vial. [ 42 ] [ 43 ] Además, existen implantes subcutáneos de naltrexona. [ 44 ] Si bien estos se fabrican en Australia, no están autorizados para su uso dentro de Australia (solo para exportación). [ 45 ] Para 2009, los implantes de naltrexona mostraron una eficacia superior en el tratamiento de la dependencia de la heroína en comparación con la forma oral. [ 46 ]  

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes reportados con naltrexona son molestias gastrointestinales como diarrea y calambres abdominales . [ 3 ] Estos efectos adversos son análogos a los síntomas de la abstinencia de opioides , ya que el bloqueo del receptor μ-opioide aumentará la motilidad gastrointestinal .

Los efectos secundarios de la naltrexona según su incidencia son los siguientes: [ 3 ]

Abstinencia de opioides

No se debe iniciar el tratamiento con naltrexona hasta que se hayan logrado varios días de abstinencia de opioides (generalmente de 7 a 10 días). Esto se debe al riesgo de síndrome de abstinencia agudo si se toma naltrexona, ya que esta desplaza a la mayoría de los opioides de sus receptores. El tiempo de abstinencia puede ser menor a 7 días, dependiendo de la vida media del opioide específico consumido. Algunos médicos utilizan una prueba de provocación con naloxona para determinar si una persona tiene opioides residuales. Esta prueba consiste en administrar una dosis de prueba de naloxona y observar si se presenta síndrome de abstinencia. Si se presenta síndrome de abstinencia, no se debe iniciar el tratamiento con naltrexona. [ 47 ]

Efectos adversos

Se ha estudiado y revisado si la naltrexona causa disforia , depresión , anhedonia u otros efectos aversivos. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] En estudios iniciales de individuos abstinentes de opioides, se informó que la administración aguda y a corto plazo de naltrexona producía una variedad de efectos aversivos que incluían fatiga , pérdida de energía, somnolencia , disforia leve , depresión , mareo , desmayo , confusión , náuseas , trastornos gastrointestinales , sudoración y desrealización ocasional . [ 50 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Sin embargo, estos estudios fueron pequeños, a menudo no controlados y utilizaron medios subjetivos para evaluar los efectos secundarios. [ 55 ] [ 48 ] La mayoría de los estudios posteriores a largo plazo sobre la naltrexona para indicaciones como la dependencia del alcohol o de los opioides no han informado disforia o depresión con naltrexona en la mayoría de los individuos. [ 50 ] [ 56 ] [ 55 ] Según una fuente: [ 49 ]

La naltrexona en sí misma produce poco o ningún efecto psicoactivo en voluntarios sanos, incluso a dosis altas, lo cual es notable dado que el sistema opioide endógeno es importante para el funcionamiento hedónico normal. Dado que los opioides endógenos están involucrados en el sistema de recompensa cerebral, sería razonable hipotetizar que la naltrexona podría producir efectos anhedónicos o disfóricos. Si bien algunas evidencias de ensayos pequeños y tempranos sugirieron que los pacientes con antecedentes de dependencia de opiáceos podrían ser susceptibles a efectos disfóricos en respuesta a la naltrexona (Crowley et al. 1985; Hollister et al. 1981), los informes sobre tales efectos han sido inconsistentes. La mayoría de los grandes estudios clínicos de individuos en recuperación de la dependencia de opioides no han encontrado que la naltrexona tenga un efecto adverso sobre el estado de ánimo (Greenstein et al. 1984; Malcolm et al. 1987; Miotto et al. 2002; Shufman et al. 1994). Algunos estudios han encontrado mejoras en el estado de ánimo durante el curso del tratamiento con naltrexona (Miotto et al. 1997; Rawlins y Randall 1976).

Según la evidencia disponible, la naltrexona parece tener efectos adversos mínimos en las áreas mencionadas, al menos con terapia a largo plazo. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] Se ha sugerido que las diferencias en los hallazgos entre los estudios agudos y a largo plazo del tratamiento con naltrexona podrían estar relacionadas con la alteración de la función en el sistema opioide con la administración crónica de naltrexona. [ 50 ] [ 48 ] Por ejemplo, se ha observado una marcada regulación positiva de los receptores opioides e hipersensibilidad a los opioides con naltrexona en estudios preclínicos . [ 6 ] [ 48 ] [ 57 ] Otra posibilidad es que el sistema opioide central pueda tener una baja funcionalidad endógena en la mayoría de los individuos, volviéndose activo solo en presencia de agonistas de los receptores opioides administrados exógenamente o con estimulación por opioides endógenos inducidos por dolor o estrés . [ 57 ] Una tercera posibilidad es que los individuos normales puedan experimentar efectos secundarios diferentes con la naltrexona que las personas con enfermedades adictivas como la dependencia del alcohol o de los opioides, quienes pueden tener un tono o respuesta a los opioides alterados. [ 48 ] [ 57 ] Es notable en este sentido que la mayoría de los estudios sobre la naltrexona se han realizado en personas con dependencia de sustancias. [ 48 ]

La naltrexona también puede producir inicialmente síntomas similares a los de la abstinencia de opioides en un pequeño subconjunto de personas que no dependen de los opioides: [ 58 ]

El perfil de efectos secundarios [de la naltrexona], al menos con la dosis recomendada de 50 mg al día, es generalmente benigno, aunque entre el 5 y el 10 por ciento de los adictos a los opioides desintoxicados experimentan niveles intolerables e inmediatos de síntomas de abstinencia, como agitación, ansiedad, insomnio, mareos, sudoración, disforia y náuseas. La mayoría de los pacientes que toman naltrexona experimentan pocos o ningún síntoma después de las primeras 1 a 2 semanas de tratamiento; una minoría considerable (entre el 20 y el 30 por ciento) experimenta molestias prolongadas.

El malestar afectivo persistente relacionado con la naltrexona puede explicar por qué algunas personas que toman el fármaco abandonan el tratamiento. [ 59 ] [ 48 ] [ 58 ]

Se ha informado que la naltrexona reduce los sentimientos de conexión social . [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Se ha descubierto que el receptor μ-opioide juega un papel importante en la recompensa social en animales y el ratón knockout del receptor μ-opioide es un modelo animal de autismo . [ 64 ] Los estudios sobre si la naltrexona puede disminuir los efectos placenteros de escuchar música son contradictorios. [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] Además de en humanos, se ha descubierto que la naltrexona produce efectos aversivos en roedores según lo evaluado por la aversión condicionada al lugar . [ 48 ]

Daño hepático

Se ha informado que la naltrexona causa daño hepático cuando se administra en dosis superiores a las recomendadas. [ 25 ] Debido a estos informes, algunos médicos pueden realizar pruebas de función hepática antes de comenzar el tratamiento con naltrexona y periódicamente después. La preocupación por la toxicidad hepática surgió inicialmente de un estudio en pacientes obesos no adictos que recibieron 300  mg de naltrexona. [ 68 ] Estudios posteriores han sugerido una toxicidad limitada o nula en otras poblaciones de pacientes y en dosis típicas recomendadas, como de 50 a 100  mg/día. [ 25 ] [ 12 ]

Sobredosis

No se han observado efectos tóxicos con naltrexona en dosis de hasta 800  mg/día en estudios clínicos. [ 6 ] [ 3 ] La sobredosis más grande de naltrexona reportada , que fue de 1500  mg en una paciente y equivalía a un frasco completo de medicamento (30  comprimidos de 50 mg), no tuvo consecuencias. [ 69 ] No se conocen muertes por sobredosis de naltrexona. [ 70 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Bloqueo de los receptores opioides

La naltrexona y su metabolito activo 6β-naltrexol son antagonistas competitivos de los receptores opioides . [ 81 ] [ 82 ] La naltrexona es específicamente un antagonista preferentemente del receptor μ-opioide (MOR), en menor medida del receptor κ-opioide (KOR) y en mucha menor medida del receptor δ-opioide (DOR). [ 81 ] Sin embargo, la naltrexona no es realmente un antagonista silencioso de estos receptores, sino que actúa como un agonista parcial débil , con valores de E max de 14 a 29% en el MOR, 16 a 39% en el KOR y 14 a 25% en el DOR en diferentes estudios. [ 82 ] [ 79 ] [ 80 ] De acuerdo con su agonismo parcial, aunque la naltrexona se describe como un antagonista puro del receptor opioide, ha mostrado cierta evidencia de efectos opioides débiles en estudios clínicos y preclínicos. [ 6 ]

Por sí sola, la naltrexona actúa como antagonista o agonista parcial débil de los receptores opioides. [ 82 ] Sin embargo, en combinación con agonistas del MOR, como la morfina , la naltrexona parece convertirse en un agonista inverso del MOR. [ 82 ] Por el contrario, la naltrexona permanece como un antagonista neutro (o agonista parcial débil) del KOR y el DOR. [ 82 ] A diferencia de la naltrexona, el 6β-naltrexol es un antagonista puramente neutro de los receptores opioides. [ 83 ] El agonismo inverso del MOR de la naltrexona, cuando está presente junto con agonistas del MOR, puede explicar en parte su capacidad para precipitar el síndrome de abstinencia en individuos dependientes de opioides . [ 83 ] [ 82 ] Esto puede deberse a la supresión de la señalización basal del MOR a través del agonismo inverso. [ 83 ] [ 82 ]

La ocupación de los receptores opioides en el cerebro por la naltrexona se ha estudiado utilizando tomografía por emisión de positrones (PET). [ 25 ] [ 84 ] Se ha encontrado que la naltrexona a una dosis de 50  mg/día ocupa aproximadamente del 90 al 95% de los MOR cerebrales y del 20 al 35% de los DOR cerebrales. [ 25 ] Se ha encontrado que la naltrexona a una dosis de 100  mg/día logra una ocupación cerebral del 87% y del 92% del KOR en diferentes estudios. [ 85 ] [ 84 ] [ 86 ] Según la simulación, se podría esperar que una dosis menor de naltrexona de 25  mg/día logre alrededor del 60% de ocupación cerebral del KOR pero aún cerca del 90% de ocupación del MOR. [ 84 ] En un estudio sobre la duración del bloqueo del MOR con naltrexona, el fármaco con una  dosis única de 50 mg mostró un 91 % de bloqueo de la unión cerebral de [ 11 C]carfentanilo (un ligando selectivo del MOR) a las 48  horas (2  días), un 80 % de bloqueo a las 72  horas (3  días), un 46 % de bloqueo a las 120  horas (5  días) y un 30 % de bloqueo a las 168  horas (7  días). [ 10 ] [ 11 ] La vida media del bloqueo del MOR cerebral por naltrexona en este estudio fue de 72 a 108  horas (3,0 a 4,5  días). [ 10 ] [ 11 ] Con base en estos hallazgos, se esperaría que dosis de naltrexona incluso menores a 50  mg/día lograran una ocupación prácticamente completa del MOR cerebral. [ 10 ] [ 11 ] El bloqueo de los MOR cerebrales con naltrexona es mucho más duradero que con otros antagonistas opioides como la naloxona (semivida de ~1,7  horas por vía intranasal ) o el nalmefeno (semivida de ~29  horas). [ 10 ] [ 87 ] [ 88 ]

La vida media de ocupación del MOR cerebral y la duración del efecto clínico de la naltrexona son mucho más largas de lo sugerido por su vida media de eliminación plasmática . [ 10 ] [ 89 ] [ 11 ] [ 90 ] Se ha encontrado que una dosis oral única de 50  mg de naltrexona bloquea los MOR cerebrales y los efectos opioides durante al menos 48 a 72  horas. [ 89 ] [ 11 ] [ 91 ] La vida media del bloqueo del MOR cerebral por la naltrexona (72–108  horas) es mucho más larga que el componente de eliminación plasmática rápida de la naltrexona y el 6β-naltrexol (~4–12  horas), pero se informó que se corresponde bien con la fase terminal más larga de la eliminación plasmática de la naltrexona (96  horas). [ 10 ] [ 11 ] [ 48 ] Como posibilidad alternativa, la ocupación prolongada del MOR cerebral por antagonistas opioides como la naltrexona y el nalmefeno puede deberse a una disociación lenta de los MOR como consecuencia de su muy alta afinidad por el MOR (<1,0  nM). [ 88 ] [ 92 ]

La naltrexona bloquea los efectos de los agonistas de MOR como la morfina , la heroína y la hidromorfona en humanos a través de su antagonismo de MOR. [ 6 ] [ 8 ] Después de una dosis única de 100  mg de naltrexona, los efectos subjetivos y objetivos de la heroína se bloquearon en un 90% a las 24  horas, y el bloqueo disminuyó hasta las 72  horas. [ 6 ] De manera similar, de 20 a 200  mg de naltrexona antagonizaron los efectos de la heroína de manera dosis-dependiente durante hasta 72  horas. [ 6 ] La naltrexona también bloquea los efectos de los agonistas de KOR como la salvinorina A , la pentazocina y el butorfanol en humanos a través de su antagonismo de KOR. [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 74 ] Además de los opioides, se ha descubierto que la naltrexona bloquea o reduce los efectos gratificantes y otros efectos de otras drogas euforizantes , incluido el alcohol , [ 57 ] la nicotina , [ 96 ] y las anfetaminas . [ 97 ]

Los receptores opioides participan en la regulación neuroendocrina . [ 6 ] Los agonistas de MOR producen aumentos en los niveles de prolactina y disminuciones en los niveles de hormona luteinizante (LH) y testosterona . [ 6 ] Se ha observado que dosis de naltrexona de 25 a 150  mg/día producen aumentos significativos en los niveles de β-endorfina , cortisol y LH, cambios equívocos en los niveles de prolactina y testosterona, y ningún cambio significativo en los niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona foliculoestimulante (FSH). [ 6 ] La naltrexona influye en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA), probablemente a través de la interferencia con la señalización del receptor opioide por las endorfinas . [ 6 ]

Se cree que el bloqueo de los receptores MOR es el mecanismo de acción de la naltrexona en el tratamiento de la dependencia de opioides, ya que bloquea o atenúa reversiblemente sus efectos. También se cree que participa en la eficacia de la naltrexona en la dependencia del alcohol al reducir sus efectos eufóricos. El papel de la modulación de los receptores KOR por la naltrexona en su eficacia para la dependencia del alcohol no está claro, pero esta acción también podría estar implicada según la teoría y estudios en animales. [ 98 ] [ 99 ]

Otras actividades

Además de los receptores opioides , la naltrexona se une y actúa como antagonista del receptor del factor de crecimiento opioide (OGFR) y del receptor tipo Toll 4 (TLR4). [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] Se ha propuesto que dosis bajas de naltrexona (1 a 5  mg/día) producen antagonismo del TLR4, y dosis clínicas estándar (50 a 100  mg/día) ejercen antagonismo del receptor opioide y del OGFR. [ 100 ] [ 102 ] Se afirma que las interacciones de la naltrexona con el TLR4 están involucradas en los efectos terapéuticos de la naltrexona en dosis bajas . [ 100 ]

Farmacocinética

Niveles de naltrexona después de una dosis oral de 50  mg de naltrexona en estado estable durante el tratamiento con 50  mg/día de naltrexona [ 104 ] [ 105 ]
Niveles de naltrexona después de una dosis de 380  mg de naltrexona en microesferas (Vivitrol) por inyección intramuscular en estado estable durante el tratamiento mensual con 380  mg de naltrexona en microesferas [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]

Absorción

La absorción de naltrexona por vía oral es rápida y casi completa (96%). [ 3 ] La biodisponibilidad de naltrexona por vía oral es del 5 al 60% debido a un extenso metabolismo de primer paso . [ 6 ] [ 7 ] Las concentraciones máximas de naltrexona son de 19 a 44 μg/L después de una dosis oral  única de 100 mg y el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas de naltrexona y 6β-naltrexol ( metabolito ) es de 1 hora. [ 6 ] [ 7 ] [ 3 ] Se observan aumentos lineales en las concentraciones circulantes de naltrexona y 6β-naltrexol en un rango de dosis oral de 50 a 200 mg. [ 6 ] La naltrexona no parece acumularse con la administración oral repetida una vez al día y no hay cambios en el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas con la administración repetida. [ 6 ]   

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de la naltrexona es de aproximadamente el 20% en un rango de concentración de naltrexona de 0,1 a 500  μg/L. [ 6 ] [ 3 ] Su volumen aparente de distribución a 100  mg por vía oral es de 16,1  L/kg después de una dosis única y de 14,2  L/kg con dosis repetidas. [ 6 ]

Metabolismo

La naltrexona se metaboliza en el hígado principalmente por las dihidrodiol deshidrogenasas en 6β-naltrexol (6β-hidroxinaltrexona). [ 6 ] [ 7 ] Los niveles de 6β-naltrexol son de 10 a 30 veces más altos que los de naltrexona con administración oral debido a un extenso metabolismo de primer paso . [ 110 ] Por el contrario, la exposición a 6β-naltrexol es solo aproximadamente 2 veces mayor que la de naltrexona con inyección intramuscular de naltrexona en microesferas (nombre comercial Vivitrol). [ 106 ] El 6β-naltrexol es un antagonista del receptor opioide similar a la naltrexona y muestra un perfil de unión comparable a los receptores opioides. [ 111 ] Sin embargo, el 6β-naltrexol es periférico selectivo y cruza al cerebro mucho menos fácilmente que la naltrexona. [ 111 ] En cualquier caso, el 6β-naltrexol aún muestra cierta actividad central y puede contribuir significativamente a las acciones centrales de la naltrexona oral. [ 111 ] [ 6 ] Otros metabolitos de la naltrexona incluyen 2-hidroxi-3-metoxi-6β-naltrexol y 2-hidroxi-3-metoxinaltrexona. [ 6 ] Después de su formación, los metabolitos de la naltrexona se metabolizan aún más por conjugación con ácido glucurónico para formar glucurónidos . [ 6 ] La naltrexona no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y tiene un bajo potencial de interacciones farmacológicas . [ 8 ]

Eliminación

La eliminación de naltrexona es biexponencial y rápida durante las primeras 24  horas seguida de una tercera disminución extremadamente lenta después de 24  horas. [ 6 ] Las semividas de eliminación rápida de naltrexona y su metabolito 6β-naltrexol son aproximadamente 4  horas y 13  horas, respectivamente. [ 3 ] En los comprimidos orales de Contrave, que también contienen bupropión y se describen como de liberación prolongada , la semivida de naltrexona es de 5  horas. [ 4 ] La semivida de eliminación lenta de la fase terminal de naltrexona es de aproximadamente 96  horas. [ 11 ] Como microesferas de naltrexona por inyección intramuscular (Vivitrol), las semividas de eliminación de naltrexona y 6β-naltrexol son ambas de 5 a 10  días. [ 5 ] Mientras que la naltrexona oral se administra diariamente, la naltrexona en microesferas mediante inyección intramuscular es adecuada para su administración una vez cada 4  semanas o una vez al mes. [ 5 ]

La naltrexona y sus metabolitos se excretan en la orina . [ 3 ]

Farmacogenética

La evidencia preliminar sugiere que los antecedentes familiares y la presencia del polimorfismo Asn40Asp predicen la eficacia de la naltrexona. [ 112 ] [ 24 ]

Química

La naltrexona, también conocida como N- ciclopropilmetilnoroximorfona, es un derivado de la oximorfona (14-hidroxidihidromorfinona). Específicamente, es el derivado de la oximorfona en el que el sustituyente metilo de la amina terciaria se reemplaza por metilciclopropano .

Análogos

El medicamento estrechamente relacionado, la metilnaltrexona ( N- metilnaltrexona), se usa para tratar el estreñimiento inducido por opioides, pero no trata la adicción, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica . La nalmefena (6-desoxi-6-metilennaltrexona) es similar a la naltrexona y se usa para los mismos fines. No debe confundirse la naltrexona con la naloxona ( N- alilnoroximorfona), que se usa en casos de emergencia por sobredosis de opioides . Otros antagonistas opioides relacionados con la naltrexona incluyen el 6β-naltrexol (6β-hidroxinaltrexona), el samidorfán (3-carboxamido-4-hidroxinaltrexona), la β-funaltrexamina (fumarato de naltrexona metil éster), la nalodeína ( N- alilnorcodeína), la nalorfina ( N- alilnormorfina) y la nalbufina ( N -ciclobutilmetil-14-hidroxidihidronormorfina).

Historia

La naltrexona fue sintetizada por primera vez en 1963 por Metossian en Endo Laboratories, una pequeña compañía farmacéutica en la ciudad de Nueva York . [ 113 ] Fue caracterizada por Blumberg, Dayton y Wolf en 1965 y se descubrió que era un antagonista opioide oral , de acción prolongada y muy potente . [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 15 ] El fármaco mostró ventajas sobre los antagonistas opioides anteriores como la ciclazocina , la nalorfina y la naloxona, incluyendo su actividad oral, una larga duración de acción que permite la administración una vez al día y la ausencia de disforia , y fue seleccionado para un mayor desarrollo. [ 15 ] Fue patentado por Endo Laboratories en 1967 bajo el nombre en clave de desarrollo EN-1639A y Endo Laboratories fue adquirido por DuPont en 1969. [ 116 ] Los ensayos clínicos para la dependencia de opioides comenzaron en 1973, y una colaboración de desarrollo de DuPont con el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas para esta indicación comenzó al año siguiente en 1974. [ 116 ] El medicamento fue aprobado por la FDA para el tratamiento oral de la dependencia de opioides en 1984, con el nombre comercial Trexan, y para el tratamiento oral de la dependencia del alcohol en 1995, cuando DuPont cambió el nombre comercial a Revia. [ 116 ] [ 42 ] Una formulación de depósito para inyección intramuscular fue aprobada por la FDA bajo el nombre comercial Vivitrol para la dependencia del alcohol en 2006 y la dependencia de opioides en 2010. [ 43 ] [ 42 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Naltrexona es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) , nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) , nombre aprobado en Gran Bretaña (BAN) , denominación común francesa (DCF) y denominación común italiana (DCIT) , mientras que el clorhidrato de naltrexona es su nombre común en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) y nombre aprobado en Gran Bretaña (BANM ) . [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ]

Nombres de marcas

La naltrexona se vende o se ha vendido bajo una variedad de nombres comerciales, incluyendo Adepend, Antaxone, Celupan, Depade, Destoxican, Nalorex, Narcoral, Nemexin, Nodict, Revia, Trexan, Vivitrex y Vivitrol. [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] También se comercializa en combinación con bupropión ( naltrexona/bupropión ) como Contrave, [ 121 ] y se comercializó con morfina ( morfina/naltrexona ) como Embeda. [ 120 ] [ 122 ] Se ha desarrollado una combinación de naltrexona con buprenorfina ( buprenorfina/naltrexona ), pero no se ha comercializado. [ 123 ]

Controversias

La FDA autorizó el uso de naltrexona inyectable (Vivitrol) para la adicción a los opioides basándose en un único estudio [ 124 ] dirigido por Evgeny Krupitsky en el Instituto de Investigación Psiconeurológica Bekhterev, Universidad Médica Estatal Pavlov de San Petersburgo, Rusia, [ 125 ] un país donde no están disponibles agonistas opioides como la metadona y la buprenorfina. El estudio fue un ensayo "doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado" de 24 semanas de duración, que se llevó a cabo "del 3 de julio de 2008 al 5 de octubre de 2009" con "250 pacientes con trastorno de dependencia de opioides" en "13 centros clínicos en Rusia" sobre el uso de naltrexona inyectable (XR-NTX) para la dependencia de opioides. El estudio fue financiado por la empresa de biotecnología Alkermes, con sede en Boston , que produce y comercializa naltrexona en Estados Unidos. Los críticos alegaron que el estudio violó las directrices éticas, ya que comparó la formulación de naltrexona no con el mejor tratamiento disponible basado en la evidencia (metadona o buprenorfina), sino con un placebo. Además, el ensayo no realizó un seguimiento de los pacientes que abandonaron el estudio para evaluar el riesgo posterior de sobredosis fatal, un problema de salud importante. [ 126 ] Ensayos posteriores en Noruega y Estados Unidos compararon la naltrexona inyectable con la buprenorfina y encontraron resultados similares para los pacientes dispuestos a experimentar los síntomas de abstinencia necesarios antes de la administración de naltrexona. [ 127 ] Casi el 30 % de los pacientes en el ensayo de Estados Unidos no completaron la inducción. [ 33 ] En entornos reales, una revisión de más de 40 000 registros de pacientes encontró que, si bien la metadona y la buprenorfina redujeron el riesgo de sobredosis fatal, la administración de naltrexona no mostró un mayor efecto sobre la sobredosis o la atención de emergencia posterior que el asesoramiento solo. [ 30 ]

A pesar de estos hallazgos, el fabricante de naltrexona y algunas autoridades sanitarias han promovido el medicamento como superior a la metadona y la buprenorfina, ya que no es un opioide y no induce dependencia. El fabricante también ha comercializado directamente a las fuerzas del orden y a los funcionarios de justicia penal, gastando millones de dólares en cabildeo y proporcionando miles de dosis gratuitas a cárceles y prisiones. [ 128 ] La técnica ha tenido éxito, y el sistema de justicia penal de 43 estados ahora incorpora la naltrexona de acción prolongada. Muchos lo hacen a través de tribunales Vivitrol que ofrecen solo esta opción, lo que ha llevado a algunos a caracterizarla como "una oferta que no se puede rechazar". [ 129 ] [ 130 ] Las técnicas de marketing de la compañía han dado lugar a una investigación del Congreso, [ 131 ] y a una advertencia de la FDA sobre la falta de información adecuada sobre los riesgos de sobredosis fatal para los pacientes que reciben el medicamento. [ 132 ]

En mayo de 2017, el Secretario de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Tom Price, elogió a Vivitrol como el futuro del tratamiento de la adicción a los opioides después de visitar la planta de la compañía en Ohio. [ 128 ] Sus declaraciones provocaron fuertes críticas, y casi 700 expertos en el campo del uso de sustancias enviaron una carta a Price advirtiéndole sobre las "tácticas de marketing" de Vivitrol y advirtiéndole que sus comentarios "ignoran la ciencia ampliamente aceptada". [ 133 ] Los expertos señalaron que los competidores de Vivitrol, la buprenorfina y la metadona, son "menos costosos", "más utilizados" y han sido "estudiados rigurosamente". Price había afirmado que la buprenorfina y la metadona eran "simplemente sustitutos" de "drogas ilícitas" [ 128 ], mientras que, según la carta, "el amplio conjunto de evidencia científica que respalda estos tratamientos se resume en las directrices de su propia agencia, incluyendo la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias, el Cirujano General de los Estados Unidos, el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Se ha demostrado que la buprenorfina y la metadona son altamente efectivas para controlar los síntomas principales del trastorno por consumo de opioides, reducir el riesgo de recaída y sobredosis fatal, y fomentar la recuperación a largo plazo". [ 133 ]

Investigación

Despersonalización

La naltrexona se usa a veces en el tratamiento de los síntomas disociativos , como la despersonalización y la desrealización del trastorno de despersonalización-desrealización . [ 134 ] [ 135 ] Algunos estudios sugieren que podría ayudar, pero las conclusiones están limitadas por una base de evidencia pequeña. [ 136 ] [ 137 ] [ 134 ] [ 135 ] Se cree que el bloqueo del KOR por la naltrexona y la naloxona es responsable de su eficacia para mejorar la despersonalización y la desrealización. [ 134 ] [ 135 ] Dado que estos fármacos son menos eficaces en el bloqueo del KOR en relación con el MOR, parecen ser necesarias dosis más altas que las utilizadas en la terapia de dependencia de opioides. [ 134 ] [ 135 ]

Naltrexona en dosis bajas

La naltrexona se ha utilizado fuera de indicación en dosis bajas para afecciones no relacionadas con la dependencia química o la intoxicación, como la esclerosis múltiple . [ 138 ] No hay evidencia que respalde la recomendación de naltrexona en dosis bajas . [ 139 ] [ 140 ] Este tratamiento ha recibido atención en Internet . [ 141 ] En 2022, se realizaron cuatro estudios (con unos pocos cientos de pacientes) sobre la naltrexona en el contexto de la COVID persistente . [ 142 ]

Autolesión

Un estudio sugirió que la conducta autolesiva en personas con discapacidades del desarrollo (incluido el autismo) a veces puede remediarse con naltrexona. [ 143 ] En estos casos, se cree que la autolesión se realiza para liberar beta-endorfina , que se une a los mismos receptores que la heroína y la morfina. [ 144 ] Si se elimina la sensación de euforia generada por la autolesión, la conducta puede cesar.

Trastornos del comportamiento

Existen algunos estudios que sugieren que la naltrexona podría ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos del control de los impulsos , como la cleptomanía , el juego compulsivo y la tricotilomanía (arrancarse el cabello compulsivamente); la evidencia sobre su eficacia para el juego es contradictoria. [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] Un estudio de caso de 2008 informó sobre el uso exitoso de la naltrexona para suprimir y tratar una adicción a la pornografía en internet . [ 148 ]

Interferón alfa

La naltrexona es eficaz para suprimir los efectos neuropsiquiátricos adversos mediados por citocinas de la terapia con interferón alfa . [ 149 ] [ 150 ]

Estudios críticos sobre la adicción

Algunos historiadores y sociólogos han sugerido que los significados y usos atribuidos a los medicamentos contra la adicción, como la naltrexona, dependen del contexto. [ 151 ] Los estudios han sugerido que el uso de naltrexona en tribunales de drogas o centros de rehabilitación de atención médica es una forma de "control postsocial" [ 152 ] o "control postdisciplinario" [ 153 ] en la que las estrategias de control para manejar a los delincuentes y adictos cambian del encarcelamiento y la supervisión hacia un control más directo sobre los procesos biológicos.

Adicción sexual

Pequeños estudios han demostrado una reducción de la adicción sexual y de las conductas sexuales problemáticas con la naltrexona. [ 154 ] [ 155 ]

Uso veterinario

La naltrexona se utiliza en animales salvajes y de zoológico para revertir los efectos del carfentanilo y la etorfina . La naltrexona tiene una duración de acción más prolongada que la naloxona en la mayoría de las especies, aunque no en el perro, lo que la hace más deseable que la naloxona, que requiere una administración más frecuente. Si bien se usa típicamente para opioides de alta potencia como el carfentanilo y la etorfina, la naltrexona puede usarse para otros opioides y es adecuada para revertir dosis altas de opioides en el gato. [ 156 ]

El metilnaltrexona, un compuesto de amonio cuaternario , aún se encuentra en investigación para su uso en medicina veterinaria. La naltrexona antagoniza los receptores μ , κ y δ , pero no se une al receptor δ-opioide y se une al receptor μ-opioide con mayor potencia que al receptor κ-opioide. Además, no atraviesa la barrera hematoencefálica , lo que permite que el metilnaltrexona trate los efectos periféricos de los opioides, como el íleo gastrointestinal , manteniendo la analgesia. [ 156 ] Sin embargo, es posible que el metilnaltrexona no trate los efectos secundarios de la buprenorfina . [ 157 ] [ 156 ]

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