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Articulo de referencia

Voacangine

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Voacangina (éster metílico del ácido 12-metoxiibogamina-18-carboxílico) es un alcaloide que se encuentra predominantemente en la corteza de la raíz del árbol Voacanga africana , así como en otras plantas como Tabernanthe iboga , Tabernaemontana africana , Trachelospermum jasminoides , Tabernaemontana divaricata y Ervatamia yunnanensis . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Es un alcaloide de iboga que comúnmente sirve como precursor para la semisíntesis de ibogaína . [ 6 ] Bajo luz UV-A y UV-B sus cristales fluorescen azul verdoso y es soluble en etanol .

Farmacología

Farmacodinámica

La voacangina exhibe actividad inhibidora de la AChE . [ 7 ] [ 8 ] La simulación de acoplamiento revela que tiene un efecto inhibidor sobre la quinasa VEGF2 [ 9 ] y reduce la angiogénesis . [ 10 ] [ 11 ] Al igual que la ibogaína, es un potente bloqueador de HERG in vitro . [ 12 ] También actúa como antagonista de los receptores TRPM8 y TRPV1 , pero como agonista de TRPA1 . [ 13 ] [ 14 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad absoluta de voacangina es de alrededor del 11-13%. [ 12 ]

Efectos secundarios

Las dosis altas de voacangina producen convulsiones y asfixia. [ 15 ]

Química

Biosíntesis

La biosíntesis en etapa tardía de (-)-voacangina en Tabernanthe iboga , un alcaloide de tipo (-)-ibogamina , se ha dilucidado mediante minería de transcriptoma guiada por homología . [ 16 ] Se identificaron transcripciones de ARN sospechosas involucradas en la biosíntesis de (-)-voacangina mediante homología de secuencia con enzimas descritas previamente que comprenden la biosíntesis de (+)-catarantina , [ 17 ] un alcaloide de tipo (+)-ibogamina de la planta taxonómicamente relacionada Catharanthus roseus .

Los alcaloides de tipo ibogamina se biosintetizan a partir del intermedio de etapa tardía acetato de stemmadenina , un intermedio biosintético derivado de la estrictosidina para una amplia variedad de productos naturales de plantas. La biosíntesis del acetato de stemmadenina se ha caracterizado en C. roseus [ 17 ] pero aún no se ha caracterizado en T. iboga .

Esquema de la biosíntesis en etapa tardía de (-)-voacangina en Tabernanthe iboga

La conversión de acetato de stemmadenina a (-)-voacangina en T. iboga involucra cinco enzimas. Primero, el acetato de stemmadenina (1) se convierte en acetato de precondilocarpina (2) por acción de una de las tres sintasas de acetato de precondilocarpina de T. iboga (TiPAS1/2/3), una oxidasa dependiente de flavina. Luego, 2 se reduce a la enamina (3), acetato de dihidroprecondilocarpina, por acción de una de las dos sintasas de acetato de dihidroprecondilocarpina de T. iboga dependientes de NADPH (TiDPAS1/2).

Hasta este punto, la ruta biosintética hacia los alcaloides (-)-ibogamina y (+)-ibogamina es idéntica. La divergencia estereoquímica ocurre durante la etapa de ciclación, donde la coronaridina sintasa de T. iboga (TiCorS), un homólogo de la catarantina sintasa (CS), cataliza una reacción de Diels-Alder formal estereoselectiva sobre la dehidrosecodina (4) para formar el iminio de coronaridina (5). Un mecanismo propuesto para la formación de dehidrosecodina a partir de 3 implica la formación/desacetilación del iminio, la formación de la enamina y la isomerización subsiguiente. Se propone que la reducción de 5 a (-)-coronaridina (6) es catalizada por TiDPAS, aunque no está claro si la reducción es realmente enzimática debido a la falta de un ensayo de reacción con solo NADPH. [ Nota 1 ] Después de la formación de 6, el sustrato es luego 10-hidroxilado por la ibogamina 10-hidroxilasa (I10H), una enzima CYP450 , y posteriormente 10-O-metilado por la noribogaina-10-O-metiltransferasa (N10OMT), una enzima dependiente de SAM , [ 18 ] para formar (-)-voacangina (7).

Véase también

Notas

  1. ↑ Véase la figura suplementaria 15 del artículo de Farrow et al., cita 18. Después de la incubación inicial con TiCorS, no se realizó ningún ensayo solo con NADPH.

Referencias

  1. ↑ "Informe de compuesto CHEMBL182120 - Voacangina" . ChEMBL.
  2. ^ Patel, MB; Miet, C.; Poisson, J. (1967). «Alcaloides de algunas Tabernaemontana africanas ». Annales Pharmaceutiques Françaises . 25 (5): 379– 384. PMID 5611538 . 
  3. ↑ Fatima, T.; Ijaz, S.; Crank, G.; Wasti, S. (1987). "Alcaloides indólicos de Trachelospermum jasminoides " . Planta Medica . 53 (1): 57– 59. Bibcode : 1987PlMed..53...57F . doi : 10.1055/s-2006-962620 . PMID 17268963. S2CID 910492 .  
  4. ↑ Liu, G.; Liu, X.; Feng, XZ (1988). "Ervayunina: un nuevo alcaloide indólico de Ervatamia yunnanensis " . Planta Medica . 54 (6): 519– 521. Bibcode : 1988PlMed..54..519G . doi : 10.1055/s-2006-962535 . PMID 3212080. S2CID 84629414 .  
  5. ↑ Jenks, CW (2002). "Estudios de extracción de Tabernanthe iboga y Voacanga africana ". Natural Product Letters . 16 (1): 71– 76. doi : 10.1080/1057563029001/4881 . PMID 11942686. S2CID 23390825 .  
  6. ↑ Patente estadounidense 2813873 , "Derivados de los alcaloides de la ibogaína", emitida el 19 de noviembre de 1957. 
  7. ↑ VIEIRA I, MEDEIROS W, MONNERAT C, SOUZA J, MATHIAS L, BRAZ-FILHO R, PINTO A, SOUSA P, REZENDE C, EPIFANIO R (2008). "Dos métodos de cribado rápido (GC-MS y ensayo TLC-ChEI) para la evaluación rápida de alcaloides indólicos anticolinesterásicos potenciales en mezclas complejas" (PDF) . Anales de la Academia Brasileña de Ciencias . 80 (3): 419– 426. doi : 10.1590/s0001-37652008000300003 . ISSN 0001-3765 . PMID 18797794. Archivado del original (PDF) el 19 de febrero de 2020.  
  8. ↑ Andrade MT, Lima JA, Pinto AC, Rezende CM, Carvalho MP, Epifanio RA (junio de 2005). "Alcaloides indólicos de Tabernaemontana australis (Muell. Arg) Miers que inhiben la enzima acetilcolinesterasa". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 13 (12): 4092–5 . doi : 10.1016/j.bmc.2005.03.045 . PMID 15911323 . 
  9. ↑ Kim Y, Sugihara Y, Kim TY, Cho SM, Kim JY, Lee JY, Yoo JS, Song D, Han G, Rezeli M, Welinder C, Appelqvist R, Marko-Varga G, Kwon HJ (marzo de 2020). "Identificación y validación de la quinasa VEGFR2 como objetivo de Voacangine mediante una combinación sistemática de DARTS y MSI" . Biomolecules . 10 ( 4): 508. doi : 10.3390/biom10040508 . PMC 7226133. PMID 32230857 .  
  10. ↑ Kim Y, Jung HJ, Kwon HJ (enero de 2012). "Una molécula pequeña natural, la voacangina, inhibe la angiogénesis tanto in vitro como in vivo". Biochemical and Biophysical Research Communications . 417 (1): 330–4 . doi : 10.1016/j.bbrc.2011.11.109 . PMID 22155252 . 
  11. ↑ "Alcaloides indólicos antiadictivos en Ervatamia yunnanensis y su bioactividad" . Revista académica de la Segunda Universidad Médica Militar . 28 de enero de 2006.
  12. 1 2 Mair CE, de Miranda Silva C, Grienke U, Kratz JM, Carreño F, Zimmermann ES, de Araújo BV, Dalla Costa T, Rollinger JM (julio de 2016). "Farmacocinética de la voacangina bloqueadora del canal hERG en ratas Wistar aplicando un método LC-ESI-MS/MS validado". Planta Médica . 82 ( 11– 12): 1030– 8. Bibcode : 2016PlMed..82.1030M . doi : 10.1055/s-0042-107800 . PMID 27257769 . S2CID 24504763 .  
  13. ^ Terada Y, Horie S, Takayama H, Uchida K, Tominaga M, Watanabe T (febrero de 2014). "Activación e inhibición de canales TRP termosensibles por voacangina, un alcaloide presente en Voacanga africana, un árbol africano". Revista de Productos Naturales . 77 (2): 285– 97. Bibcode : 2014JNAtP..77..285T . doi : 10.1021/np400885u . PMID 24484240 . 
  14. ^ Lo MW, Matsumoto K, Iwai M, Tashima K, Kitajima M, Horie S, Takayama H (enero de 2011). "Efecto inhibidor de los alcaloides indol tipo Iboga sobre la contracción inducida por capsaicina en recto de ratón aislado". Revista de Medicinas Naturales . 65 (1): 157– 65. doi : 10.1007/s11418-010-0478-6 . PMID 21042867 . S2CID 25706616 .  
  15. ↑ "Erowid Voacanga africana Vault : Info #1" . 
  16. ↑ Farrow, Scott C.; Kamileen, Mohamed O.; Caputi, Lorenzo; Bussey, Kate; Munday, Julia EA; McAtee, Rory C.; Stephenson, Corey RJ; O'Connor, Sarah E. (31 de julio de 2019). "Biosíntesis de un agente antiadicción de la planta de iboga" . Journal of the American Chemical Society . 141 (33): 12979– 12983. Bibcode : 2019JAChS.14112979F . doi : 10.1021/jacs.9b05999 . PMC 6706869. PMID 31364847 .  
  17. 1 2 Qu, Yang; Easson, Micahel EAM; Simionescu, Razvan; Hajicek, Josef; Thamm, Antje MK; Salim, Vonny; De Luca, Vicenzo (6 de marzo de 2018). "Solución de la vía de múltiples pasos para el ensamblaje de alcaloides indólicos monoterpenoides de Corynanthean, Strychnos, Iboga y Aspidosperma a partir de 19E-geissoschizina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 115 (12): 3180– 3185. Bibcode : 2018PNAS..115.3180Q . doi : 10.1073/pnas.1719979115 . PMC 5866588. PMID 29511102 .  
  18. ↑ Farrow, Scott C.; Kamileen, Mohamed O.; Meades, Jessica; Ameyaw, Belinda; Xiao, Youli; O'Connor, Sarah E. (7 de septiembre de 2018). "El citocromo P450 y la O-metiltransferasa catalizan los pasos finales en la biosíntesis del alcaloide antiadictivo ibogaína de Tabernanthe iboga" . J Biol Chem . 293 (36): 13821– 13833. doi : 10.1074/jbc.RA118.004060 . PMC 6130943. PMID 30030374 .