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Noribogaína

La noribogaína , también conocida como O -desmetilibogaína o 12-hidroxiibogamina , es el principal metabolito psicoactivo del onirógeno ibogaína . Puede estar implicada en los p...

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La noribogaína , también conocida como O -desmetilibogaína o 12-hidroxiibogamina , es el principal metabolito psicoactivo del onirógeno ibogaína . Puede estar implicada en los posibles efectos antiadictivos de la ibogaína y de los extractos de plantas que la contienen, como Tabernanthe iboga . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El fármaco parece tener un mecanismo de acción complejo , con muchas actividades diferentes observadas. [ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Algunas de sus acciones más potentes son el agonismo del receptor κ-opioide atípico [ 12 ] y la inhibición de la recaptación de serotonina . [ 13 ] La noribogaína tiene potentes efectos psicoplastogénicos similares a los de la ibogaína. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

La noribogaína fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1958 [ 17 ] y fue identificada por primera vez como un metabolito de la ibogaína en 1995. [ 18 ] Fue estudiada por primera vez en humanos en 2015. [ 1 ] [ 2 ]

Uso y efectos

La noribogaína es el principal metabolito activo del onirógeno ibogaína y se cree que es el principal, aunque no el único, responsable de sus efectos. [ 19 ] [ 8 ] A diferencia de la ibogaína, la noribogaína ha sido evaluada de forma limitada en humanos. [ 19 ] En 2007 se señaló que aún no se había informado de la administración de noribogaína a humanos. [ 19 ] Sin embargo, en 2015 y 2016 se publicaron dos estudios clínicos de noribogaína. [ 1 ] [ 2 ]  En estos estudios se probó en dosis relativamente bajas de 3 a 180 mg. [ 1 ] [ 2 ] A estas dosis, no se informaron alucinaciones , estados oníricos ni otros efectos alucinógenos . [ 1 ] [ 2 ] De manera similar, no produjo efectos farmacodinámicos agonistas del receptor μ-opioide , como constricción pupilar o analgesia . [ 1 ] En dosis más altas, en el rango de 400 a 1000 mg o más, se ha informado que la ibogaína produce efectos alucinógenos. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] 

Efectos adversos

Los efectos secundarios de la noribogaína incluyen deterioro visual (específicamente aumento de la sensibilidad a la luz), dolor de cabeza , náuseas , vómitos y prolongación del intervalo QT . [ 1 ] [ 2 ]

Interacciones

La noribogaína puede interactuar con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), por ejemplo, debido a su inhibición de la recaptación de serotonina . [ 22 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Se ha determinado que la noribogaína actúa como un agonista sesgado del receptor κ-opioide (KOR). [ 12 ] Activa la vía de señalización de la proteína G (intercambio de GDP-GTP) con un 75 % de la eficacia de la dinorfina A ( EC 50 = 9  μM), pero solo tiene un 12 % de la eficacia para activar la vía de la β-arrestina . [ 12 ] Con un valor de IC 50 de 1  μM, puede considerarse un antagonista de esta última vía. [ 12 ]

Se hipotetiza que la vía de señalización de β-arrestina es responsable de los efectos ansiogénicos , disfóricos o anhedónicos de la activación de KOR. [ 33 ] La atenuación de la vía de β-arrestina por noribogaína puede ser la razón de la ausencia de estos efectos aversivos , [ 12 ] mientras se conservan las propiedades analgésicas y antiadictivas . Esta actividad sesgada de KOR la ​​hace destacar de otros alcaloides de iboga como la ibogaína y el derivado 18-metoxicoronaridina (18-MC). [ 12 ] Algunos otros ejemplos de agonistas de KOR atípicos o sesgados incluyen RB-64 , 6'-GNTI , herkinorina y nalfurafina .

La noribogaína es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina , [ 13 ] pero no afecta la recaptación de dopamina . [ 34 ] A diferencia de la ibogaína, la noribogaína no se une al receptor sigma σ2 . [ 35 ] [ 36 ] De manera similar a la ibogaína, la noribogaína actúa como un antagonista débil del receptor NMDA y se une a los receptores opioides . [ 37 ] Tiene mayor afinidad por cada uno de los receptores opioides que la ibogaína. [ 38 ] Se ha informado que la noribogaína es un agente liberador de serotonina de baja eficacia , aunque los hallazgos son contradictorios y otros estudios han encontrado que es inactivo como agente liberador de serotonina. [ 31 ] [ 30 ] Al igual que la ibogaína, la noribogaína es inactiva como agonista del receptor de serotonina 5- HT2A . [ 14 ] [ 29 ]

La noribogaína es un inhibidor del hERG y parece ser al menos tan potente como la ibogaína. [ 39 ] La inhibición del canal de potasio hERG retrasa la repolarización de los potenciales de acción cardíacos , lo que resulta en una prolongación del intervalo QT y, posteriormente, en arritmias y paro cardíaco súbito . [ 40 ]

La ibogaína y la harmalina, un alucinógeno estructuralmente relacionado , son tremoígenos , mientras que la noribogaína no lo es o lo es mucho menos. [ 15 ] [ 11 ] [ 41 ] [ 42 ]

La noribogaína, pero no la ibogaína, produce potentes efectos psicoplastogénicos in vitro en la investigación preclínica . [ 43 ] [ 44 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 31 ] [ 16 ] Esto puede ser bloqueado por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2A , ketanserina , por el inhibidor de mTOR, rapamicina , y por un antagonista de TrkB . [ 43 ] [ 16 ]

Farmacocinética

La noribogaína es altamente lipofílica y muestra una alta penetración cerebral en roedores. [ 10 ] [ 3 ]

La semivida de eliminación de la noribogaína es de 24 a 50  horas. [ 3 ] [ 1 ] [ 2 ]

Química

Análogos

Entre los análogos de la noribogaína se incluyen la ibogaína , la ibogamina , la desetilibogamina , la voacangina , la tabernantina , la coronaridina , la oxa-noribogaína y el GM-3009 , entre otros.

Investigación

La noribogaína se describió por primera vez en la literatura científica al menos en 1958. [ 17 ] [ 42 ] Se identificó y describió por primera vez como un metabolito de la ibogaína en 1995. [ 18 ] [ 45 ] [ 38 ] [ 46 ] La primera evaluación de la noribogaína en humanos se publicó en 2015. [ 1 ] [ 2 ] En abril de 2026, la FDA autorizó un estudio clínico de fase I de clorhidrato de noribogaína en los Estados Unidos. [ 47 ]

Véase también

Referencias

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  43. 1 2 Palhas M, Corne R, Mongeau R (octubre de 2025). "Cambiar de opinión: mecanismos neuroplásticos subyacentes al efecto terapéutico de los psicodélicos en la depresión, el TEPT y la adicción" . Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 142 111533. doi : 10.1016/j.pnpbp.2025.111533 . PMID 41130352. En lo que puede ser el estudio mecanicista más detallado hasta la fecha, Ly et al. (2018) han demostrado que el LSD, el DMT, la noribogaína, la psilocibina, el DOI y, en menor medida, el MDMA, aumentan la neuritogénesis y la densidad de espinas dendríticas en cultivos de células corticales de rata, a través de un mecanismo dependiente de 5-HT2A. Aunque los niveles de BDNF no se alteraron significativamente, estos efectos pudieron ser anulados mediante la coadministración de un antagonista de TrKB o rapamicina, lo que sugiere una implicación causal de la vía mTOR a través de la señalización BDNF-TrKB (Ly et al., 2018). [...] Ly et al. (2018) confirmaron la ausencia de efecto de la ibogaína sobre los niveles de BDNF, pero no obstante mostraron un aumento de la sinaptogénesis. Es probable que la compleja farmacología de esta molécula (interacción de baja afinidad con 5-HT2A, débil inhibición de SERT, antagonismo de NMDA y agonismo de los receptores kappa-opioides) dificulte la exploración de estos mecanismos. De hecho, los receptores 5-HT2A parecen estar involucrados, ya que la infusión intra-VTA de DMT induce efectos antiadictivos comparables a los de la ibogaína (Vargas-Perez et al., 2017), y la sinaptogénesis inducida por la ibogaína es bloqueada por la ketanserina, un antagonista 5-HT2A/2C (Ly et al., 2018). 
  44. ↑ Ona G, Reverte I, Rossi GN, Dos Santos RG, Hallak JE, Colomina MT, et al. (diciembre de 2023). " Principales objetivos de la ibogaína y la noribogaína asociados con sus supuestos efectos antiadictivos: una visión general mecanicista". J Psychopharmacol . 37 (12): 1190– 1200. doi : 10.1177/02698811231200882 . PMID 37937505. Significativamente, al evaluar la plasticidad estructural y funcional tanto de IBO como de NOR, se encontró que NOR, en lugar de IBO, induce plasticidad neuronal. NOR aumenta específicamente la complejidad del árbol dendrítico con un valor EC50 comparable al de la ketamina (Ly et al., 2018). A pesar de una afinidad de unión débil, este efecto parece estar mediado al menos parcialmente por el receptor 5-HT2A, ya que la ketanserina, un antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT2, bloqueó este efecto (Ly et al., 2018).  
  45. ↑ Hearn WL, Pablo J, Hime GW, Mash DC (octubre de 1995). "Identificación y cuantificación de ibogaína y un metabolito o-desmetilado en cerebro y fluidos biológicos mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas". Journal of Analytical Toxicology . 19 (6): 427– 434. doi : 10.1093/jat/19.6.427 . PMID 8926737 . 
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