No benzodiazepina

Las no benzodiazepinas ( / ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ ˈ æ z ɪ p iː n , - ˈ eɪ -/ ^{[ 1 ] [ 2 ]} ), también conocidas como fármacos Z (ya que algunos de los fármacos más conocidos comienzan con la letra "z"), son una clase de fármacos psicoactivos , depresores , sedantes , hipnóticos y ansiolíticos que son similares a las benzodiazepinas en sus usos. ^{[ 3 ] [ 4 ]} La farmacodinámica de las no benzodiazepinas es similar en mecanismo de acción a la de los fármacos benzodiazepínicos , actuando como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA _A del sitio de las benzodiazepinas y, por lo tanto, exhiben beneficios, efectos secundarios y riesgos similares. Sin embargo, las no benzodiazepinas tienen estructuras químicas diferentes a nivel molecular. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Los fármacos no benzodiacepínicos son adictivos. ^{[ 7 ]} En cuestión de días o semanas, el cuerpo puede acostumbrarse a sus efectos . ^{[ 8 ] [ 9 ]} El riesgo de desarrollar tolerancia a los fármacos no benzodiacepínicos es comparable al de las benzodiacepinas . ^{[ 7 ]} Cuando se reduce la dosis o se interrumpe bruscamente el tratamiento, pueden aparecer síntomas de abstinencia similares a los de la abstinencia de benzodiacepinas .

Los fármacos no benzodiacepínicos se utilizan a veces para el insomnio . Estos fármacos disminuyen la latencia del sueño entre 10 y 20 minutos. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Sin embargo, ningún fármaco similar a las benzodiacepinas ha demostrado un aumento clínicamente significativo en el tiempo total de sueño. ^{[ 10 ]} Se recomienda tomar los fármacos no benzodiacepínicos solo a la dosis efectiva más baja, durante 2 a 3 semanas, para el insomnio a corto plazo. ^{[ 12 ]} No se recomienda el uso de fármacos no benzodiacepínicos durante más de 4 semanas. ^{[ 8 ]} Es peligroso tomar fármacos no benzodiacepínicos junto con benzodiacepinas, sedantes, alcohol u otros fármacos que afecten el sistema nervioso central. ^{[ 13 ]}

Los fármacos Z se utilizan para el tratamiento a corto plazo del insomnio cuando la dificultad para conciliar o mantener el sueño son síntomas prominentes. No se recomienda su uso a largo plazo, ya que puede producirse tolerancia , dependencia y adicción. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Los fármacos Z disminuyen la latencia del sueño entre 10 y 20 minutos. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Sin embargo, ningún fármaco Z ha demostrado un aumento clínicamente significativo en el tiempo total de sueño, que se define como al menos 30 minutos. ^{[ 10 ]} La tolerancia se desarrolla en cuestión de días o semanas. ^{[ 8 ] [ 9 ]} El riesgo de desarrollar tolerancia con los fármacos Z es comparable al de las benzodiazepinas . ^{[ 16 ]} Se recomienda tomar los fármacos Z a la dosis efectiva más baja, con una duración de 2 a 3 semanas, para el insomnio a corto plazo. ^{[ 12 ]} No se recomienda el uso de fármacos Z durante más de 4 semanas. ^{[ 8 ]} Se debe tener precaución cuando se utilizan fármacos Z junto con benzodiazepinas, sedantes, alcohol u otros fármacos que afectan el sistema nervioso central. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que la terapia cognitivo-conductual es superior a los fármacos Z en el tratamiento del insomnio y que tiene efectos duraderos en la calidad del sueño durante al menos un año después de la terapia. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Un metaanálisis de 2004 de ensayos clínicos controlados aleatorios que compararon las benzodiazepinas con los fármacos Z encontró pocas diferencias claras y consistentes entre la zopiclona y las benzodiazepinas en cuanto a la latencia de inicio del sueño , la duración total del sueño, el número de despertares, la calidad del sueño, los eventos adversos, la tolerancia, el insomnio de rebote y el estado de alerta diurno. ^{[ 21 ]}

Actualmente, las principales clases químicas de fármacos no benzodiazepínicos son:

Imidazopiridinas

• Alpidem
• Necopidem
• Saripidem
• Zolpidem (Ambien, Ambien CR, Intermezzo, Zolpimist, Edluar, Ivadal, Sanval, Stilnox, etc.)

Pirazolopirimidinas

• Divaplon
• Fasiplon
• Indiplon
• Lorediplon
• Ocinaplon
• Panadiplon
• Taniplon
• Zaleplón (Sonata, Starnoc, Andante)

Los fármacos no benzodiazepínicos son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA _A. Al igual que las benzodiazepinas, ejercen sus efectos uniéndose y activando el sitio de unión de las benzodiazepinas en el complejo receptor .

Los tres primeros fármacos no benzodiazepínicos que salieron al mercado fueron los "fármacos Z": zopiclona , ​​zolpidem y zaleplón . Inicialmente se pensó que, en comparación con las benzodiazepinas, tenían menor tendencia a inducir dependencia física y adicción , aunque estos problemas aún pueden presentarse. Esto ha llevado a que los fármacos Z se prescriban ampliamente para el tratamiento del insomnio, especialmente en pacientes de edad avanzada. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

No se recomienda el uso prolongado, ya que puede producirse tolerancia y adicción . ^{[ 27 ]} En EE. UU., el zolpidem y el zaleplón están indicados para un uso de solo 7 a 10 días. Los períodos de uso más prolongados conllevan una pérdida de eficacia debido a la tolerancia. ^{[ 28 ]} También se ha demostrado tolerancia con la zopiclona, ^{​​[ 29 ]} que está indicada para un máximo de 4 semanas de uso en Nueva Zelanda. ^{[ 30 ]}

Los fármacos Z son notables por producir efectos secundarios como amnesia pronunciada y, más raramente, alucinaciones , ^{[ 31 ] [ 32 ]} especialmente cuando se usan en dosis altas. En raras ocasiones, estos fármacos pueden producir un estado de fuga , en el que el paciente camina dormido y puede realizar acciones relativamente complejas, como cocinar o conducir automóviles, mientras está prácticamente inconsciente y sin recordar los eventos al despertar. Si bien este efecto es raro (y también se ha informado que ocurre con algunos de los sedantes más antiguos, como el temazepam y el secobarbital ), puede ser potencialmente peligroso, por lo que el desarrollo de esta clase de fármacos ha continuado en un esfuerzo por encontrar nuevos compuestos con perfiles aún mejores. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

La ansiedad diurna relacionada con la abstinencia también puede ocurrir por el uso nocturno crónico de hipnóticos no benzodiazepínicos, como la zopiclona . ^{[ 38 ]}

Los efectos secundarios pueden variar dentro de la misma clase de fármacos debido a diferencias en el metabolismo y la farmacología. Por ejemplo, las benzodiazepinas de acción prolongada presentan problemas de acumulación del fármaco, especialmente en ancianos o personas con enfermedad hepática, y las benzodiazepinas de acción más corta tienen un mayor riesgo de síntomas de abstinencia más graves. ^{[ 39 ] [ 40 ]} En el caso de los fármacos no benzodiazepínicos, el zaleplón puede ser el más seguro en términos de sedación al día siguiente y, a diferencia del zolpidem y la zopiclona , ​​se ha comprobado que el zaleplón no se asocia con un aumento de los accidentes de tráfico, incluso cuando se toma para el insomnio nocturno, debido a su vida media de eliminación ultracorta . ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

Una encuesta realizada a pacientes que utilizaban fármacos Z no benzodiazepínicos y usuarios de hipnóticos benzodiazepínicos reveló que no existían diferencias en los informes de efectos adversos, que se notificaron en más del 41 % de los usuarios. De hecho, los usuarios de fármacos Z tenían más probabilidades de informar que habían intentado dejar de tomar su fármaco hipnótico y de desear dejar de tomar fármacos Z que los usuarios de benzodiazepinas. La eficacia tampoco difirió entre los usuarios de benzodiazepinas y los de fármacos Z. ^{[ 45 ]} Una revisión sistemática y un metaanálisis en red de 2022 hallaron que entre el 40 % y el 50 % de los usuarios experimentan efectos adversos por los fármacos Z. ^{[ 46 ]}

Los fármacos no benzodiazepínicos son tan adictivos como las benzodiazepinas . ^{[ 7 ]} No se deben suspender bruscamente los fármacos no benzodiazepínicos si se han tomado durante más de unas pocas semanas debido al riesgo de efectos de abstinencia de rebote y reacciones de abstinencia agudas , que pueden asemejarse a las observadas durante la abstinencia de benzodiazepinas . El tratamiento generalmente implica reducir gradualmente la dosis durante un período de semanas o varios meses, dependiendo del individuo, la dosis y el tiempo que se ha tomado el fármaco. Si este enfoque falla, se puede intentar un cambio a una dosis equivalente de benzodiazepina de una benzodiazepina de acción prolongada (como clordiazepóxido o, preferiblemente, diazepam ) seguido de una reducción gradual de la dosis. En casos extremos y, en particular, cuando se manifiesta una adicción y/o abuso grave, puede ser necesaria una desintoxicación hospitalaria. ^{[ 56 ] [ 57 ]} <

Los fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos , similares a las benzodiazepinas, causan alteraciones en el equilibrio corporal y la estabilidad al despertar; se reportan con frecuencia caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estas alteraciones. Se desarrolla una tolerancia parcial pero incompleta a estas alteraciones. ^{[ 50 ]} En general, no se recomiendan los fármacos no benzodiazepínicos para pacientes mayores debido al mayor riesgo de caídas y fracturas. ^{[ 58 ]} Una revisión exhaustiva de la literatura médica sobre el manejo del insomnio en ancianos encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio en adultos de todas las edades y que estas intervenciones están infrautilizadas. En comparación con las benzodiazepinas, los sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos ofrecen pocas o ninguna ventaja en eficacia o tolerabilidad en personas mayores. Se encontró que los agentes más nuevos, como los agonistas de la melatonina, pueden ser más adecuados y efectivos para el manejo del insomnio crónico en personas mayores. El uso prolongado de sedantes-hipnóticos para el insomnio carece de evidencia científica y se desaconseja por diversas razones, entre ellas la preocupación por posibles efectos adversos como el deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), la sedación diurna, la descoordinación motora y el aumento del riesgo de accidentes de tráfico y caídas. Además, aún no se ha determinado la eficacia ni la seguridad del uso prolongado de estos fármacos. Se concluyó que es necesario realizar más investigaciones para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento y la estrategia de manejo más adecuada para las personas mayores con insomnio crónico. ^{[ 59 ]}

Una revisión de la literatura sobre hipnóticos , incluidos los fármacos Z no benzodiazepínicos, concluyó que estos fármacos conllevan un riesgo significativo para el individuo. Los riesgos incluyen dependencia , accidentes y otros efectos adversos. La interrupción gradual de los hipnóticos puede conducir a una mejoría de la salud sin empeorar el sueño. Se recomienda prescribirlos solo durante unos pocos días a la dosis efectiva más baja y evitarlos en la medida de lo posible en personas mayores. ^{[ 60 ]}

Los fármacos Z surgieron a finales de los años 80 y principios de los 90. El Servicio Nacional de Salud británico aprobó la zopiclona (Imovane) ya en 1989, seguida rápidamente por Sanofi con el zolpidem (Ambien). En 1999, King Pharmaceuticals obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para comercializar zaleplon (Sonata, Starnoc) en todo el país. En 2005, la FDA aprobó la eszopiclona (Lunesta), el enantiómero ( S ) de la zopiclona. Ese mismo año, la FDA aprobó Ambien CR, o zolpidem de liberación prolongada. Más recientemente, en 2012, la FDA aprobó Intermezzo (tartrato de zolpidem sublingual), que se comercializa para el insomnio nocturno y está disponible en dosis que son solo la mitad de potentes que el tartrato de zolpidem de liberación inmediata para evitar la sedación residual al día siguiente .