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Alpidem

Alpidem , que se vende bajo la marca Ananxyl , es un medicamento ansiolítico no benzodiazepínico que se utilizó brevemente para tratar los trastornos de ansiedad, pero que ya no...

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Alpidem , que se vende bajo la marca Ananxyl , es un medicamento ansiolítico no benzodiazepínico que se utilizó brevemente para tratar los trastornos de ansiedad, pero que ya no se comercializa. [3] Anteriormente se comercializaba en Francia , pero se interrumpió debido a la toxicidad hepática . [3] Alpidem se toma por vía oral . [1]

Los efectos secundarios del alpidem incluyen sedación , fatiga , mareos y dolor de cabeza , entre otros. [3] [2] [4] Tiene mucho menos o ningún impacto en la cognición , la memoria y la función psicomotora en relación con las benzodiazepinas . [3] [5] De manera similar, no se han observado síntomas de ansiedad de rebote o abstinencia con alpidem. [3] [2] En raras ocasiones, alpidem puede causar toxicidad hepática grave , incluida insuficiencia hepática y muerte. [3] Alpidem es una no benzodiazepina de la familia de las imidazopiridinas , estructuralmente relacionada con el fármaco Z zolpidem , [1] y actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A del sitio de la benzodiazepina del complejo receptor . [3] Sin embargo, a diferencia del zolpidem, alpidem tiene efectos ansiolíticos en lugar de efectos sedantes o hipnóticos en dosis terapéuticas normales. [3]

Alpidem fue descrito por primera vez en 1982 [6] [7] y se introdujo para uso médico en Francia en 1991. [3] [8] [9] También estuvo en desarrollo para su uso en otros países en la década de 1990, pero el desarrollo se interrumpió y el fármaco nunca se comercializó en ningún otro país. [8] [9] Alpidem fue retirado del mercado en Francia en 1993 debido a toxicidad hepática. [10] [11] [12] [13] [3]

Usos médicos

Alpidem fue aprobado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y posiblemente también otros problemas de ansiedad . [3] [14] [8] Para 1990, se habían realizado 17  estudios clínicos que incluían más de 1.500 pacientes en Europa estudiando alpidem para el tratamiento de la ansiedad. [2] [3] En ensayos clínicos, alpidem demostró efectividad en el tratamiento de la ansiedad crónica y situacional , incluyendo ansiedad relacionada con el estrés , ansiedad generalizada y trastorno de adaptación (depresión situacional) con ansiedad. [2] [14] También mostró una efectividad preliminar en individuos institucionalizados con psicosis crónica y altos niveles de ansiedad. [2] [15] La efectividad de alpidem para el trastorno de pánico , por otro lado, está poco estudiada y es incierta. [14] [16] 

Los efectos ansiolíticos del alpidem se describen como rápidos, robustos y mantenidos a largo plazo. [3] [2] En el caso de la ansiedad situacional, los efectos ansiolíticos del alpidem aparecen en un plazo de 1,5 a 2  horas, mientras que en el caso de los trastornos de ansiedad crónica, los efectos aparecen en un plazo de 3 a 5  días en la mayoría de los casos. [2] No se han observado indicios de tolerancia a sus efectos ansiolíticos ni de necesidad de aumentos de dosis. [2] En personas con ansiedad que toman alpidem, también se ha observado una mejora del estado de ánimo y del sueño . [4]

La eficacia ansiolítica del alpidem, medida por ejemplo mediante reducciones en la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), fue superior al placebo y comparable o equivalente a la de las benzodiazepinas, incluyendo diazepam (10-15  mg/día), lorazepam (1-6  mg/día) y clorazepato (30  mg/día) en ensayos controlados aleatorizados directamente comparativos . [3] [2] [4] [14] El alpidem también se ha comparado directamente con la buspirona (20-30  mg/día) para el trastorno de ansiedad generalizada. [17] En relación con la buspirona, se encontró que produce una mejoría más rápida, tiene una eficacia significativamente mayor y tiene menos efectos secundarios y una tasa de interrupción más baja. [17]

La dosis recomendada de alpidem fue de 75 a 150  mg en total por día, administrada en dosis únicas de 25 a 75  mg dos o tres veces al día. [3] [18] [19]

Formularios disponibles

Alpidem se proporcionó en forma de comprimidos orales de 50 mg . [20]

Efectos secundarios

Se describe que el alpidem es bien tolerado . [2] Los efectos secundarios incluyen sedación (6-8%; dependiente de la dosis), fatiga (3-4%), mareos (3-4%) y dolor de cabeza (2-3%), entre otros. [3] Se informa que tiene efectos sedantes mínimos y que prácticamente no tiene efectos negativos sobre la cognición , la memoria y la función psicomotora en dosis terapéuticas. [3] [2] [4] Sin embargo, se ha informado de cierto deterioro de la vigilancia  y la función psicomotora en dosis altas (100-200 mg). [3] [2] Además, se ha estudiado la capacidad de conducir con alpidem y se ha descubierto que está deteriorada. [21] [22] Se descubrió que los efectos secundarios centrales del alpidem no eran peores en personas mayores que en adultos jóvenes. [3] [23]

Alpidem no altera la arquitectura del sueño medida mediante electroencefalografía . [2] En pruebas de laboratorio , el 0,9% de los pacientes tratados con alpidem mostraron alteraciones. [2] No se observaron efectos adversos sobre la función cardiovascular o respiratoria en ensayos clínicos. [2]

No se han observado síntomas de abstinencia ni ansiedad de rebote con alpidem después de una interrupción abrupta después de 4 semanas a 6-12 meses de tratamiento. [3] [2] [4] Por el contrario, se observaron síntomas de abstinencia importantes, incluida ansiedad de rebote, con lorazepam . [4]  

Los efectos secundarios del alpidem se describen como bastante diferentes de los de las benzodiazepinas . [3] En ensayos directamente comparativos, el alpidem produjo efectos ansiolíticos similares con menos fatiga , astenia , estado de ánimo depresivo y deterioro psicomotor que las benzodiazepinas, mientras que las tasas de somnolencia y somnolencia fueron comparables a las de las benzodiazepinas pero se describieron como más leves en gravedad. [2] [4] Mientras que las benzodiazepinas comúnmente producen mareos , debilidad muscular , fatiga y somnolencia como efectos secundarios, estos no son efectos adversos prominentes con dosis de alpidem que tienen una eficacia ansiolítica similar. [3] La falta de síntomas de abstinencia o rebote con alpidem tras la interrupción también contrasta con las benzodiazepinas. [2] Además, el alpidem antagonizó significativamente los efectos amnésicos del lorazepam y mostró tendencias similares para otras medidas cognitivas en un estudio clínico en el que se combinaron los dos fármacos y se evaluó la interacción . [3] [24]

Tras la autorización de comercialización en Francia, se notificaron varios casos de toxicidad hepática grave en personas que tomaban alpidem. [3] [25] Esto dio lugar a una muerte y varios casos de trasplante de hígado . [3] [25] [26] Como resultado, el alpidem se retiró pronto del mercado . [3] La toxicidad hepática del alpidem se caracterizó posteriormente en una investigación preclínica . [27] [28] [29] [19] Puede estar relacionada con las interacciones del alpidem con la proteína translocadora (TSPO), que está presente en grandes cantidades en el hígado y que puede mediar efectos tóxicos en este tejido. [28] [29] [17] [19]

Sobredosis

Hay poca información disponible sobre la sobredosis con alpidem. [2] En ensayos clínicos se evaluaron dosis de hasta 300  mg/día, que es de 2 a 4  veces la dosis diaria total recomendada. [2] [3] [30]

Interacciones

Alpidem puede interactuar con el alcohol , pero en menor medida que las benzodiazepinas . [4]

Farmacología

Farmacodinamia

Alpidem es un modulador alostérico positivo del receptor GABA A (GABAkine), [31] que actúa específicamente como agonista del sitio de benzodiazepina del complejo receptor (anteriormente conocido como receptor central de benzodiazepina (CBR)). [3] Además de su afinidad por el sitio de benzodiazepina del receptor GABA A (K i = 1–28  nM), alpidem tiene una afinidad igualmente alta por la proteína translocadora (TSPO) (anteriormente el receptor periférico de benzodiazepina (PBR)) (K i = 0,5–7  nM). [32] [33] [34] [35] [36] Alpidem muestra una selectividad más de 500 veces mayor para los receptores GABA A que contienen la subunidad α 1 sobre los receptores GABA A que contienen la subunidad α 5 [3] y una selectividad 80 veces mayor para los receptores GABA A que contienen la subunidad α 1 sobre los receptores GABA A que contienen la subunidad α 3. [37] Sin embargo, alpidem también se ha descrito como modulador potente de los receptores GABA A que contienen las subunidades α 1 , α 2 y α 3 sin efecto sobre los receptores GABA A que contienen la subunidad α 5. [38] Los hallazgos parecen ser mixtos sobre si alpidem es un agonista parcial o un agonista completo del sitio de benzodiazepina del receptor GABA A. [3] En animales, el alpidem tiene efectos similares a los ansiolíticos en algunos modelos, pero no en todos, efectos anticonvulsivos débiles y efectos sedantes , amnésicos , atáxicos o relajantes musculares débiles o nulos. [3] [5] [39] [30] Las dosis altas de alpidem antagonizan los efectos sedantes y relajantes musculares del diazepam en animales. [39] Se ha demostrado que el flumazenil antagoniza los efectos ansiolíticos y anticonvulsivos del alpidem en animales. [5] Además de actuar directamente a través del GABA A receptor, las interacciones con el TSPO también podrían contribuir a los efectos ansiolíticos del alpidem. [40] [32] [41] [38] Esta proteína media la promoción de la neuroesteroidogénesis en el cerebro , por ejemplo de la alopregnanolona . [40] [32] [41]

El alpidem está estructuralmente relacionado con el zolpidem , y tanto el alpidem como el zolpidem son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A del sitio de las benzodiazepinas con preferencia por los receptores que contienen la subunidad α 1. [3] [14] Tanto el alpidem como el zolpidem tienen una afinidad muy baja por los receptores GABA A que contienen la subunidad α 5 , a diferencia de las benzodiazepinas . [42] [43] De manera similar, tanto el alpidem como el zolpidem son selectivos para los receptores GABA A que contienen la subunidad γ 2 , con una afinidad muy baja por los receptores GABA A que contienen la subunidad γ 1 y γ 3 , a diferencia de otros fármacos Z y del diazepam. [44] El alpidem tiene una afinidad muy alta por la TSPO, mientras que el zolpidem tiene una afinidad muy baja por esta proteína. [14] [45] [46] La afinidad del alpidem por el TSPO (también conocido anteriormente como receptor ω 3 ) [47] fue alguna vez la más alta de cualquier fármaco conocido. [45] Aunque también se sabe que las benzodiazepinas como el diazepam se unen al TSPO, la afinidad del alpidem por esta proteína es al menos 3000 veces mayor en comparación. [45] Mientras que el zolpidem muestra efectos hipnóticos y sedantes y se usa para tratar el insomnio , el alpidem muestra principalmente efectos ansiolíticos y se usa para tratar los trastornos de ansiedad. [3] [14] El alpidem se desarrolló antes del uso generalizado de los receptores GABA A recombinantes . [3] Por lo tanto, su perfil farmacológico en los receptores GABA A , incluido su perfil en diferentes subpoblaciones de estos receptores, nunca se ha caracterizado por completo. [3]

Los mecanismos farmacodinámicos subyacentes al perfil ansioselectivo (ansiolítico-selectivo) de alpidem como modulador alostérico positivo del receptor GABA A no están claros. [3] [48] En cualquier caso, la selectividad del subtipo para diferentes poblaciones de receptores GABA A , el agonismo parcial del sitio de benzodiazepina del receptor GABA A y/o las interacciones con el TSPO pueden estar potencialmente involucrados. [3] [45] [5] [49] [39] [50] [51] Aunque se han observado perfiles ansioselectivos para muchos moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A en la investigación preclínica , alpidem es el único modulador alostérico positivo del receptor GABA A para el cual se han demostrado efectos ansioselectivos de manera inequívoca en ensayos clínicos en humanos . [3] El ocinaplon también ha mostrado signos preliminares de un perfil ansioselectivo en estudios clínicos, pero el desarrollo de este agente se interrumpió en ensayos de etapa avanzada debido a hallazgos de enzimas hepáticas elevadas en un pequeño subconjunto de pacientes. [3] Los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A con selectividad para los receptores GABA A que contienen subunidades α 2 y α 3 sobre los receptores GABA A que contienen subunidades α 1 , por ejemplo adipiplon , L-838,417 y darigabat —entre otros— han sido y están bajo investigación como posibles agentes ansioselectivos. [3] [31] [52] Sin embargo, ningún fármaco de este tipo ha completado aún su desarrollo clínico o se ha comercializado para uso médico. [31] [52] [48] [38] A pesar de muchos fracasos de desarrollo, alpidem sirve como una posible prueba de concepto de que los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A ansioselectivos pueden ser posibles. [3] [48] [38] Sin embargo, si las interacciones con el TSPO son clave para los efectos ansiolíticos del alpidem, entonces este podría no ser el caso. [41]

Farmacocinética

Absorción

El alpidem se administra por vía oral . [1] La absorción del alpidem es rápida y alcanza niveles máximos después de 1,0 a 2,5  horas. [1] Se estima que su biodisponibilidad general es de aproximadamente el 32 al 35 %, pero no se ha determinado un valor preciso para la biodisponibilidad absoluta. [1] [2] La absorción del alpidem, como lo indican los niveles máximos y el área bajo la curva, es lineal en un rango de dosis de 25 a 100  mg. [1] Los alimentos aumentan la biodisponibilidad del alpidem entre un 15 y un 20 %. [1]

Distribución

El alpidem es un compuesto altamente lipofílico y en los animales se distribuye ampliamente en los tejidos ricos en lípidos . [1] De manera similar, se ha demostrado que el alpidem cruza la barrera hematoencefálica en animales y mostró una relación cerebro/plasma de aproximadamente 2,0 a 2,5 después de la administración sistémica. [1] Esto está relacionado con un eflujo significativamente más lento de alpidem desde el cerebro que la entrada. [1] Los metabolitos activos del alpidem también penetran en el cerebro, aunque se producen en el cerebro en niveles inferiores a los del alpidem. [1] El alpidem puede concentrarse más en las estructuras cerebrales de materia blanca ricas en lípidos que en las estructuras de materia gris . [1] En humanos, el volumen de distribución del alpidem es grande, 8,7 L•kg −1 . [1] La unión a proteínas plasmáticas del alpidem es del 99,4%, con fracciones aisladas similares unidas a la albúmina (97,0%) y a la glucoproteína ácida α 1 (97,3%). [1] La fracción libre de alpidem es ligeramente mayor en personas con cirrosis (0,86 ± 0,06%) e insuficiencia renal (0,72 ± 0,03%) en relación con los individuos normales (0,61 ± 0,05%). [1] 

Metabolismo

El alpidem se metaboliza ampliamente , incluso por hidroxilación , desalquilación y conjugación . [1] Se han identificado muchos metabolitos del alpidem, y algunos de estos metabolitos pueden contribuir a su actividad farmacológica. [1]

Eliminación

El alpidem se elimina principalmente en las heces , y menos del 0,1 % se excreta en la orina . [1] La mayor parte del alpidem se elimina entre 48 y 72  horas después de la administración oral. [1] Solo se encuentran trazas de alpidem inalterado en las heces y la orina. [1] Los metabolitos del alpidem se excretan principalmente a través de la bilis en las heces, y menos del 5 % se elimina a través de la orina. [1]

La semivida de eliminación del alpidem fue de 18,8 ± 0,8  horas (rango de 7 a 44  horas) después de una dosis oral única de 50 mg administrada a individuos jóvenes. [1] En individuos de edad avanzada, se observó una tendencia hacia una semivida más larga (22,6 ± 2,3  horas). [1] Por el contrario, en niños de 8 a 12  años, la semivida del alpidem se redujo considerablemente (11,4 ± 1,9  horas). [1] Las semividas del alpidem y sus metabolitos se prolongan significativamente en personas con insuficiencia hepática . [1] Por el contrario, las semividas del alpidem y sus metabolitos no cambiaron en personas con diferentes etapas de insuficiencia renal , aunque las concentraciones plasmáticas aumentaron significativamente. [1] Se estimó que el aclaramiento del alpidem era de 0,86 ± 0,04  L•h −1 •kg −1 en individuos sanos. [1]

Química

Alpidem es una no benzodiazepina y, por lo tanto, no está estructuralmente relacionada con las benzodiazepinas . [1] [53] Es un miembro del grupo de compuestos de imidazopiridina . [1] [14] Alpidem está estructuralmente relacionado con el fármaco Z zolpidem , que también es una imidazopiridina. [1] [14]

Historia

Alpidem fue desarrollado por Synthélabo Recherche (posteriormente Sanofi-Synthélabo y ahora Sanofi-Aventis ). [4] [9] Fue desarrollado bajo el nombre de código SL 80.0342 y fue descrito por primera vez en la literatura en 1982. [54] [6] [7] [8] Alpidem se introdujo para uso médico en Francia en 1991. [3] [8] [9] También estaba en desarrollo en la década de 1990 para su uso en otros países como Estados Unidos y otros países europeos como Alemania , los Países Bajos y España . [8] El fármaco alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos en estos países. [8] Sin embargo, el desarrollo en los Estados Unidos se detuvo en 1992 debido a "resultados divergentes". [55] [8] Todo desarrollo en otros países se interrumpió en 1999. [8] Alpidem se retiró del mercado en Francia en 1993 debido a toxicidad hepática. [10] [11] [12] [13] [3] Nunca se comercializó en ningún otro país. [8] [54] [9]

Sociedad y cultura

Nombres

Alpidem es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretañay DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa. [6] [54] El nombre en código de desarrollo de alpidem fue SL 80.0342 . [54] [8] Alpidem se comercializó anteriormente bajo la marca Ananxyl . [6] [54]

Disponibilidad

Alpidem se comercializaba anteriormente en Francia , pero ya no está disponible en ningún país. [3] [8] [9]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Musch B, Morselli PL, Priore P (abril de 1988). "Estudios clínicos con el nuevo ansiolítico alpidem en pacientes ansiosos: una visión general de las experiencias europeas". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 29 (4): 803– 806. doi :10.1016/0091-3057(88)90211-0. PMID  2901120. S2CID  42445239.
  • Langer SZ, Arbilla S, Benavides J, Scatton B (1990). "Zolpidem y alpidem: dos imidazopiridinas con selectividad para los subtipos de receptores omega 1 y omega 3". Avances en psicofarmacología bioquímica . 46 : 61– 72. PMID  1981304.
  • Langer SZ, Arbilla S, Tan S, Lloyd KG, George P, Allen J, Wick AE (mayo de 1990). "Selectividad para los subtipos de receptores omega como estrategia para el desarrollo de fármacos ansiolíticos". Pharmacopsychiatry . 23 (Supl 3): 103– 107. doi :10.1055/s-2007-1014544. PMID  1974068. S2CID  46448714.
  • Zivkovic B, Morel E, Joly D, Perrault G, Sanger DJ, Lloyd KG (mayo de 1990). "Perfil farmacológico y conductual del alpidem como ansiolítico". Pharmacopsychiatry . 23 (Supl 3): 108– 113. doi :10.1055/s-2007-1014545. PMID  1974069. S2CID  41341117.
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  • Hindmarch I (mayo de 1990). "Alpidem y rendimiento psicológico en sujetos de edad avanzada". Pharmacopsychiatry . 23 (Supl 3): 124– 128. doi :10.1055/s-2007-1014548. PMID  1974072. S2CID  7987272.
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  • Zivkovic B, Arbilla S, Perrault G, Sanger DJ, Langer SZ (septiembre de 1991). "Alpidem, un agonista parcial selectivo del receptor omega-1: un nuevo enfoque para el tratamiento de la ansiedad". Neuropsicofarmacología europea . 1 (3): 202– 205. doi :10.1016/0924-977X(91)90485-D. ISSN  0924-977X. S2CID  54414875.
  • Durand A, Thénot JP, Bianchetti G, Morselli PL (1992). "Perfil farmacocinético comparativo de dos fármacos imidazopiridínicos: zolpidem y alpidem". Drug Metabolism Reviews . 24 (2): 239– 266. doi :10.3109/03602539208996294. PMID  1576937.
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  • Alpidem - Sanofi-Synthelabo - AdisInsight
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