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Articulo de referencia

No benzodiazepina

Estructura química de un fármaco Z típico, el zolpidem. Las no benzodiazepinas ( / ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ ˈ æ z ɪ p iː n , - ˈ eɪ -/ [ 1 ] [ 2 ] ), a veces denominadas coloqu...

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Estructura química de un fármaco Z típico, el zolpidem.

Las no benzodiazepinas ( / ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ ˈ æ z ɪ p iː n , - ˈ eɪ -/ [ 1 ] [ 2 ] ), a veces denominadas coloquialmente fármacos Z (ya que algunos de los fármacos más conocidos comienzan con la letra "z"), son una clase de fármacos psicoactivos , depresores , sedantes , hipnóticos y ansiolíticos que son similares a las benzodiazepinas en sus usos, como para tratar el insomnio [ 3 ] y la ansiedad . [ 4 ]

La farmacodinámica de los fármacos no benzodiazepínicos es similar en su mecanismo de acción a la de las benzodiazepinas , ya que actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A en el sitio de las benzodiazepinas , y por lo tanto presentan beneficios, efectos secundarios y riesgos similares. Sin embargo, los fármacos no benzodiazepínicos tienen estructuras químicas diferentes o completamente distintas , por lo que no están relacionados con las benzodiazepinas a nivel molecular. [ 5 ] [ 6 ]

Fondo

Los fármacos no benzodiacepínicos han demostrado eficacia en el tratamiento de los trastornos del sueño . Existe cierta evidencia limitada que sugiere que la tolerancia a los fármacos no benzodiacepínicos se desarrolla más lentamente que con las benzodiacepinas . [ 7 ] Sin embargo, los datos son limitados, por lo que no se pueden extraer conclusiones. Los datos sobre los efectos a largo plazo de los fármacos no benzodiacepínicos también son limitados. En una revisión de la literatura se ha recomendado una mayor investigación sobre la seguridad y la eficacia a largo plazo de los fármacos no benzodiacepínicos. [ 8 ] Existen algunas diferencias entre los fármacos Z; por ejemplo, es posible que no se produzcan tolerancia ni efectos de rebote con zaleplón . [ 9 ]

Clases

Estructuras básicas de algunos fármacos no benzodiazepínicos seleccionados (tres diagramas de la izquierda) y la estructura de las benzodiazepinas (derecha) para su comparación.

Actualmente, las principales clases químicas de fármacos no benzodiazepínicos son:

Imidazopiridinas

Pirazolopirimidinas

Farmacología

Los fármacos no benzodiazepínicos son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. Al igual que las benzodiazepinas, ejercen sus efectos uniéndose y activando el sitio de unión de las benzodiazepinas en el complejo receptor .

Selectividad funcional

Algunos fármacos no benzodiacepínicos pueden ser selectivos de subtipo, proporcionando posiblemente efectos ansiolíticos con pocos o ningún efecto hipnótico o amnésico , o bien efectos hipnóticos con poco o ningún efecto ansiolítico.

Más recientemente, se ha desarrollado una gama de fármacos ansiolíticos no sedantes derivados de las mismas familias estructurales que los fármacos Z, como alpidem (Ananxyl) y pagoclone , y aprobados para su prescripción clínica. Los nuevos fármacos son mucho más selectivos que los ansiolíticos benzodiazepínicos más antiguos , produciendo un alivio eficaz de la ansiedad/pánico con poca o ninguna sedación , amnesia anterógrada o efectos anticonvulsivos , y por lo tanto son potencialmente más precisos que los fármacos ansiolíticos más antiguos. Sin embargo, los ansiolíticos no benzodiazepínicos no se prescriben ampliamente y muchos han fracasado después de los ensayos clínicos iniciales y el consumo detuvo muchos proyectos, incluidos, entre otros, alpidem , indiplon y suriclone .

También existen varios ansiolíticos benzodiazepínicos no sedantes, como el imidazenil y el clobazam , con la salvedad de que ninguno es una 1,4-benzodiazepina tradicional. La selectividad funcional no es exclusiva de la clase estructural no benzodiazepínica y tiene más que ver con la selectividad entre diferentes tipos de receptores GABA A o el agonismo parcial, aunque esta clase estructural sí cuenta con más fármacos candidatos. [ 4 ]

Productos farmacéuticos

Los tres primeros fármacos no benzodiazepínicos que entraron al mercado fueron los "fármacos Z": zopiclona, ​​zolpidem y zaleplón. Estos tres fármacos son sedantes que se utilizan exclusivamente para el tratamiento del insomnio leve . Son más seguros que los barbitúricos más antiguos , especialmente en caso de sobredosis, y, en comparación con las benzodiazepinas, pueden tener una menor tendencia a inducir dependencia física y adicción , aunque estos problemas aún pueden presentarse. Esto ha llevado a que los fármacos Z se prescriban ampliamente para el tratamiento del insomnio, particularmente en pacientes de edad avanzada. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Casi un tercio de todas las recetas de fármacos Z se emiten para adultos mayores de 65 años. [ 16 ]

No se recomienda el uso prolongado, ya que puede producirse tolerancia y adicción . [ 17 ] En EE. UU., el zolpidem y el zaleplón están indicados para un uso de solo 7 a 10 días. Los períodos de uso más prolongados conllevan una pérdida de eficacia debido a la tolerancia. [ 18 ] También se ha demostrado tolerancia con la zopiclona, ​​[ 19 ] que está indicada para un máximo de 4 semanas de uso en Nueva Zelanda. [ 20 ]

Una encuesta realizada a pacientes que utilizaban fármacos Z no benzodiazepínicos y a usuarios de hipnóticos benzodiazepínicos reveló que no existían diferencias en los informes de efectos adversos, que fueron notificados por más del 41 % de los usuarios. De hecho, los usuarios de fármacos Z tenían mayor probabilidad de haber intentado dejar de tomar su hipnótico y de desear dejar de tomar fármacos Z que los usuarios de benzodiazepinas. La eficacia tampoco difirió entre los usuarios de benzodiazepinas y los de fármacos Z. [ 21 ]

Eficacia

Una importante revisión sistemática y metaanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio se publicó en 2022. [ 22 ] Incluyó los fármacos Z y encontró tamaños del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) que oscilaron entre 0,03 y 0,63 para estos agentes. [ 22 ] Más específicamente, las DME fueron 0,45 (4  semanas) y 0,03 (3  meses) para zolpidem , 0,51 (4  semanas) para zopiclona , ​​0,51 (4  semanas) y 0,63 (3  meses) para eszopiclona , ​​y 0,19 (4  semanas) para zaleplón . [ 22 ] La eszopiclona tuvo el perfil más favorable y la mejor evidencia para respaldar su uso. [ 22 ] En comparación, las benzodiazepinas tuvieron SMD de 0,58 a 0,83, los antidepresivos sedantes y los antihistamínicos tuvieron SMD de 0,30 a 0,55, el antipsicótico quetiapina tuvo un SMD de 0,07, los antagonistas del receptor de orexina tuvieron SMD de 0,23 a 0,44 y los agonistas del receptor de melatonina tuvieron SMD de 0,00 a 0,13. [ 22 ] La certeza de la evidencia varió y osciló entre alta y muy baja dependiendo del medicamento. [ 22 ]

Efectos secundarios

Los fármacos Z no están exentos de desventajas, y los tres compuestos se caracterizan por producir efectos secundarios como amnesia pronunciada y, más raramente, alucinaciones , [ 23 ] [ 24 ] especialmente cuando se usan en dosis altas. En raras ocasiones, estos fármacos pueden producir un estado de fuga , en el que el paciente camina dormido y puede realizar acciones relativamente complejas, como cocinar o conducir, estando prácticamente inconsciente y sin recordar los hechos al despertar. Si bien este efecto es raro (y también se ha informado que ocurre con algunos sedantes más antiguos como el temazepam y el secobarbital ), puede ser potencialmente peligroso, por lo que se ha continuado el desarrollo de esta clase de fármacos en un esfuerzo por encontrar nuevos compuestos con perfiles aún mejores. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

La ansiedad diurna relacionada con la abstinencia también puede ocurrir por el uso nocturno crónico de hipnóticos no benzodiazepínicos, como la zopiclona . [ 30 ]

Los efectos secundarios pueden variar dentro de la misma clase de fármacos debido a diferencias en el metabolismo y la farmacología. Por ejemplo, las benzodiazepinas de acción prolongada presentan problemas de acumulación del fármaco, especialmente en ancianos o personas con enfermedad hepática, y las benzodiazepinas de acción más corta tienen un mayor riesgo de síntomas de abstinencia más graves. [ 31 ] [ 32 ] En el caso de los fármacos no benzodiazepínicos, el zaleplón puede ser el más seguro en términos de sedación al día siguiente y, a diferencia del zolpidem y la zopiclona , ​​se ha comprobado que el zaleplón no se asocia con un aumento de los accidentes de tráfico, incluso cuando se toma para el insomnio nocturno, debido a su vida media de eliminación ultracorta . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Mayor riesgo de depresión

Se ha afirmado que el insomnio causa depresión y se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos para el insomnio podrían ayudar a tratar la depresión. Sin embargo, un análisis de datos de ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre los fármacos zolpidem , zaleplon y eszopiclona reveló que estos fármacos sedantes hipnóticos duplicaron con creces el riesgo de desarrollar depresión en comparación con quienes tomaron placebos. [ 37 ] Por lo tanto, los fármacos hipnóticos podrían estar contraindicados en pacientes con depresión o en riesgo de padecerla. Se ha observado que los hipnóticos tienen más probabilidades de causar depresión que de aliviarla. Los estudios han demostrado que los usuarios a largo plazo de fármacos sedantes hipnóticos presentan un riesgo de suicidio notablemente elevado, así como un mayor riesgo de mortalidad general . Por otro lado, se ha comprobado que la terapia cognitivo-conductual (TCC) para el insomnio mejora tanto la calidad del sueño como la salud mental en general. [ 37 ]

Otros riesgos

Las pastillas para dormir, incluidos los fármacos Z, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [ 38 ]

En las personas mayores, esta familia de medicamentos aumenta el riesgo de fracturas y caídas. [ 39 ] Los criterios de Beers de 2023 incluyen a los tres fármacos Z aprobados en EE. UU. (zolpidem, zaleplon, eszolpiclon) como inadecuados para las personas mayores. [ 40 ]

El fármaco Z zaleplon puede tener menos efectos secundarios en comparación con las benzodiazepinas. [ 41 ]

Al igual que las benzodiazepinas, los fármacos Z se asocian con una mayor incidencia de demencia. En general, existe un aumento del 20 % en el riesgo de demencia tras ajustar por factores de confusión. El efecto es más pronunciado en las mujeres. [ 42 ]

Manejo de la dependencia y la abstinencia

Los fármacos no benzodiazepínicos no deben suspenderse bruscamente si se han tomado durante más de unas pocas semanas, debido al riesgo de efectos de abstinencia de rebote y reacciones de abstinencia agudas, que pueden asemejarse a las observadas durante la abstinencia de benzodiazepinas . El tratamiento generalmente implica una reducción gradual de la dosis durante un período de semanas o varios meses, dependiendo del individuo, la dosis y el tiempo que se ha tomado el fármaco. Si este enfoque no funciona, se puede intentar un cambio a una dosis equivalente de benzodiazepina de una benzodiazepina de acción prolongada (como clordiazepóxido o, preferiblemente, diazepam ), seguido de una reducción gradual de la dosis. En casos extremos y, en particular, cuando se manifiesta una adicción y/o abuso grave, puede ser necesaria una desintoxicación hospitalaria, con flumazenil como posible herramienta de desintoxicación. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

Anciano

Los fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos , similares a las benzodiazepinas, causan alteraciones en el equilibrio corporal y la estabilidad al despertar; se reportan con frecuencia caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estas alteraciones. Se desarrolla una tolerancia parcial pero incompleta a estas alteraciones. [ 46 ] En general, no se recomiendan los fármacos no benzodiazepínicos para pacientes mayores debido al mayor riesgo de caídas y fracturas. [ 47 ] Una revisión exhaustiva de la literatura médica sobre el manejo del insomnio en ancianos encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio en adultos de todas las edades y que estas intervenciones están infrautilizadas. En comparación con las benzodiazepinas, los sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos ofrecen pocas o ninguna ventaja en eficacia o tolerabilidad en personas mayores. Se encontró que los agentes más nuevos, como los agonistas de la melatonina, pueden ser más adecuados y efectivos para el manejo del insomnio crónico en personas mayores. El uso prolongado de sedantes-hipnóticos para el insomnio carece de evidencia científica y se desaconseja por diversas razones, entre ellas la preocupación por posibles efectos adversos como el deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), la sedación diurna, la descoordinación motora y el aumento del riesgo de accidentes de tráfico y caídas. Además, aún no se ha determinado la eficacia ni la seguridad del uso prolongado de estos fármacos. Se concluyó que es necesario realizar más investigaciones para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento y la estrategia de manejo más adecuada para las personas mayores con insomnio crónico. [ 48 ]

Seguridad

Una revisión de la literatura sobre hipnóticos , incluidos los fármacos Z no benzodiazepínicos, concluyó que estos fármacos conllevan un riesgo significativo para el individuo. Los riesgos incluyen dependencia , accidentes y otros efectos adversos. La interrupción gradual de los hipnóticos puede conducir a una mejoría de la salud sin empeorar el sueño. Se recomienda prescribirlos solo durante unos pocos días a la dosis efectiva más baja y evitarlos en la medida de lo posible en personas mayores. [ 49 ]

Historia

Los fármacos Z surgieron a finales de los años 80 y principios de los 90. El Servicio Nacional de Salud británico aprobó la zopiclona (Imovane) ya en 1989, seguida rápidamente por Sanofi con el zolpidem (Ambien). En 1999, King Pharmaceuticals obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para comercializar zaleplon (Sonata, Starnoc) en todo el país. En 2005, la FDA aprobó la eszopiclona (Lunesta), el enantiómero ( S ) de la zopiclona. Ese mismo año, la FDA aprobó Ambien CR, o zolpidem de liberación prolongada. Más recientemente, en 2012, la FDA aprobó Intermezzo (tartrato de zolpidem sublingual), que se comercializa para el insomnio nocturno y está disponible en dosis que son solo la mitad de potentes que el tartrato de zolpidem de liberación inmediata para evitar la sedación residual al día siguiente .

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