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Articulo de referencia

ácido β-hidroxi β-metilbutírico

El ácido β-hidroxi β-metilbutírico {{cite encyclopedia | chapter = beta-Hydroxyisovaleric acid | url = https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/69362 | title = PubChem Compound...

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El ácido β-hidroxi β-metilbutírico [ nota 1 ] ( HMB ), también conocido como su base conjugada , β-hidroxi β-metilbutirato , es una sustancia producida naturalmente en los humanos que se utiliza como suplemento dietético y como ingrediente en ciertos alimentos médicos que están destinados a promover la cicatrización de heridas y brindar apoyo nutricional a personas con desgaste muscular debido al cáncer o al VIH/SIDA . [ fuentes 1 ] En adultos sanos, se ha demostrado que la suplementación con HMB aumenta las ganancias inducidas por el ejercicio en tamaño muscular , fuerza muscular y masa corporal magra , reduce el daño del músculo esquelético por el ejercicio, mejora el rendimiento del ejercicio aeróbico y acelera la recuperación del ejercicio; [ fuentes 2 ] en atletas entrenados y competitivos, la evidencia es mixta sobre si aumenta significativamente las ganancias inducidas por el entrenamiento de resistencia en masa magra y fuerza. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Las revisiones médicas y los metaanálisis indican que la suplementación con HMB también ayuda a preservar o aumentar la masa corporal magra y la fuerza muscular en personas que experimentan pérdida muscular relacionada con la edad . [ nota 2 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El HMB produce estos efectos en parte estimulando la producción de proteínas e inhibiendo la degradación de proteínas en el tejido muscular. [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] No se han encontrado efectos adversos por el uso a largo plazo como suplemento dietético en adultos. [ 19 ] [ 20 ]

Los efectos del HMB en el músculo esquelético humano fueron descubiertos por primera vez por Steven L. Nissen en la Universidad Estatal de Iowa a mediados de la década de 1990. [ 8 ] [ 21 ] A partir de 2018,El HMB no ha sido prohibido por la Asociación Nacional Atlética Colegial , la Agencia Mundial Antidopaje ni ninguna otra organización atlética nacional o internacional destacada. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] En 2006, solo alrededor del 2 % de los estudiantes atletas universitarios en los Estados Unidos usaban HMB como suplemento dietético. [ 25 ] [ 26 ] A partir de 2017, se informó que el HMB había encontrado un uso generalizado como suplemento ergogénico entre los atletas jóvenes. [ 27 ]

Usos

Formularios disponibles

El HMB se vende como un suplemento dietético de venta libre en forma de ácido libre , ácido β-hidroxi β-metilbutírico (HMB-FA), y como una sal de calcio monohidratada de la base conjugada , monohidrato de β-hidroxi β-metilbutirato de calcio (HMB-Ca, CaHMB). [ 25 ] [ 28 ] Dado que solo una pequeña fracción del precursor metabólico del HMB, la L -leucina , se metaboliza en HMB, las concentraciones farmacológicamente activas del compuesto en plasma sanguíneo y músculo solo se pueden lograr suplementando HMB directamente. [ 1 ] [ 29 ] [ 30 ] Un adulto sano produce aproximadamente 0,3 gramos por día, mientras que el suplemento de HMB generalmente se toma en dosis de 3 a 6 gramos por día. [ 20 ] El HMB se vende a un costo de alrededor de US$ 50 por mes cuando se toma en dosis de 3 gramos por día. [ 19 ] El HMB también está presente en varios productos nutricionales y alimentos médicos comercializados por Abbott Laboratories (por ejemplo, ciertas formulaciones de Ensure y Juven ), [ 8 ] [ 31 ] y está presente en cantidades insignificantes en ciertos alimentos, como la alfalfa , los espárragos , los aguacates , la coliflor , el pomelo y el bagre . [ 32 ] [ 33 ]   

Médico

El HMB suplementario se ha utilizado en ensayos clínicos como tratamiento para preservar la masa corporal magra en condiciones de desgaste muscular, particularmente sarcopenia , y se ha estudiado en ensayos clínicos como terapia adyuvante junto con el ejercicio de resistencia . [ 14 ] [ 19 ] [ 29 ] Con base en dos revisiones médicas y un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorios , la suplementación con HMB puede preservar o aumentar la masa muscular magra y la fuerza muscular en adultos mayores sarcopénicos . [ nota 2 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El HMB no parece afectar significativamente la masa grasa en adultos mayores. [ 14 ] [ 15 ] La evidencia clínica preliminar sugiere que la suplementación con HMB también puede prevenir la atrofia muscular durante el reposo en cama . [ 14 ] [ 27 ] Un creciente conjunto de evidencia respalda la eficacia del HMB en el apoyo nutricional para reducir, o incluso revertir, la pérdida de masa muscular, función muscular y fuerza muscular que ocurre en estados de enfermedad hipercatabólica como la caquexia cancerosa ; [ 19 ] [ 29 ] [ 34 ] en consecuencia, los autores de dos revisiones de la evidencia clínica de 2016 recomendaron que la prevención y el tratamiento de la sarcopenia y la atrofia muscular en general incluyan la suplementación con HMB, el ejercicio de resistencia regular y el consumo de una dieta alta en proteínas . [ 19 ] [ 29 ]

Los ensayos clínicos que utilizaron HMB para el tratamiento de la atrofia muscular han implicado la administración de 3  gramos de HMB por día bajo diferentes regímenes de dosificación. [ 19 ] Según una revisión, un régimen de dosificación óptimo es administrarlo en una  dosis de 1 gramo, tres veces al día, ya que esto asegura concentraciones plasmáticas elevadas de HMB durante todo el día; [ 19 ] sin embargo, a partir de 2016Aún se está investigando el régimen de dosificación óptimo para las afecciones de desgaste muscular. [ 29 ]

Algunos productos de marca que contienen HMB (es decir, ciertas formulaciones de Ensure y Juven) son alimentos médicos destinados a proporcionar apoyo nutricional bajo supervisión médica a personas con pérdida muscular debido al VIH/SIDA o cáncer , para promover la cicatrización de heridas después de una cirugía o lesión, o cuando lo recomiende un profesional médico. [ fuentes 3 ] Juven, un producto nutricional que contiene 3  gramos de HMB-Ca , 14  gramos de L -arginina y 14  gramos de L -glutamina por dos porciones, [ 2 ] ha demostrado mejorar la masa corporal magra durante ensayos clínicos en personas con SIDA y cáncer, pero no en caquexia reumatoide . [ 20 ] [ 35 ] [ 36 ] Se requiere más investigación sobre el tratamiento de la caquexia cancerosa con Juven durante varios meses para determinar adecuadamente la eficacia del tratamiento. [ 20 ] [ 35 ]

Mejorar el rendimiento

Imagen de un suplemento de HMB disponible comercialmente.
Una formulación de HMB disponible comercialmente. Cada cápsula de gelatina de tamaño  000 contiene 1  gramo de HMB-Ca y una cantidad no especificada de celulosa microcristalina y estearato de magnesio .

Con un programa de ejercicio adecuado,  se ha demostrado que la suplementación dietética con 3 gramos de HMB por día aumenta las ganancias inducidas por el ejercicio en tamaño muscular, fuerza y ​​potencia muscular, y masa corporal magra, reduce el daño muscular esquelético inducido por el ejercicio, [ nota 3 ] y acelera la recuperación del ejercicio de alta intensidad. [ fuentes 2 ] Con base en investigaciones clínicas limitadas, la suplementación con HMB también puede mejorar el rendimiento del ejercicio aeróbico y aumentar las ganancias en la aptitud aeróbica cuando se combina con entrenamiento de intervalos de alta intensidad . [ 15 ] [ 17 ] Estos efectos del HMB son más pronunciados en individuos no entrenados y atletas que realizan ejercicio de resistencia o aeróbico de alta intensidad. [ 1 ] [ 15 ] [ 17 ] En poblaciones entrenadas en resistencia, los efectos del HMB sobre la fuerza muscular y la masa corporal magra son limitados. [ 39 ] El HMB afecta el tamaño, la fuerza, la masa, la potencia y la recuperación muscular en parte estimulando la síntesis de proteínas musculares miofibrilares e inhibiendo la degradación de proteínas musculares a través de varios mecanismos, incluyendo la activación del complejo 1 de la diana mecanicista de la rapamicina (mTORC1) y la inhibición de la proteólisis mediada por el proteasoma en los músculos esqueléticos. [ 17 ] [ 18 ]

La eficacia de la suplementación con HMB para reducir el daño muscular esquelético causado por el ejercicio prolongado o de alta intensidad se ve afectada por el momento en que se utiliza en relación con el ejercicio. [ 1 ] [ 38 ] Se ha demostrado que la mayor reducción del daño muscular esquelético por una sola sesión de ejercicio ocurre cuando se ingiere HMB-Ca 1-2  horas antes del ejercicio o HMB-FA 30-60 minutos  antes del ejercicio. [ 1 ]

La evidencia sugiere que los efectos del HMB sobre el rendimiento físico y la composición corporal pueden potenciarse con la suplementación de creatina . [ 40 ] Al igual que el HMB, la creatina es una ayuda ergogénica que parece mejorar la capacidad anaeróbica y la masa muscular en personas que realizan ejercicio de alta intensidad. [ 41 ] Cuando se suplementan juntas, los estudios han sugerido que la creatina produce un efecto sinérgico que puede aumentar las mejoras inducidas por el HMB en el rendimiento aeróbico y anaeróbico, la resistencia y la masa corporal magra en programas de ejercicio de intensidad suficiente, en comparación con el HMB solo. [ 40 ]

En 2006, solo alrededor del 2% de los estudiantes atletas universitarios en los Estados Unidos usaban HMB como suplemento dietético. [ 25 ] [ 26 ] A partir de 2017, el HMB se ha utilizado ampliamente como suplemento ergogénico entre los atletas. [ 27 ] A partir de 2018,El HMB no ha sido prohibido por la Asociación Nacional Atlética Colegial , la Agencia Mundial Antidopaje ni ninguna otra organización atlética nacional o internacional destacada. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Efectos secundarios

El perfil de seguridad del HMB en humanos adultos se basa en evidencia de ensayos clínicos en humanos y estudios en animales . [ 19 ] [ 42 ] En humanos, no se han reportado efectos adversos en adultos jóvenes o adultos mayores cuando se toma HMB en dosis de 3  gramos por día durante hasta un año. [ 19 ] [ 20 ] [ 42 ] Los estudios en adultos jóvenes que tomaron 6  gramos de HMB por día durante hasta 2  meses tampoco han reportado efectos adversos. [ 20 ] [ 42 ] Los estudios con HMB suplementario en ratas jóvenes en crecimiento y ganado no han reportado efectos adversos basados ​​en química clínica o características observables; [ 1 ] [ 33 ] para humanos menores de 18 años, hay datos limitados sobre la seguridad del HMB suplementario. [ 1 ] La dosis equivalente humana de HMB para el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) que se identificó en un modelo de rata es aproximadamente 0,4  g/kg de peso corporal por día. [ nota 4 ] [ 42 ] [ 33 ]

Dos estudios en animales han examinado los efectos de la suplementación con HMB en cerdas preñadas sobre la descendencia y no informaron efectos adversos en el feto. [ 33 ] No se han realizado pruebas clínicas con suplementos de HMB en mujeres embarazadas, [ 43 ] y Metabolic Technologies, Inc. , la empresa que otorga las licencias para incluir HMB en suplementos dietéticos, recomienda a las mujeres embarazadas y lactantes que no tomen HMB debido a la falta de estudios de seguridad. [ 43 ]

Farmacología

Diagrama de cascada de señalización
Diagrama de las cascadas de señalización biomolecular anabólicas que participan en la síntesis de proteínas musculares miofibrilares y la biogénesis mitocondrial en respuesta al ejercicio físico y a aminoácidos específicos o sus derivados (principalmente L -leucina y HMB). [ 44 ]
Abreviaturas y representaciones
 • PLD: fosfolipasa D • PA: ácido fosfatídico • mTOR: diana mecanicista de la rapamicina • AMP: monofosfato de adenosina • ATP: trifosfato de adenosina • AMPK: proteína quinasa activada por AMP • PGC‐1α: coactivador 1α del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas • S6K1: quinasa p70S6 • 4EBP1: proteína de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E • eIF4E: factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E • RPS6: proteína ribosómica S6 • eEF2: factor de elongación eucariótico 2 • RE: ejercicio de resistencia ; EE: ejercicio de resistencia • Myo: miofibrilar ; Mito: mitocondrial • AA: aminoácidos • HMB: ácido β-hidroxi β-metilbutírico • ↑ representa activación • T representa inhibición                 

Farmacodinámica

Se han identificado in vivo varios componentes de la cascada de señalización que media el aumento de la síntesis de proteínas del músculo esquelético humano inducido por HMB . [ 17 ] [ 18 ] De forma similar al precursor metabólico de HMB , la L -leucina , se ha demostrado que HMB aumenta la síntesis de proteínas en el músculo esquelético humano a través de la fosforilación del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) y la posterior activación del complejo mTORC1 Tooltip objetivo mecanicista de la rapamicina complejo 1 , lo que conduce a la biosíntesis de proteínas en los ribosomas celulares a través de la fosforilación de los objetivos inmediatos de mTORC1 (es decir, la quinasa p70S6 y la proteína represora de la traducción 4EBP1 ). [ nota 5 ] [ 18 ] [ 44 ] [ 46 ] Se ha demostrado que la suplementación con HMB en varias especies animales no humanas aumenta la concentración sérica de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) a través de un mecanismo desconocido, lo que a su vez promueve la síntesis de proteínas mediante el aumento de la fosforilación de mTOR. [ 1 ] [ 19 ] [ 33 ] Con base en evidencia clínica limitada en humanos, la suplementación con HMB parece aumentar la secreción de la hormona del crecimiento y del IGF-1 en respuesta al ejercicio de resistencia. [ 17 ]

A partir de 2016La cascada de señalización que media la reducción de la degradación de proteínas musculares inducida por HMB no se ha identificado en humanos vivos, aunque está bien establecido que atenúa la proteólisis en humanos in vivo . [ 14 ] [ 18 ] A diferencia de la L -leucina , el HMB atenúa la degradación de proteínas musculares de manera independiente de la insulina en humanos. [ nota 6 ] [ 18 ] Se cree que el HMB reduce la degradación de proteínas musculares en humanos al inhibir las subunidades 19S y 20S del sistema ubiquitina-proteasoma en el músculo esquelético y al inhibir la apoptosis de los núcleos del músculo esquelético a través de mecanismos no identificados. [ 18 ] [ 19 ] [ 46 ]

Según estudios en animales, el HMB parece metabolizarse en el músculo esquelético en colesterol , que luego puede incorporarse a la membrana de la célula muscular , mejorando así la integridad y la función de la membrana. [ 36 ] [ 37 ] Los efectos del HMB sobre el metabolismo de las proteínas musculares pueden ayudar a estabilizar la estructura de la célula muscular. [ 33 ] Una revisión sugirió que la reducción observada inducida por el HMB en la concentración plasmática de biomarcadores de daño muscular (es decir, enzimas musculares como la creatina quinasa y la lactato deshidrogenasa ) en humanos después del ejercicio intenso puede deberse a una mejora mediada por el colesterol en la función de la membrana de la célula muscular. [ nota 3 ] [ 33 ]

Se ha demostrado que el HMB estimula la proliferación , diferenciación y fusión de células miosatélite humanas in vitro , lo que potencialmente aumenta la capacidad regenerativa del músculo esquelético, al aumentar la expresión proteica de ciertos factores reguladores miogénicos (p. ej., myoD y miogenina ) y factores de transcripción génica (p. ej., MEF2 ). [ 1 ] [ 20 ] [ 47 ] La proliferación de células miosatélite humanas inducida por HMB in vitro está mediada a través de la fosforilación de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos ERK1 y ERK2 . [ 20 ] [ 33 ] [ 47 ] La diferenciación de miosatélites humanos inducida por HMB y la fusión acelerada de células miosatélite en tejido muscular in vitro están mediadas a través de la fosforilación de Akt , una proteína quinasa específica de serina/treonina . [ 20 ] [ 33 ] [ 47 ]

Farmacocinética

Gráfico de la concentración plasmática de HMB a lo largo del tiempo.
Este gráfico muestra la concentración plasmática de HMB (en unidades de micromoles por litro de plasma sanguíneo ) a lo largo del tiempo tras la ingestión de una  dosis de 1 gramo de la forma de calcio o ácido libre de HMB. [ 1 ]

Comparación de la farmacocinética entre las formas farmacéuticas

Las formas de ácido libre ( HMB-FA ) y sal de calcio monohidratada ( HMB-Ca ) del HMB tienen farmacocinéticas diferentes . [ 1 ] [ 28 ] El HMB-FA se absorbe más fácilmente en el torrente sanguíneo y tiene una vida media de eliminación más larga (3  horas) en relación con el HMB-Ca (2,5  horas). [ 1 ] [ 28 ] La captación y utilización tisular del HMB-FA es entre un 25 y un 40 % mayor que la del HMB-Ca. [ 1 ] [ 28 ] La fracción de una dosis ingerida que se excreta en la orina no difiere entre las dos formas. [ 1 ]

Absorción de HMB-Ca

Después de la ingestión, el HMB-Ca se convierte en β-hidroxi β-metilbutirato después de la disociación en el intestino. [ 1 ] Cuando se ingiere la forma de dosificación de HMB-Ca, la magnitud y el momento en que ocurre la concentración plasmática máxima de HMB dependen de la dosis y la ingesta simultánea de alimentos. [ 1 ] Las dosis más altas de HMB-Ca aumentan la tasa de absorción , lo que resulta en un nivel plasmático máximo de HMB ( C max ) que es desproporcionadamente mayor de lo esperado en una relación dosis-respuesta lineal y que ocurre antes en relación con dosis más bajas. [ nota 7 ] [ 1 ] El consumo de HMB-Ca con sustancias azucaradas ralentiza la tasa de absorción de HMB, lo que resulta en un nivel plasmático máximo de HMB más bajo que ocurre más tarde. [ nota 7 ] [ 1 ]

Excreción de HMB-Ca

El HMB se elimina a través de los riñones , y aproximadamente entre el 10 % y el 40 % de la dosis ingerida se excreta sin cambios en la orina. [ 1 ] [ 3 ] El 60 % al 90 % restante de la dosis se retiene en los tejidos o se excreta como metabolitos del HMB. [ 1 ] [ 3 ] La fracción de una dosis determinada de HMB que se excreta sin cambios en la orina aumenta con la dosis. [ nota 8 ] [ 1 ]

Metabolismo

El metabolismo del HMB es catalizado por una enzima no caracterizada que lo convierte en β-hidroxi β-metilbutiril-CoA ( HMB-CoA ). [ 48 ] [ 51 ] El HMB-CoA es metabolizado por la enoil-CoA hidratasa u otra enzima no caracterizada, produciendo β-metilcrotonil-CoA ( MC-CoA ) o hidroximetilglutaril-CoA ( HMG-CoA ) respectivamente. [ 3 ] [ 51 ] El MC-CoA es luego convertido por la enzima metilcrotonil-CoA carboxilasa en metilglutaconil-CoA ( MG-CoA ), que posteriormente es convertido en HMG-CoA por la metilglutaconil-CoA hidratasa . [ 3 ] [ 51 ] [ 52 ] La HMG-CoA se escinde luego en acetil-CoA y acetoacetato por la HMG-CoA liasa o se utiliza en la producción de colesterol a través de la vía del mevalonato . [ 3 ] [ 51 ]

Biosíntesis

El HMB se sintetiza en el cuerpo humano a través del metabolismo de la L -leucina , un aminoácido de cadena ramificada . [ 51 ] En individuos sanos, aproximadamente  el 60% de la L -leucina dietética se metaboliza después de varias horas, y aproximadamente el 5% ( rango del 2 al 10% ) de la L -leucina  dietética se convierte en HMB . [ 3 ] [ 19 ] [ 51 ]

La gran mayoría del metabolismo de la L -leucina es catalizada inicialmente por la enzima aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada , produciendo α-cetoisocaproato (α-KIC). [ 3 ] [ 51 ] El α-KIC es metabolizado principalmente por la enzima mitocondrial deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada , que lo convierte en isovaleril-CoA . [ 3 ] [ 51 ] El isovaleril-CoA es posteriormente metabolizado por la isovaleril-CoA deshidrogenasa y convertido en MC-CoA , que se utiliza en la síntesis de acetil-CoA y otros compuestos. [ 51 ] Durante la deficiencia de biotina , el HMB puede sintetizarse a partir de MC-CoA mediante la enoil-CoA hidratasa y una enzima tioesterasa desconocida , [ 48 ] [ 49 ] [ 53 ] que convierten MC-CoA en HMB-CoA y HMB-CoA en HMB respectivamente. [ 49 ] Una cantidad relativamente pequeña de α-KIC se metaboliza en el hígado por la enzima citosólica 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (KIC dioxigenasa), que convierte α-KIC en HMB. [ 3 ] [ 51 ] [ 54 ] En individuos sanos, esta vía menor  , que implica la conversión de L -leucina en α-KIC y luego en HMB  , es la ruta predominante de síntesis de HMB. [ 3 ] [ 51 ]

Química

Fórmula esquelética del ácido butírico con los carbonos alfa, beta y gamma marcados.
Fórmula esquelética del ácido butírico con los carbonos alfa, beta y gamma marcados.
Fórmula estructural del ácido β-hidroxi β-metilbutírico
Fórmula del ácido β-hidroxi β-metilbutírico

El ácido β-hidroxi β-metilbutírico es un ácido β-hidroxi monocarboxílico y un producto natural con la fórmula molecular C 5 H 10 O 3 . [ 55 ] [ 56 ] A temperatura ambiente, el ácido β-hidroxi β-metilbutírico puro se presenta como un líquido transparente, incoloro a amarillo claro, soluble en agua. [ 6 ] [ 57 ] El ácido β-hidroxi β-metilbutírico es un ácido débil con un p Ka de 4,4. [ 5 ] Su índice de refracción (norte25°Cλ=589nortemetro{\displaystyle {\mathit {n}}_{\text{25°C}}^{\mathrm {\lambda =589nm} }}) es 1,42. [ 5 ]

Estructura química

El ácido β-hidroxi- β-metilbutírico pertenece a la familia de los ácidos carboxílicos , compuestos orgánicos . [ 55 ] Es un análogo estructural del ácido butírico con un grupo funcional hidroxilo y un sustituyente metilo en su carbono beta . [ 55 ] [ 58 ] Por extensión, otros análogos estructurales incluyen el ácido β-hidroxibutírico y el ácido β-metilbutírico . [ 55 ] [ 58 ]

Síntesis

Se han desarrollado diversas rutas sintéticas para el ácido β-hidroxi β-metilbutírico . Las primeras síntesis químicas reportadas abordaron el HMB mediante la oxidación de precursores de alquenos , dioles vecinales y alcoholes :

  • En 1877, los químicos rusos Michael y Alexander Zaytsev informaron sobre la preparación de HMB mediante la oxidación de 2-metilpent-4-en-2-ol con ácido crómico (H 2 CrO 4 ); [ 59 ]
  • En 1880 y 1889, Schirokoff y Reformatsky (respectivamente) informaron que la escisión oxidativa del diol vecinal 4-metilpentano-1,2,4-triol con permanganato de potasio acidificado (KMnO₄ ) produce HMB [ 60 ] [ 61 ] ; este resultado está más relacionado con la primera síntesis, ya que el KMnO₄ diluido frío oxida los alquenos a cis -dioles vecinales que el ácido caliente KMnO₄ oxida aún más a compuestos que contienen carbonilo, y el intermedio diol no se obtiene cuando se utilizan condiciones ácidas calientes para la oxidación de alquenos . [ 62 ] En otras palabras, el 4-metilpentano-1,2,4-triol racémico es un derivado del 2-metilpent-4-en-2-ol y el ácido β-hidroxi β-metilbutírico es un derivado de ambos; y,
  • En 1892, Kondakow informó sobre la preparación de HMB mediante la oxidación con permanganato de 3-metilbutano-1,3-diol. [ 63 ]
Gráfico de las primeras rutas sintéticas para el ácido β-hidroxi β-metilbutírico.
Primeras rutas sintéticas para el ácido β-hidroxi β-metilbutírico

Dependiendo de las condiciones experimentales, la cicloadición de acetona y ceteno produce β-isovalerolactona o 4,4-dimetiloxetan-2-ona, [ 64 ] [ 65 ] ambas hidrolizan en condiciones básicas para producir la base conjugada de HMB. La reacción de haloformo proporciona otra vía para HMB que implica la halogenación exhaustiva de la región metil-cetona del alcohol diacetónico con hipobromito de sodio o hipoclorito de sodio ; [ 5 ] [ 66 ] [ 67 ] El alcohol diacetónico está fácilmente disponible a partir de la condensación aldólica de acetona. [ 66 ] Un enfoque organometálico para HMB implica la carboxilación de alcohol terc -butílico con monóxido de carbono y reactivo de Fenton ( peróxido de hidrógeno y hierro ferroso ). [ 5 ] [ 68 ] Alternativamente, el HMB puede prepararse a través de la oxidación microbiana del ácido β-metilbutírico por el hongo Galactomyces reessii . [ 69 ]

Gráfico de las rutas sintéticas posteriores para el ácido β-hidroxi β-metilbutírico.
Rutas sintéticas posteriores para el ácido β-hidroxi β-metilbutírico

Detección en fluidos corporales

La concentración de HMB producido naturalmente se ha medido en varios fluidos corporales humanos utilizando espectroscopia de resonancia magnética nuclear , cromatografía líquida-espectrometría de masas y métodos de cromatografía de gases-espectrometría de masas . [ 70 ] [ 55 ] En el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de adultos sanos, la concentración molar promedio de HMB se ha medido en 4,0 micromolar (μM). [ 55 ] La concentración promedio de HMB en el líquido intramuscular de hombres sanos de 21 a 23 años se ha medido en 7,0 μM. [ 18 ] En la orina de individuos sanos de cualquier edad, la concentración urinaria excretada de HMB se ha medido en un rango de 0 a 68 micromoles por milimol (μmol/mmol) de creatinina . [ 55 ] En la leche materna de mujeres lactantes sanas, se han medido HMB y L -leucina en rangos de 42–164 μg/L y 2,1–88,5 mg/L. [ 70 ] En comparación, se ha detectado y medido HMB en la leche de vacas sanas a una concentración de <20–29 μg/L. [ 71 ] Esta concentración es demasiado baja para ser una fuente dietética adecuada de HMB para obtener concentraciones farmacológicamente activas del compuesto en el plasma sanguíneo. [ 71 ]      

En un estudio donde los participantes consumieron 2,42 gramos de HMB-FA  puro en ayunas, la concentración plasmática promedio de HMB aumentó de un nivel basal de 5,1 μM a 408 μM después de 30 minutos. [ 18 ] A los 150 minutos posteriores a la ingestión, la concentración plasmática promedio de HMB entre los participantes fue de 275 μM. [ 18 ]     

Se han observado concentraciones anormales de HMB en orina y plasma sanguíneo en diversas enfermedades, donde puede servir como biomarcador diagnóstico , especialmente en el caso de trastornos metabólicos . [ 55 ] La siguiente tabla enumera algunos de estos trastornos junto con las concentraciones de HMB asociadas detectadas en orina o plasma sanguíneo. [ 55 ]

Historia

La primera síntesis química de HMB fue publicada en 1877 por los químicos rusos Michael y Alexander Zaytsev . [ 59 ] El HMB fue aislado de la corteza de Erythrophleum couminga (un árbol de Madagascar) en 1941 por Leopold Ružička . [ 72 ] El primer aislamiento de HMB como metabolito humano fue reportado por Tanaka y colaboradores en 1968 a partir de un paciente con acidemia isovalérica . [ 73 ] [ 74 ]

Los efectos del HMB en el músculo esquelético humano fueron descubiertos por primera vez por Steven L. Nissen en la Universidad Estatal de Iowa a mediados de la década de 1990. [ 8 ] [ 21 ] Nissen fundó una empresa llamada Metabolic Technologies, Inc. (MTI) alrededor de la época de su descubrimiento, que más tarde adquirió seis patentes relacionadas con el HMB que la empresa ha utilizado para licenciar el derecho a fabricar e incorporar HMB en suplementos dietéticos. [ 21 ] [ 75 ] [ 76 ] Cuando se hizo disponible comercialmente por primera vez a finales de la década de 1990, el HMB se comercializó únicamente como un suplemento de ejercicio para ayudar a los atletas y culturistas a desarrollar músculo. [ 75 ] Posteriormente, MTI desarrolló dos productos que contenían HMB, Juven y Revigor, de los cuales Abbott Nutrition obtuvo los derechos de mercado en 2003 y 2008 respectivamente. [ 8 ] [ 75 ] Desde entonces, Abbott ha comercializado Juven como alimento médico y la marca Revigor de HMB como ingrediente activo en productos alimenticios (p. ej., ciertas formulaciones de Ensure) y otros alimentos médicos (p. ej., ciertas formulaciones de Juven). [ 8 ] [ 31 ] [ 75 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Los sinónimos y las grafías alternativas incluyen: ácido beta -hidroxi beta - metilbutírico , ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico ( nombre IUPAC ), ácido 3-hidroxiisovalérico y ácido beta -hidroxiisovalérico . [ 7 ]
  2. 1 2 El metaanálisis encontró que el aumento promedio en la masa muscular debido a la suplementación con HMB en adultos mayores fue de 0,35 kilogramos (0,77 lb). [ 14 ] El intervalo de confianza del 95% para el aumento estimado en la masa muscular debido a la suplementación con HMB es de 0,11–0,59 kilogramos (0,24–1,30 lb). [ 14 ] Los siete ensayos controlados aleatorios que se incluyeron en el metaanálisis contenían un total de 147 adultos mayores en los grupos de tratamiento con HMB y 140 adultos mayores en los grupos de control . [ 14 ] Los siete ensayos tuvieron duraciones de 2 a 11 meses y la duración promedio de los estudios, ponderada por su tamaño de muestra , fue de aproximadamente 6 meses. [ 14 ]
  3. 1 2 El efecto del HMB sobre el daño muscular esquelético se ha evaluado en estudios en humanos utilizando cuatro biomarcadores diferentes de daño muscular o degradación de proteínas: creatina quinasa sérica , lactato deshidrogenasa sérica , nitrógeno ureico urinario y 3-metilhistidina urinaria . [ 1 ] [ 25 ] [ 37 ] Cuando la intensidad y el volumen del ejercicio son suficientes para causar daño muscular esquelético, como durante carreras de larga distancia o sobrecarga progresiva , se ha demostrado que la suplementación con HMB atenúa el aumento de estos biomarcadores en un 20-60%. [ 1 ] [ 25 ] [ 38 ]
  4. ↑ El NOAEL se estableció con base en un estudio de 3 meses que involucró a varios grupos de ratas Sprague-Dawley a las que se administraron diferentes dosis diarias de HMB-FA . [ 42 ] [ 33 ] No se observaron efectos adversos en ningún grupo que recibió HMB, por lo que la dosis diaria más alta de HMB que se administró en este estudio se identificó como el NOAEL. [ 42 ] [ 33 ]
  5. ↑ Dosis aproximadamente iguales de HMB-FA puro (2,42 gramos) y L -leucina (3,42 gramos) no producen efectos anabólicos estadísticamente distinguibles, medidos mediante la síntesis fraccional de proteínas miofibrilares , en el músculo esquelético de humanos vivos. [ 18 ] [ 45 ] A los 150 minutos después de la ingestión, estas dosis de HMB-FA y L -leucina aumentaron la síntesis de proteínas musculares en ~70% y ~110% respectivamente en un estudio. [ 18 ] [ 45 ]
  6. ↑ A los 150 minutos después de la ingestión, una dosis de 2,42 gramos de HMB-FA puro disminuyó la degradación de proteínas del músculo esquelético en humanos vivos en un 57% en un estudio. [ 18 ] [ 45 ] El efecto de la L -leucina sobre la degradación de proteínas musculares depende completamente de la secreción de insulina y, por consiguiente, no se midió en el mismo estudio. [ 18 ] En comparación, la reducción dependiente de la insulina en la degradación de proteínas musculares después de una comida completa que contiene L -leucina y carbohidratos es de aproximadamente un 50% en promedio. [ 18 ]
  7. 1 2 En un estudio, la ingestión de una dosis de 1 gramo de HMB-Ca por voluntarios sanos produjo un nivel plasmático máximo de HMB de 120 μM a las 2horas de la ingestión, mientras que la ingestión de una dosis de 3gramos de HMB-Ca produjo un nivel plasmático máximo de HMB de 487μM a la 1hora de la ingestión. [ 1 ] El consumo de 3gramos de HMB-Ca con 75gramos de glucosa resultó en un nivel plasmático máximo de HMB más bajo de 352μM que ocurrió más tarde a las 2horas de la ingestión. [ 1 ]         
  8. ↑ En un estudio, la ingestión de una dosis de 1 gramo y 3 gramos de HMB resultó en la excreción del 14% y el 28% de la dosis como HMB en la orina, respectivamente. [ 1 ]
  9. ↑ Esta reacción es catalizada por una enzima tioesterasa desconocida . [ 48 ] [ 49 ]

Notas de referencia

Referencias

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  14. 1 2 3 4 5 6 Holeček M (agosto de 2017). "Suplementación con beta-hidroxi-beta-metilbutirato y músculo esquelético en condiciones saludables y de desgaste muscular" . Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle . 8 (4): 529– 541. doi : 10.1002/jcsm.12208 . PMC 5566641. PMID 28493406. Los informes resumidos aquí indican que el HMB proporciona una serie de beneficios a los sujetos involucrados en deportes de fuerza-potencia y resistencia. Los efectos sobre la masa muscular y la fuerza, particularmente durante el entrenamiento de resistencia, probablemente estén relacionados con la supresión de la proteólisis y un efecto positivo en la síntesis de proteínas. Sus beneficios en el rendimiento aeróbico probablemente estén más asociados con una mejor biogénesis mitocondrial y oxidación de grasas. Los efectos favorables en la recuperación del daño inducido por el ejercicio podrían estar relacionados con el papel del HMB como precursor del colesterol, que modula la fluidez de la membrana y afecta a los canales iónicos y la excitabilidad de la membrana. ... Los estudios han demostrado que el HMB puede prevenir el desarrollo de sarcopenia en personas mayores y que su acción óptima sobre el crecimiento y la fuerza muscular se produce cuando se combina con el ejercicio.   
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  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, et al. (junio de 2013). "Efectos de la leucina y su metabolito β-hidroxi-β-metilbutirato en el metabolismo de las proteínas del músculo esquelético humano" . The Journal of Physiology . 591 (11): 2911– 2923. doi : 10.1113/jphysiol.2013.253203 . PMC 3690694. PMID 23551944. La estimulación de MPS a través de la señalización de mTORc1 después de la exposición a HMB está de acuerdo con los estudios preclínicos (Eley et al. 2008) . ... Además, hubo una clara divergencia en la amplitud de la fosforilación para 4EBP1 (en Thr37/46 y Ser65/Thr70) y p70S6K (Thr389) en respuesta tanto a Leu como a HMB, mostrando este último una fosforilación más pronunciada y sostenida. ... No obstante, dado que la respuesta general de MPS fue similar, esta distinción de señalización celular no se tradujo en efectos anabólicos estadísticamente distinguibles en nuestra medida de resultado principal de MPS. ... Curiosamente, aunque el HMB administrado por vía oral no produjo un aumento en la insulina plasmática, causó una disminución en MPB (−57%). Normalmente, las disminuciones posprandiales de MPB (de ~50%) se atribuyen a los efectos ahorradores de nitrógeno de la insulina, ya que mantener la insulina en concentraciones postabsortivas (5 μU ml −1 ) mientras se infundían AA continuamente (18 g h −1 ) no suprimió MPB (Greenhaff et al. 2008), razón por la cual elegimos no medir MPB en el grupo Leu, debido a una hiperinsulinemia anticipada (Fig. 3C). Por lo tanto, HMB reduce MPB de una manera similar a la insulina, pero independiente de ella. Estos hallazgos están en línea con los informes de los efectos anticatabólicos de HMB que suprimen MPB en modelos preclínicos, a través de la atenuación de la proteólisis mediada por el proteasoma en respuesta a LPS (Eley et al. 2008).          
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (agosto de 2016). " Atrofia muscular y envejecimiento: modelos experimentales, infiltraciones grasas y prevención" (PDF) . Aspectos moleculares de la medicina . 50 : 56–87 . doi : 10.1016/j.mam.2016.04.006 . PMID 27106402. S2CID 29717535. En conclusión, el tratamiento con HMB parece ser claramente una estrategia segura y potente contra la sarcopenia y, más generalmente , contra la atrofia muscular, porque el HMB mejora la masa muscular, la fuerza muscular y el rendimiento físico. Parece que el HMB es capaz de actuar sobre tres de los cuatro mecanismos principales implicados en el desacondicionamiento muscular (recambio proteico, apoptosis y proceso regenerativo), mientras que se hipotetiza que afecta fuertemente al cuarto (dinámica y funciones mitocondriales). Además, el HMB es económico (entre 30 y 50 dólares estadounidenses al mes a razón de 3 g al día) y puede prevenir la osteopenia (Bruckbauer y Zemel, 2013; Tatara, 2009; Tatara et al., 2007, 2008, 2012) y disminuir los riesgos cardiovasculares (Nissen et al., 2000). Por todas estas razones, el HMB debería utilizarse de forma rutinaria en casos de desgaste muscular, especialmente en personas mayores. ... La posología óptima consiste en tomar 3 g de CaHMB tres veces al día (1 g cada vez), lo que permite una biodisponibilidad continua del HMB en el organismo (Wilson et al., 2013).     
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Molfino A, Gioia G, Rossi Fanelli F, Muscaritoli M (diciembre de 2013). "Suplementación con beta-hidroxi-beta-metilbutirato en la salud y la enfermedad: una revisión sistemática de ensayos aleatorizados" . Amino Acids . 45 (6): 1273– 1292. doi : 10.1007/s00726-013-1592- z . hdl : 11573/524784 . PMID 24057808. S2CID 8688823 . Normalmente, un individuo metaboliza 60 g de L-LEU para obtener 3 g de HMB, pero una persona de 70 kg produce entre 0,2 y 0,4 g de HMB al día, dependiendo de la dosis de LEU en la dieta (Van Koevering y Nissen 1992). ... La dosis habitual de 3 g/día puede recomendarse de forma rutinaria para mantener o mejorar la masa y la función muscular en la salud y la enfermedad. El perfil de seguridad del HMB es inequívoco. ... Estos resultados muestran que el HMB/ARG/GLN puede utilizarse de forma segura para tratar la atrofia muscular relacionada con el SIDA y el cáncer.         
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  34. 1 2 Mochamat, Cuhls H, Marinova M, Kaasa S, Stieber C, Conrad R, et al. (julio de 2016). "Una revisión sistemática sobre el papel de las vitaminas, minerales, proteínas y otros suplementos para el tratamiento de la caquexia en el cáncer: un proyecto de caquexia del Centro Europeo de Investigación en Cuidados Paliativos" . Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle . 8 (1): 25– 39. doi : 10.1002/jcsm.12127 . PMC 5326814. PMID 27897391. Al observar estudios con proteínas y otros suplementos dietéticos, la combinación de HMB, arginina y glutamina mostró resultados interesantes ... En un estudio, 32 pacientes ganaron un promedio de aproximadamente 2 kg de peso corporal.[21] Este estudio fue uno de tres estudios que confirmaron los efectos positivos de esta combinación en una variedad de diagnósticos/afecciones como pacientes con VIH/SIDA y adultos sanos.[40] Otro estudio, en una base de muestra mucho mayor de alrededor de 470 pacientes con cáncer, no encontró diferencias significativas con respecto a la MLB después de 8 semanas, sin embargo, una fuerte tendencia en la dirección de un aumento en la MLB según lo medido tanto por bioimpedancia como por mediciones de pliegues cutáneos.[22] En resumen, el efecto de la combinación de HMB, arginina y glutamina sobre el aumento de peso debe investigarse en estudios adicionales en pacientes con cáncer que investiguen períodos de tiempo de varios meses.        
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  36. 1 2 3 Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). "Efectos de los derivados de aminoácidos en las actividades físicas, mentales y fisiológicas". Critical Reviews in Food Science and Nutrition . 55 (13): 1793– 1807. doi : 10.1080/10408398.2012.708368 . PMID 24279396 . S2CID 22657268 . El HMB, un derivado de la leucina, previene el daño muscular y aumenta la fuerza muscular al reducir la proteólisis inducida por el ejercicio en los músculos y también ayuda a aumentar la masa corporal magra. ... El HMB se convierte en HMB-CoA que luego se utiliza para la síntesis de colesterol en las células musculares (Nissen y Abumrad, 1997). El colesterol es necesario para el crecimiento, la reparación y la estabilización de las membranas celulares durante el ejercicio (Chen, 1984). ... Los estudios de metaanálisis y los estudios individuales realizados respaldan el uso de HMB como una ayuda eficaz para aumentar la fuerza corporal, mejorar la composición corporal y prevenir el daño muscular durante el entrenamiento de resistencia.    
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