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Articulo de referencia

Reacción aldólica

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La reacción aldólica ( o adición aldólica ) es una reacción en química orgánica que combina dos compuestos carbonílicos (por ejemplo, aldehídos o cetonas ) para formar un nuevo compuesto β-hidroxicarbonílico. Su forma más simple podría implicar la adición nucleofílica de una cetona enolizada a otra:

Reacción aldólica prototipo

Estos productos se conocen como aldoles , del aldehído + alcohol , un motivo estructural presente en muchos de ellos. El uso del término aldehído en el nombre proviene de su historia: los aldehídos son más reactivos que las cetonas, por lo que la reacción se descubrió primero con ellos. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

La reacción aldólica es paradigmática en química orgánica y uno de los medios más comunes para formar enlaces carbono-carbono en química orgánica . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Da nombre a la familia de reacciones aldólicas y técnicas similares analizan toda una familia de reacciones de α-sustitución de carbonilos , así como las condensaciones de dicetonas .

Alcance

Las unidades estructurales aldólicas se encuentran en muchas moléculas importantes, ya sean naturales o sintéticas. [ 8 ] [ 9 ] La reacción se utiliza ampliamente a escala industrial, especialmente en la síntesis de pentaeritritol , [ 10 ] trimetilolpropano , el precursor de plastificantes 2-etilhexanol y el fármaco Lipitor ( atorvastatina , sal cálcica). [ 11 ] Para muchas aplicaciones de productos básicos, la estereoquímica de la reacción aldólica no es importante, pero el tema es de gran interés para la síntesis de muchos productos químicos especializados.

Dimerización aldólica

En su implementación más simple, una base induce la conversión de un aldehído o una cetona en el producto aldólico. Un ejemplo es la condensación aldólica del propionaldehído :

2CH3CH2CHO → CH3CH2CH ( OH ) CH ( CH3 ) CHO

Con el grupo RCH(OH)CHR'C(O)R", el producto es un aldol . En este caso, R = CH₃CH₂ , R' = CH₃ y R" = H. Estas reacciones se denominan dimerización aldólica .

Aldol cruzada

Con una mezcla de precursores carbonílicos, pueden darse mezclas complejas. Al añadir una base a una mezcla de propionaldehído y acetaldehído, se obtienen cuatro productos:

CH 3 CH 2 CH(OH)CH(CH 3 )CHO (a partir de dos propionaldehídos), CH 3 CH(OH)CH 2 CHO (a partir de dos acetaldehídos) y tanto CH 3 CH 2 CH(OH)CH 2 CHO como CH 3 CH(OH)CH(CH 3 )CHO

Los dos primeros productos son el resultado de la dimerización aldólica, mientras que los dos últimos resultan de una reacción aldólica cruzada . Las mezclas complejas derivadas de reacciones aldólicas cruzadas pueden evitarse utilizando un componente que no pueda formar un enolato, como por ejemplo el formaldehído y el benzaldehído . Este método se emplea en una etapa de la producción de trimetiloletano , que implica la condensación aldólica cruzada de butiraldehído y formaldehído.

CH 3 CH 2 CH 2 CHO + 2 CH 2 O → CH 3 CH 2 C (CH 2 OH) 2 CHO

Reacciones de los aldoles

Los aldoles deshidratan:

CH3 CH2 CH ( OH)CH(CH3 ) CHO → CH3 CH2 CH = C(CH3 ) CHO + H2O

Debido a que esta conversión es sencilla, a veces se da por sentada. Por esta razón, la reacción aldólica a veces se denomina condensación aldólica.

Mecanismos

Montaje experimental típico para una reacción aldólica en un laboratorio de investigación. El matraz de la derecha contiene una solución de diisopropilamida de litio (LDA) en tetrahidrofurano (THF). El matraz de la izquierda contiene una solución del enolato de litio del propionato de terc -butilo (formado por adición de LDA al propionato de terc -butilo). Posteriormente, se puede añadir un aldehído al matraz que contiene el enolato para iniciar una reacción de adición aldólica. Ambos matraces están sumergidos en un baño de hielo seco/acetona (−78  °C), cuya temperatura se monitoriza mediante un termopar (el cable de la izquierda).

La reacción aldólica tiene un mecanismo subyacente: un nucleófilo de tipo carbanión ataca un centro carbonílico. [ 12 ]

Si la base es de fuerza moderada, como un ion hidróxido o un alcóxido , la reacción aldólica se produce mediante un ataque nucleofílico del enolato estabilizado por resonancia sobre el grupo carbonilo de otra molécula. El producto es la sal alcóxido del producto aldólico. Posteriormente, se forma el aldol, que puede sufrir deshidratación para dar lugar al compuesto carbonílico insaturado. El esquema muestra un mecanismo sencillo para la reacción aldólica catalizada por bases de un aldehído consigo mismo.

Mecanismo sencillo para la reacción aldólica catalizada por bases de un aldehído consigo mismo.
Mecanismo sencillo para la reacción aldólica catalizada por bases de un aldehído consigo mismo.

Si bien en algunos casos solo se requiere una cantidad catalítica de base, el procedimiento más habitual consiste en utilizar una cantidad estequiométrica de una base fuerte como LDA o NaHMDS . En este caso, la formación del enolato es irreversible y el producto aldólico no se forma hasta que el alcóxido metálico del producto aldólico se protona en una etapa de procesamiento posterior.

Cuando se utiliza un catalizador ácido, el paso inicial del mecanismo de reacción implica la tautomerización catalizada por ácido del compuesto carbonílico al enol. El ácido también sirve para activar el grupo carbonilo de otra molécula mediante protonación, lo que lo vuelve altamente electrófilo. El enol es nucleofílico en el carbono α, lo que le permite atacar al compuesto carbonílico protonado, dando lugar a la condensación aldólica tras la desprotonación . Algunos también pueden deshidratar el compuesto carbonílico insaturado mediante condensación aldólica , obteniendo así el producto deseado .

Mecanismo de la reacción aldólica catalizada por ácido de un aldehído consigo mismo.
Mecanismo de la reacción aldólica catalizada por ácido de un aldehído consigo mismo.

Control de reactivos de aldol cruzado

A pesar del atractivo de la reacción aldólica, existen varios problemas que deben abordarse para que el proceso sea efectivo. El primer problema es termodinámico: la mayoría de las reacciones aldólicas son reversibles. Además, el equilibrio se encuentra muy cerca del lado de los productos en el caso de reacciones aldólicas simples de aldehído-cetona. [ 13 ]

Una distinción clave radica en si las condiciones deshidratan el producto a una enona . En condiciones suaves (p. ej., LDA (una base fuerte), THF, −78  °C), el producto (hidratado) es un aldol , y la base cataliza la escisión retro-aldólica del producto. La reacción debe ser impulsada , por ejemplo, por destilación. En condiciones más severas (p. ej.: NaOMe/MeOH/ reflujo ), el producto se deshidrata prácticamente de forma irreversible y la reacción se completa espontáneamente. La hidratación seguida de la escisión retro-aldólica es posible, [ 14 ] pero rara sin catálisis específica. La deshidratación es también la estrategia catalítica de las aldolasas de clase I y de numerosos catalizadores de aminas de molécula pequeña . [ 15 ]

Cuando se hace reaccionar una mezcla de cetonas asimétricas, se pueden prever cuatro productos de adición (aldol cruzada ):

Reacción aldólica cruzada (de adición)
Reacción aldólica cruzada (de adición)

Para obtener un único producto, es necesario controlar qué carbonilo se convierte en el enol/enolato nucleofílico y cuál permanece en su forma de carbonilo electrófilo. El control más sencillo se produce cuando solo uno de los reactivos tiene protones ácidos: esa molécula debe enolizarse. Por ejemplo, la adición de malonato de dietilo al benzaldehído produce un único producto:

Control ácido de la reacción aldólica (de adición)
Control ácido de la reacción aldólica (de adición)

Si un grupo es considerablemente más ácido que el otro, el protón más ácido es abstraído por la base. Se forma un enolato en ese carbonilo, mientras que el carbonilo menos ácido permanece electrófilo. Este tipo de control funciona solo si la diferencia de acidez es suficientemente grande y la base es el reactivo limitante . Un sustrato típico para esta situación es cuando la posición desprotonable está activada por más de un grupo similar a un carbonilo. Ejemplos comunes incluyen un grupo CH₂ flanqueado por dos carbonilos o nitrilos (véase, por ejemplo, la condensación de Knoevenagel y los primeros pasos de la síntesis de ésteres malónicos y acetoacéticos ).

Por otro lado, los carbonilos más ácidos suelen ser también los electrófilos más activos: primero los aldehídos , luego las cetonas , después los ésteres y, finalmente, las amidas . Por lo tanto, las reacciones cruzadas de aldehídos suelen ser las más difíciles porque pueden polimerizarse fácilmente o reaccionar de forma no selectiva, dando lugar a una mezcla estadística de productos. [ 16 ]

Una solución común asume el control cinético . En ese caso, la adición aldólica directa es significativamente más rápida que la inversa retro-aldólica y más rápida que la transferencia de enolato de un socio a otro. Por lo tanto, se puede formar primero el enolato del socio deseado cuantitativamente y luego simplemente agregar el otro socio. [ 17 ] Las condiciones comunes de control cinético implican la enolización de la cetona con LDA a −78  °C, seguida de la adición lenta de un aldehído.

estereoselectividad

La reacción aldólica une dos moléculas relativamente simples en una más compleja. Esta mayor complejidad surge porque cada extremo del nuevo enlace puede convertirse en un estereocentro . La metodología moderna no solo ha desarrollado reacciones aldólicas de alto rendimiento , sino que también permite controlar completamente la configuración relativa y absoluta de estos nuevos estereocentros. [ 6 ]

Para describir la estereoquímica relativa en los carbonos α y β, los artículos más antiguos utilizan la nomenclatura eritro/treo de la química de sacáridos; los artículos más modernos emplean la convención syn / anti . Cuando los nucleófilos propionato (o de orden superior) se adicionan a los aldehídos, el lector visualiza el grupo R de la cetona y el grupo R' del aldehído alineados en un patrón de "zigzag" en el papel (o pantalla). La disposición de los estereocentros formados se considera syn o anti , dependiendo de si se encuentran en el mismo lado o en lados opuestos de la cadena principal:

Productos syn y anti de una reacción aldólica (de adición)
Productos syn y anti de una reacción aldólica (de adición)

El factor principal que determina la estereoselectividad de una reacción aldólica es el contraión del metal enolizante . Los enlaces metal-oxígeno más cortos "aprietan" el estado de transición y producen una mayor estereoselectividad. [ 18 ] El boro se usa a menudo [ 19 ] [ 20 ] porque sus longitudes de enlace son significativamente más cortas que las de otros metales baratos ( litio , aluminio o magnesio ). La siguiente reacción da una relación syn:anti de 80:20 usando un enolato de litio en comparación con 97:3 usando un enolato de dibutilboro.

Donde el contraión determina la fuerza de la estereoinducción , el isómero enolato determina su dirección . Los isómeros E dan productos anti y los Z dan productos syn : [ 21 ]

Formación antialdólica a través del E-enolato
Formación antialdólica a través del E-enolato
Formación de sin-aldol a través de Z-enolato
Formación de sin-aldol a través de Z-enolato

Modelo de Zimmermann-Traxler

Si los dos reactivos tienen grupos carbonilo adyacentes a un estereocentro preexistente, entonces los nuevos estereocentros pueden formarse con una orientación fija con respecto al anterior . Este "control estereoquímico basado en el sustrato" ha sido objeto de numerosos estudios y abundan los ejemplos en la literatura. En muchos casos, un estado de transición estilizado , denominado modelo de Zimmerman-Traxler , puede predecir la nueva orientación a partir de la configuración de un anillo de seis miembros . [ 22 ]

En el enol

Si el enol tiene un estereocentro adyacente, entonces los dos estereocentros que flanquean el carbonilo en el producto son naturalmente syn : [ 23 ]

Reacción aldólica con control estereoquímico basado en enolatos

La razón mecanicista subyacente depende del isómero enólico. Para un enolato E , la estereoinducción es necesaria para evitar la tensión alílica 1,3 , mientras que un enolato Z busca evitar las interacciones diaxiales 1,3 : [ 24 ]

Modelo general de la reacción aldólica con control estereoquímico basado en enolatos.
Para mayor claridad, el estereocentro del enolato se ha epimerizado ; en realidad, se habría atacado la diastereocara opuesta del aldehído.

Sin embargo, Fráter y Seebach demostraron que una porción básica de Lewis quelante adyacente al enol provocará, en cambio, una adición anti .

Sobre el electrófilo

Los enolatos E exhiben selección diastereoface de Felkin , mientras que los enolatos Z exhiben selectividad anti-Felkin. El modelo general se presenta a continuación: [ 25 ] [ 26 ]

El modelo general de la reacción aldólica con control estereoquímico basado en carbonilo
El modelo general de la reacción aldólica con control estereoquímico basado en carbonilo

Dado que el estado de transición para los enolatos Z debe contener una interacción syn -pentano desestabilizadora o un rotámero anti-Felkin , los enolatos Z son menos diastereoselectivos: [ 27 ] [ 28 ]

Ejemplos de la reacción aldólica con control estereoquímico basado en carbonilo
Ejemplos de la reacción aldólica con control estereoquímico basado en carbonilo

En ambos casos

Si tanto el enolato como el aldehído contienen quiralidad preexistente, entonces el resultado de la reacción aldólica "doblemente estereodiferenciadora" puede predecirse utilizando un modelo estereoquímico combinado que tenga en cuenta todos los efectos discutidos anteriormente. [ 29 ] Varios ejemplos son los siguientes: [ 28 ]

Auxiliares quirales de oxazolidinona

A finales de los años 70 y 80, David A. Evans y sus colaboradores desarrollaron una técnica para la estereoselectividad en las síntesis aldólicas de aldehídos y ácidos carboxílicos . [ 30 ] [ 31 ] El método funciona mediante la adición temporal de un auxiliar de oxazolidinona quiral para crear un enolato quiral. La quiralidad preexistente del auxiliar se transfiere al aducto aldólico mediante métodos de Zimmermann-Traxler, y luego se elimina la oxazolidinona.

La reacción aldólica crea estereoisómeros.
La reacción aldólica crea estereoisómeros.
Cuatro posibles estereoisómeros de la reacción aldólica
Cuatro posibles estereoisómeros de la reacción aldólica

Las oxazolidinonas comerciales son relativamente caras, pero se obtienen en dos pasos sintéticos a partir de aminoácidos relativamente económicos. (Las síntesis económicas a gran escala preparan el auxiliar internamente). Primero, un borohidruro reduce la porción ácida . Luego, el aminoalcohol resultante se cicla por deshidratación con un éster de carbonato simple, como el carbonato de dietilo.

La acilación de una oxazolidinona se conoce informalmente como "carga realizada".

Los aductos anti , que requieren un enolato E , no se pueden obtener de forma fiable con el método de Evans. Sin embargo, los enolatos Z , que dan lugar a aductos syn , se pueden formar de forma fiable mediante enolización suave mediada por boro: [ 32 ]

Con frecuencia, se puede obtener un único diastereómero mediante una sola cristalización del aducto aldólico.

Muchos métodos escinden el auxiliar: [ 33 ]

Escisión quiral de oxazolidinona de Evans
Escisión quiral de oxazolidinona de Evans

Variaciones

Un auxiliar quiral adicional común es un grupo tioéter : [ 33 ] [ b ]

Crimmins tiazolidinetiona aldol

En el método de tiazolidinetiona de Crimmins , [ 34 ] [ 35 ] una tiazolidinetiona es el auxiliar quiral [ 36 ] y puede producir los aductos "Evans syn" o "non-Evans syn" simplemente variando la cantidad de (−)-esparteína . Se cree que la reacción procede a través de estados de transición de seis miembros unidos al titanio , análogos a los estados de transición propuestos para el auxiliar de Evans.

NOTA: a la estructura de la esparteína le falta un átomo de nitrógeno.

enoles "enmascarados"

Una modificación común de la reacción aldólica utiliza otros grupos funcionales similares como enoles sustitutos . En la reacción aldólica de Mukaiyama , [ 37 ] los éteres de silil enol se adicionan a los carbonilos en presencia de un catalizador ácido de Lewis , como el trifluoruro de boro (como eterato de trifluoruro de boro ) o el tetracloruro de titanio . [ 38 ] [ 39 ]

En la alquilación de enaminas de Stork , las aminas secundarias forman enaminas al exponerse a cetonas. Estas enaminas reaccionan posteriormente (posiblemente de forma enantioselectiva [ 40 ] ) con electrófilos adecuados. Esta estrategia ofrece una enantioselectividad sencilla sin metales de transición. A diferencia de la preferencia por los aductos syn que se observa típicamente en las adiciones aldólicas basadas en enolatos, estas adiciones aldólicas son anti -selectivas.

En solución acuosa, la enamina puede hidrolizarse a partir del producto, convirtiéndose así en un catalizador de molécula orgánica pequeña . En un ejemplo fundamental, la prolina catalizó eficazmente la ciclación de una tricetona:

Esta combinación es la reacción de Hajos-Parrish [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Bajo las condiciones de Hajos-Parrish solo se necesita una cantidad catalítica de prolina (3  mol%). No hay peligro de una reacción de fondo aquiral porque los intermedios de enamina transitorios son mucho más nucleofílicos que sus enoles de cetona de origen.

Una estrategia tipo Stork también permite las reacciones cruzadas, que de otro modo serían difíciles, entre dos aldehídos. En muchos casos, las condiciones son lo suficientemente suaves como para evitar la polimerización: [ 44 ]

Sin embargo, la selectividad requiere la adición lenta y controlada mediante bomba de jeringa del electrófilo deseado, ya que ambos reactivos suelen tener protones enolizables. Si un aldehído no tiene protones enolizables ni ramificaciones alfa o beta, se puede lograr un mayor control.

Adiciones de aldol "directas"

En la adición aldólica habitual, un compuesto carbonílico se desprotona para formar el enolato. Este enolato se añade a un aldehído o cetona, lo que da lugar a un alcóxido, que posteriormente se protona durante el procesamiento. Un método superior, en principio, evitaría la necesidad de una secuencia de varias etapas y optaría por una reacción "directa" que podría realizarse en un solo paso.

Si uno de los reactivos se enoliza preferentemente, el problema general es que la adición genera un alcóxido, que es mucho más básico que los materiales de partida. Este producto se une fuertemente al agente enolizante, impidiendo que este catalice reactivos adicionales.

Un método, demostrado por Evans, consiste en sililar el aducto aldólico. [ 45 ] [ 46 ] Se añade un reactivo de silicio como el TMSCl a la reacción, que reemplaza el metal en el alcóxido, permitiendo la regeneración del catalizador metálico:

Uso en la síntesis de carbohidratos

Las síntesis tradicionales de hexosas emplean variaciones de estrategias iterativas de protección-desprotección , que requieren entre 8 y 14 pasos. La organocatálisis permite obtener muchos de los mismos sustratos mediante un protocolo de dos pasos que implica la dimerización de α-oxialdehídos catalizada por prolina, seguida de una ciclación aldólica de Mukaiyama en tándem.

La dimerización aldólica de α-oxialdehídos requiere que el aducto aldólico, que también es un aldehído, sea inerte a reacciones aldólicas posteriores. [ 47 ] Estudios previos revelaron que los aldehídos con sustituyentes α-alquiloxi o α- sililoxi eran adecuados para esta reacción, mientras que los aldehídos con grupos electroatractores como el acetoxi eran inertes. El producto de eritrosa protegida podía convertirse en cuatro azúcares posibles mediante la adición aldólica de Mukaiyama seguida de la formación de lactol . Esto requiere un control diastereoselectivo apropiado en la adición aldólica de Mukaiyama y que el ion sililoxicarbenio del producto se cicle preferentemente, en lugar de experimentar una reacción aldólica posterior. Finalmente, se sintetizaron glucosa , manosa y alosa .

Reacciones aldólicas biológicas

Entre los ejemplos de reacciones aldólicas en bioquímica se incluye la escisión de la fructosa-1,6-bisfosfato en dihidroxiacetona y gliceraldehído-3-fosfato en la cuarta etapa de la glucólisis , que es un ejemplo de una reacción aldólica inversa ("retro") catalizada por la enzima aldolasa A (también conocida como fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa).

En el ciclo del glioxilato de las plantas y algunos procariotas, la isocitrato liasa produce glioxilato y succinato a partir de isocitrato . Tras la desprotonación del grupo OH, la isocitrato liasa escinde el isocitrato en succinato (de cuatro carbonos) y glioxilato (de dos carbonos) mediante una reacción de escisión aldólica. Esta escisión es similar, desde el punto de vista mecanístico, a la reacción de la aldolasa A de la glucólisis.

Historia

La primera reacción de tipo aldólico fue descubierta en 1838 por Robert Kane a partir de la reacción del alcohol mesitílico en ácido sulfúrico para producir mesitileno. [ 48 ] Posteriormente fue descubierta independientemente por el químico ruso (y compositor romántico) Alexander Borodin en 1869 [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] y por el químico francés Charles-Adolphe Wurtz en 1872, quien originalmente utilizó aldehídos para realizar la reacción. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Howard Zimmerman y Marjorie D. Traxler propusieron su modelo de estereoinducción en un artículo de 1957. [ 22 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Generalmente, es mejor minimizar el calor para esta reacción. La eliminación de agua debido al exceso de calor conlleva el riesgo de desplazar el equilibrio hacia una reacción de deshidratación, lo que conduce al producto de condensación aldólica.Al evitar el calor, se puede prevenir la deshidratación, de modo que la mayor parte del producto obtenido sea el producto de adición aldólica. [ 1 ]
  2. ↑ En esta reacción, el nucleófilo es un enolato de boro derivado de la reacción con triflato de dibutilboro (nBu₂BOTf ) , y la base es N,N-diisopropiletilamina . El tioéter se elimina en el paso 2 mediante reducción con níquel Raney /hidrógeno.

Referencias

  1. ^ Klein, David R. (22 de diciembre de 2020). Química orgánica (4ª  ed.). Hoboken, Nueva Jersey: Wiley. pag.  1014.ISBN​ 978-1-119-65959-4OCLC 1201694230 .​ 
  2. ^ Wurtz , California (1872). "Sur un aldéhyde-alcool" [ Sobre un alcohol aldehído ] . Boletín de la Société Chimique de París . 2da serie (en francés). 17 : 436–442 .
  3. ^ Wurtz , California (1872). "Ueber einen Aldehyd-Alkohol" [ Acerca de un alcohol aldehído ] . Journal für Praktische Chemie (en alemán). 5 (1): 457– 464. doi : 10.1002/prac.18720050148 .
  4. ^ Wurtz , California (1872). "Sur un aldéhyde-alcool" [ Sobre un alcohol aldehído ] . Comptes rendus de l'Académie des sciences (en francés). 74 : 1361.
  5. ↑ Wade, LG (2005). Química orgánica (6.ª ed.). Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall. págs. 1056–66 . ISBN   978-0-13-236731-8.
  6. 1 2 Smith, Michael B.; March, Jerry (2006). Química orgánica avanzada de March: reacciones, mecanismos y estructura . doi : 10.1002/0470084960 . ISBN 9780470084960.
  7. ^ Mahrwald, R. (2004). Reacciones aldólicas modernas, volúmenes 1 y 2 . Weinheim, Alemania: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. págs. 1218–23 . ISBN  978-3-527-30714-2.
  8. ↑ Heathcock, CH (1991). "La reacción aldólica: catálisis ácida y básica general". En Trost, BM ; Fleming, I. (eds.). Síntesis orgánica integral . Vol. 2. Elsevier Science. pp. 133–179 . doi : 10.1016/B978-0-08-052349-1.00027-5 . ISBN   978-0-08-052349-1.
  9. ↑ Paterson, I. (1988). "Nueva metodología aldólica asimétrica utilizando enolatos de boro". Chem. Ind . 12 : 390–394 .
  10. ↑ Mestres R. (2004). "Una mirada verde a la reacción aldólica". Química Verde . 6 (12): 583– 603. doi : 10.1039/b409143b .
  11. ↑ Jie Jack Li; et al. (2004). Síntesis de fármacos contemporánea . Wiley-Interscience. págs. 118–. ISBN   978-0-471-21480-9.
  12. ↑ Grossmann, Robert B. (enero de 2002). El arte de escribir mecanismos de reacción orgánica razonables (2.ª ed.). Nueva York: Springer. pág. 133. ISBN    0-387-95468-6.
  13. ↑ Molander, GA, ed. (2011). "Adiciones aldólicas directas enzimáticas". Síntesis estereoselectiva 2: Reacciones estereoselectivas de grupos carbonilo e imino (1.ª ed.). Stuttgart: Georg Thieme Verlag. doi : 10.1055/sos-sd-202-00331 . ISBN  978-3-13-154121-5.
  14. ↑ Guthrie, JP; Cooper, KJ; Cossar, J.; Dawson, BA; Taylor, KF (1984). "La reacción retroaldólica del cinamaldehído" . Can. J. Chem. 62 (8): 1441– 1445. doi : 10.1139/v84-243 .
  15. ↑ Molander, ed. (2011). Síntesis estereoselectiva 2: Reacciones estereoselectivas de grupos carbonilo e imino (1.ª ed.). Stuttgart: Georg Thieme Verlag. doi : 10.1055/sos-sd-202-00331 . ISBN  978-3-13-154121-5.
  16. ↑ Warren, Stuart; Wyatt, Paul (2008). Síntesis orgánica: el enfoque de desconexión (2.ª ed.). Wiley. ISBN  978-0-470-71236-8.
  17. ↑ Bal, B.; Buse, CT; Smith, K.; Heathcock, CH, Ácido (2SR,3RS)-2,4-dimetil-3-hidroxipentanoico Archivado el 6 de junio de 2011 en Wayback Machine , Org. Synth. , Coll. Vol. 7, pág. 185 (1990); Vol. 63, pág. 89 (1985).
  18. ↑ Evans, DA ; Nelson JV; Vogel E.; Taber TR (1981). "Condensaciones aldólicas estereoselectivas a través de enolatos de boro". Journal of the American Chemical Society . 103 (11): 3099–3111 . Bibcode : 1981JAChS.103.3099E . doi : 10.1021/ja00401a031 .
  19. ↑ Cowden, CJ; Paterson, I. Org. React. 1997 , 51 , 1.
  20. ↑ Cowden, CJ; Paterson, I. (2004). Reacciones aldólicas asimétricas con enolatos de boro . Organic Reactions. pp. 1–200 . doi : 10.1002/0471264180.or051.01 . ISBN  978-0471264187.
  21. ↑Brown, H. C.; Dhar, R. K.; Bakshi, R. K.; Pandiarajan, P. K.; Singaram, B. (1989). "Major effect of the leaving group in dialkylboron chlorides and triflates in controlling the stereospecific conversion of ketones into either E- or Z-enol borinates". Journal of the American Chemical Society. 111 (9): 3441–3442. Bibcode:1989JAChS.111.3441B. doi:10.1021/ja00191a058.
  22. 12Zimmerman, H. E.; Traxler, M. D. (1957). "The Stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky Reactions. I". Journal of the American Chemical Society. 79 (8): 1920–1923. Bibcode:1957JAChS..79.1920Z. doi:10.1021/ja01565a041.
  23. ↑Evans, D. A.; Rieger D. L.; Bilodeau M. T.; Urpi F. (1991). "Stereoselective aldol reactions of chlorotitanium enolates. An efficient method for the assemblage of polypropionate-related synthons". Journal of the American Chemical Society. 113 (3): 1047–1049. Bibcode:1991JAChS.113.1047E. doi:10.1021/ja00003a051.
  24. ↑Heathcock, C. H.; Buse, C. T.; Kleschnick, W. A.; Pirrung, M. C.; Sohn, J. E.; Lampe, J. (1980). "Acyclic stereoselection. 7. Stereoselective synthesis of 2-alkyl-3-hydroxy carbonyl compounds by aldol condensation". Journal of Organic Chemistry. 45 (6): 1066–1081. doi:10.1021/jo01294a030.
  25. ↑Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. (1982). "Stereoselective Aldol Condensations". Topics in Stereochemistry. Vol. 13. John Wiley & Sons. pp. 1–115. ISBN 9780471056805.
  26. ↑Roush W. R. (1991). "Concerning the diastereofacial selectivity of the aldol reactions of .alpha.-methyl chiral aldehydes and lithium and boron propionate enolates". Journal of Organic Chemistry. 56 (13): 4151–4157. doi:10.1021/jo00013a015.
  27. ↑ Masamune S.; Ellingboe JW; Choy W. (1982). "Estrategia aldólica: coordinación del catión litio con un sustituyente alcoxi". Journal of the American Chemical Society . 104 (20): 1047– 1049. Bibcode : 1982JAChS.104.5526M . doi : 10.1021/ja00384a062 .
  28. 1 2 Evans, DA ; Dart MJ; Duffy JL; Rieger DL (1995). "Reacciones aldólicas de doble estereodiferenciación. La documentación de construcciones de enlaces aldólicos "parcialmente coincidentes" en el ensamblaje de sistemas de polipropionato". Journal of the American Chemical Society . 117 (35): 9073– 9074. Bibcode : 1995JAChS.117.9073E . doi : 10.1021/ja00140a027 .
  29. ↑ Masamune S.; Choy W.; Petersen JS; Sita LR (1985). "Síntesis asimétrica doble y una nueva estrategia para el control estereoquímico en síntesis orgánica". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24 : 1– 30. doi : 10.1002/anie.198500013 .
  30. ↑ Evans, DA (1982). "Estudios en síntesis asimétrica: el desarrollo de sintones de enolato quirales prácticos" (PDF) . Aldrichimica Acta . 15 : 23.
  31. ↑ Gage JR; Evans DA, Condensación aldólica diastereoselectiva utilizando un auxiliar de oxazolidinona quiral: ácido (2S*,3S*)-3-hidroxi-3-fenil-2-metilpropanoico Archivado el 29-09-2012 en Wayback Machine , Organic Syntheses , Coll. Vol. 8, p.339 (1993); Vol. 68, p.83 (1990).
  32. ↑ Evans, DA ; Bartroli J.; Shih TL (1981). "Condensaciones aldólicas enantioselectivas. 2. Condensaciones aldólicas quirales eritro-selectivas a través de enolatos de boro". Journal of the American Chemical Society . 103 (8): 2127– 2129. Bibcode : 1981JAChS.103.2127E . doi : 10.1021/ja00398a058 .
  33. 1 2 Evans, DA ; Bender SL; Morris J. (1988). "La síntesis total del antibiótico poliéter X-206". Journal of the American Chemical Society . 110 (8): 2506– 2526. Bibcode : 1988JAChS.110.2506E . doi : 10.1021/ja00216a026 .
  34. ↑ Crimmins MT; King BW; Tabet AE (1997). "Adiciones aldólicas asimétricas con enolatos de titanio de aciloxazolidinetionas: dependencia de la selectividad de la estequiometría de la base de amina y el ácido de Lewis". Journal of the American Chemical Society . 119 (33): 7883– 7884. Bibcode : 1997JAChS.119.7883C . doi : 10.1021/ja9716721 .
  35. ↑ Crimmins MT; Chaudhary K. (2000). "Enolatos de titanio de auxiliares quirales de tiazolidinetiona: herramientas versátiles para adiciones aldólicas asimétricas". Organic Letters . 2 (6): 775– 777. doi : 10.1021/ol9913901 . PMID 10754681 . 
  36. ↑ Crimmins, Michael T.; Shamszad, Mariam (2007). "Adiciones aldólicas de acetato altamente selectivas utilizando auxiliares quirales sustituidos con mesitilo". Org. Lett . 9 (1): 149– 152. doi : 10.1021/ol062688b . PMID 17192107 . 
  37. ↑ SB Jennifer Kan; Kenneth K.-H. Ng; Ian Paterson (2013). "El impacto de la reacción aldólica de Mukaiyama en la síntesis total". Angewandte Chemie International Edition . 52 (35): 9097– 9108. doi : 10.1002/anie.201303914 . PMID 23893491 . 
  38. ↑ Teruaki Mukaiyama; Kazuo Banno; Koichi Narasaka (1974). "Reacciones de éteres de silil enol con compuestos carbonílicos activados por tetracloruro de titanio". Journal of the American Chemical Society . 96 (24): 7503– 7509. doi : 10.1021/ja00831a019 .
  39. ↑ 3-Hidroxi-3-Metil-1-Fenil-1-Butanona mediante reacción aldólica cruzada Teruaki Mukaiyama y Koichi Narasaka Organic Syntheses , Coll. Vol. 8, p.323 ( 1993 ); Vol. 65, p.6 ( 1987 )
  40. ↑ Carreira, EM; Fettes, A.; Martl, C. (2006). Reacciones de adición aldólica enantioselectivas catalíticas . Org. React. Vol. 67. pp. 1– 216. doi : 10.1002/0471264180.or067.01 . ISBN   978-0471264187.
  41. ↑ ZG Hajos, DR Parrish, Patente alemana DE 2102623 1971
  42. ↑ Hajos, Zoltan G.; Parrish, David R. (1974). "Síntesis asimétrica de intermedios bicíclicos de la química de productos naturales". Journal of Organic Chemistry . 39 (12): 1615– 1621. doi : 10.1021/jo00925a003 .
  43. ↑ Eder, Ulrich; Sauer, Gerhard; Wiechert, Rudolf (1971). "Nuevo tipo de ciclación asimétrica a estructuras parciales de esteroides CD ópticamente activas". Angewandte Chemie International Edition in English . 10 (7): 1615– 1621. doi : 10.1002/anie.197104961 .
  44. ↑ Northrup, Alan B.; MacMillan David WC (2002). "La primera reacción aldólica cruzada directa y enantioselectiva de aldehídos" (PDF) . Journal of the American Chemical Society . 124 (24): 6798– 6799. Bibcode : 2002JAChS.124.6798N . doi : 10.1021/ja0262378 . PMID 12059180 . 
  45. ↑ Evans, DA ; Tedrow, JS; Shaw, JT; Downey, CW (2002). "Reacciones anti-aldólicas diastereoselectivas catalizadas por haluros de magnesio de N-aciloxazolidinonas quirales". Journal of the American Chemical Society . 124 (3): 392– 393. Bibcode : 2002JAChS.124..392E . doi : 10.1021/ja0119548 . PMID 11792206 . 
  46. ↑ Evans, David A. ; Downey, C. Wade; Shaw, Jared T.; Tedrow, Jason S. (2002). "Reacciones anti-aldólicas catalizadas por haluros de magnesio de N-aciltiazolidinetionas quirales". Organic Letters . 4 (7): 1127– 1130. doi : 10.1021/ol025553o . PMID 11922799 . 
  47. ↑ Northrup AB; Mangion IK; Hettche F.; MacMillan DWC (2004). "Reacciones aldólicas directas organocatalíticas enantioselectivas de -oxialdehídos: primer paso en una síntesis de carbohidratos en dos etapas" . Angewandte Chemie International Edition in English . 43 (16): 2152– 2154. doi : 10.1002/anie.200453716 . PMID 15083470 . 
  48. ^ Kane, Robert (1838). "Ueber den Essiggeist und einige davon abgeleitete Verbindungen" . Revista para la química práctica . 15 : 129– 155. doi : 10.1002/prac.18380150112 . Consultado el 14 de marzo de 2025 .
  49. ↑ Borodin informó sobre la condensación de pentanal ( Valerianaldehído ) con heptanal ( Oenanthaldehído ) en: von Richter, V. (1869) "V. von Richter, aus St. Petersburg am 17. October 1869" (V. von Richter [informe] desde San Petersburgo el 17 de octubre de 1869), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (en alemán), 2  : 552–553.
    • Versión en inglés del informe de Richter: (Staff) (10 de diciembre de 1869) "Chemical Notices from Foreign Sources: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin, no. 16, 1869: Valerian aldehyde and Oenanth aldehyde – M. Borodin", The Chemical News and Journal of Industrial Science , 20  : 286.
  50. ↑ Garner, Susan Amy (2007) "Formaciones de enlaces carbono-carbono mediadas por hidrógeno: Aplicadas a reacciones aldólicas reductivas y de Mannich", tesis doctoral, Universidad de Texas (Austin), págs. 4 y 51.
  51. ^ Borodin, A. (1873) "Ueber einen neuen Abkömmling des Valerals" (Sobre un nuevo derivado del aldehído valeriano), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (en alemán), 6  : 982–985.

Lecturas adicionales