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Articulo de referencia

ácido α-cetoglutárico

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El ácido α-cetoglutárico (AKG) es un compuesto orgánico con la fórmula HO₂CCO (CH₂ ) ₂CO₂H . Es un sólido blanco no tóxico y un ácido dicarboxílico común. En relación con sus funciones biológicas , existe en agua como su base conjugada , el α-cetoglutarato . También se clasifica como un ácido 2-cetocarboxílico. El ácido β-cetoglutárico es un isómero. Cuando no se especifica si se trata de α o β, los términos "ácido cetoglutárico" y "cetoglutarato" se refieren casi siempre, respectivamente, al ácido α-cetoglutárico o al α-cetoglutarato. [ 2 ]

El α-cetoglutarato es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico , un conjunto de reacciones cíclicas que suministran energía a las células. [ 2 ] También es un intermediario o producto de varias otras vías metabólicas . [ 2 ] [ 3 ] Estas incluyen su participación como componente de vías metabólicas que: producen aminoácidos y, en el proceso, regulan los niveles celulares de carbono, nitrógeno y amoníaco ; [ 3 ] reducen los niveles celulares de especies reactivas de oxígeno potencialmente tóxicas ; [ 4 ] [ 5 ] y sintetizan el neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA). [ 6 ]

Se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigación preclínica (es decir, realizada en modelos animales de enfermedades o en tejidos animales o humanos) sobre el papel del α-cetoglutarato endógeno (generado dentro del cuerpo). Se ha realizado una pequeña cantidad de investigación preclínica para determinar los efectos de proporcionar α-cetoglutarato exógeno adicional a los sistemas biológicos. [ 7 ] Actualmente no existen ensayos controlados aleatorizados que demuestren que el α-cetoglutarato tenga algún efecto farmacológico (similar al de un fármaco) en humanos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) clasifica el ácido α-cetoglutárico como "Categoría 3 de la 503A: Sustancias farmacológicas a granel nominadas sin respaldo adecuado". [ 8 ]

Producción

Ciclo del ácido cítrico

El α-cetoglutarato es un componente del ciclo del ácido cítrico , una vía metabólica cíclica ubicada en las mitocondrias . Este ciclo proporciona la energía que las células necesitan metabolizando secuencialmente (indicado por → ) el citrato a través de siete metabolitos intermedios y luego convirtiendo el octavo metabolito intermedio, el oxalacetato, de nuevo en citrato: [ 2 ]

citrato → cis-aconitato → isocitrato → α-cetoglutarato → succinil-CoA → succinato → fumarato → malato → oxalacetato → citrato

En este ciclo, la enzima isocitrato deshidrogenasa 3 convierte el isocitrato (el isocitrato tiene 4 isómeros, de los cuales solo el isómero (−)-d-treo es el isómero que se produce naturalmente en el ciclo del ácido cítrico. [ 9 ] ) en α-cetoglutarato que en el siguiente paso se convierte en succinil-CoA por el complejo de enzimas oxoglutarato deshidrogenasa.

Glutaminólisis y transaminación

Aparte del ciclo del ácido cítrico, el α-cetoglutarato se produce por glutaminólisis, en la que la enzima glutaminasa elimina el grupo amino de la glutamina para formar glutamato, que se convierte en α-cetoglutarato por cualquiera de las tres enzimas: glutamato deshidrogenasa , alanina transaminasa o aspartato transaminasa (véase Las vías glutaminolíticas ).

También se produce mediante la acción de enzimas dependientes del fosfato de piridoxal ( alanina transaminasa ) [ 10 ] en las que el glutamato se convierte en α-cetoglutarato "donando" su −NH₂ a otros compuestos (véase transaminación ). [ 3 ]

Estas reacciones son reversibles. En sentido inverso, el α-cetoglutarato contribuye a la producción de aminoácidos como la glutamina , la prolina , la arginina y la lisina , así como a la disminución de los niveles celulares de carbono y nitrógeno (es decir, N); esto evita la acumulación excesiva de estos dos elementos potencialmente tóxicos en las células y los tejidos. [ 4 ] [ 10 ] [ 7 ]

También se evita que la neurotoxina amoníaco ( es decir, NH₃ ) se acumule en los tejidos. En esta vía metabólica , el grupo −NH₂ de un aminoácido se transfiere al α-cetoglutarato; esto forma el α-cetoácido del aminoácido original y el producto que contiene amina del α-cetoglutarato, el glutamato. El glutamato celular pasa a la circulación y es captado por el hígado, donde entrega su grupo −NH₂ adquirido al ciclo de la urea . En efecto, esta última vía elimina el exceso de amoníaco del cuerpo en forma de urea urinaria . [ 4 ] [ 5 ] [ 11 ]

Funciones

El ácido α-cetoglutárico ejerce su acción biológica de diversas maneras. Es un agonista del receptor OXGR1 . Además, es un antioxidante celular y un cofactor de ciertas enzimas.

Bioacciones dependientes del receptor OXGR1

OXGR1 (también conocido como GPR99) es un receptor acoplado a proteína G , es decir, un receptor ubicado en la membrana superficial de las células que se une a ciertos ligandos y, por lo tanto, se estimula para activar proteínas G que desencadenan respuestas preprogramadas en sus células de origen. OXGR1 fue identificado como receptor de: a) α-cetoglutarato en 2004; [ 12 ] [ 13 ] b) tres leucotrienos , a saber, leucotrienos E4 , C4 , y D4 en 2013. [ 14 ] [ 15 ] y c) itaconato en 2023. [ 12 ] [ 13 ] Estos ligandos tienen las siguientes potencias relativas para estimular respuestas en células que expresan OXGR1 (tenga en cuenta que LTE4 puede estimular OXGR1 a concentraciones mucho menores que las de los otros cuatro ligandos):

LTE4 >> LTC4 = LTD4 > α-cetoglutarato = itaconato.

Puede ser difícil determinar si un agente estimulante de OXGR1 provoca una respuesta funcional mediante la activación de OXGR1 en contraposición a algún otro mecanismo. Para establecer esta distinción, los estudios han demostrado que la acción de un agente activador de OXGR1 en células cultivadas, tejidos cultivados o animales no se produce o se reduce cuando estas células, tejidos o animales se han modificado de manera que no expresan o expresan niveles muy reducidos de la proteína OXGR1, [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 16 ] o cuando sus acciones se inhiben mediante antagonistas del receptor OXGR1 . OXGR1 es inhibido por montelukast , un conocido inhibidor del receptor de leucotrieno cisteinílico 1 , es decir, el receptor para LTD4, LTC4 y LTE4. Montelukast también bloquea la unión de estos leucotrienos a OXGR1 y, por lo tanto, inhibe su activación. Un estudio presentó evidencia que sugiere que el α-cetoglutarato se une a OXGR1. Se supone que el montelukast bloquea de manera similar la unión del α-cetoglutarato a OXGR1, inhibiendo así su activación. [ 14 ] [ 16 ]

Funciones renales

La proteína pendrina promueve el intercambio electroneutral de cloruro tisular (Cl − ) por bicarbonato urinario (HCO 3 − ) en las superficies apicales (es decir, superficies que dan a la orina) de las células intercaladas β renales del riñón (también llamadas células intercaladas de tipo B) y células intercaladas no α no β (también llamadas células intercaladas no A no B) en el sistema de conductos colectores del riñón (es decir, CDS). [ 17 ] Un estudio en ratones encontró que OXGR1 colocaliza con pendrina en las células intercaladas β y células intercaladas no α no β que recubren los túbulos del CDS de su riñón. Las células intercaladas en los túbulos del CDS aislados de ratones utilizaron pendrina en cooperación con la proteína intercambiadora de bicarbonato de sodio electroneutral 1 para mediar el intercambio de Cl − por HCO 3 − . El α-cetoglutarato estimuló la tasa de este intercambio en los túbulos CDS aislados de ratones control (es decir, ratones que tenían el gen y la proteína Oxgr1 ), pero no en los túbulos CDS aislados de ratones knockout del gen Oxgr1 (es decir, ratones que carecían del gen y la proteína Oxgr1 ). Este estudio también mostró que el α-cetoglutarato en la sangre de los ratones se filtró a través de los glomérulos de sus riñones hacia los túbulos proximales y las asas de Henle, donde se reabsorbió. Los ratones que bebieron agua con un pH básico (es decir, >7) debido a la adición de bicarbonato de sodio y los ratones que carecían del gen y la proteína Oxgr1 y bebieron agua sin bicarbonato de sodio tuvieron orinas más básicas (es decir, con un pH de aproximadamente 7,8) y contuvieron niveles más altos de α-cetoglutarato urinario que los ratones control que bebieron agua sin este aditivo. Además, los ratones con el gen Oxgr1 inactivado que bebieron agua rica en bicarbonato de sodio desarrollaron alcalosis metabólica (niveles de pH en los tejidos corporales superiores a lo normal) que se asoció con niveles de bicarbonato en sangre significativamente más altos y niveles de cloruro en sangre significativamente más bajos que los de los ratones de control que bebieron agua rica en bicarbonato de sodio. [ 18 ]

Otros estudios confirmaron estos hallazgos e informaron que las células de los túbulos proximales de los ratones sintetizan α-cetoglutarato y lo degradan, reduciendo así sus niveles en la orina, o lo secretan en la luz de los túbulos, aumentando así sus niveles en la orina. [ 19 ]

Otro estudio mostró que a) las simulaciones computacionales in silico sugirieron fuertemente que el α-cetoglutarato se unía al OXGPR1 del ratón; b) las suspensiones de células de conductos de canal aisladas de los conductos colectores, asas de Henle, vasa recta e intersticio de los riñones de ratón aumentaron sus niveles de calcio iónico citosólico, es decir, Ca 2+ en respuesta al α-cetoglutarato, pero esta respuesta (que es un indicador de activación celular) fue bloqueada por el pretratamiento de las células con montelukast; y c) en comparación con los ratones no tratados con estreptozotocina , los ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (un modelo animal de enfermedad de la diabetes ) orinaron solo una pequeña cantidad del sodio iónico ( Na + ) que bebieron o recibieron por inyecciones intravenosas; el montelukast revirtió este defecto en los ratones pretratados con estreptozotocina. [ 16 ]

Estos resultados indican que en ratones: a) el α-cetoglutarato estimula el OXGR1 renal para activar la reabsorción de sodio y cloruro mediada por pendrina por las células intercaladas de tipo B y no A-no B; b) la ingesta de altos niveles alcalinos (es decir, bicarbonato de sodio) produce aumentos significativos en el pH de la orina y los niveles de α-cetoglutarato y perjudica la secreción de bicarbonato en los lúmenes de los túbulos CDS; c) el equilibrio ácido-base (es decir, los niveles de ácidos en relación con sus bases) frente a una alta ingesta de álcalis depende de la activación de OXGR1 por α-cetoglutarato; [ 18 ] [ 19 ] d) la carga alcalina estimula directa o indirectamente la secreción de α-cetoglutarato en los túbulos proximales del riñón donde más abajo en estos túbulos activa OXGR1 y, por lo tanto, la absorción y secreción de varios agentes que contribuyen a restaurar un equilibrio ácido-base fisiológicamente normal; [ 19 ] y e) el α-cetoglutarato estimula a las células CDS que expresan OXGR1 a elevar sus niveles de Ca 2+ citosólico ) y en ratones diabéticos (y presumiblemente otras condiciones que implican altos niveles de glucosa en sangre y/o orina) a aumentar la captación de Na + por estas células . [ 18 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 19 ]

Ejercicio de resistencia y atrofia muscular

El ejercicio de resistencia consiste en ejercitar un músculo o grupo muscular contra una resistencia externa (véase entrenamiento de fuerza ). Los estudios han encontrado que: a) los ratones alimentados con una dieta alta en grasas o una dieta normal y sometidos al ejercicio de resistencia de subir repetidamente una escalera de 1 metro durante 40 minutos tenían niveles más altos de α-cetoglutarato en su sangre y siete músculos que los ratones que no hacían ejercicio alimentados respectivamente con una dieta alta en grasas o una dieta normal; b) los ratones que realizaban escalada de escaleras durante varias semanas y consumían una dieta alta en grasas desarrollaron masas de tejido graso más bajas y masas de tejido magro más altas que los ratones que no hacían ejercicio con esta dieta; c) los ratones que no estaban en entrenamiento de ejercicio alimentados con α-cetoglutarato también desarrollaron masas de tejido graso más bajas y masas de tejido magro más altas que los ratones que no recibían α-cetoglutarato y no hacían ejercicio; d) OXGR1 se expresó fuertemente en la médula interna de la glándula suprarrenal del ratón y tanto el entrenamiento de resistencia como el α-cetoglutarato oral aumentaron los niveles de este tejido del ARNm que es responsable de la síntesis de OXGR1; e) El α-cetoglutarato estimuló a las células cromafines aisladas de las glándulas suprarrenales de ratones para que liberaran epinefrina , pero la reducción de los niveles de OXGR1 de estas células mediante ARN de interferencia pequeño redujo esta respuesta; f) El α-cetoglutarato aumentó los niveles séricos de epinefrina en ratones que expresaban OXGR1, pero no en ratones con el gen Oxgr1 inactivado (es decir, ratones que carecían del gen y la proteína OXGR1 ); g) Los ratones con una dieta alta en grasas a los que se les administró α-cetoglutarato aumentaron sus niveles séricos de epinefrina y desarrollaron masas de tejido graso más bajas y masas de tejido magro más altas, pero ni los ratones con el gen OXGR1 inactivado ni los ratones a los que solo se les había inactivado el gen OXGR1 de las glándulas suprarrenales mostraron estas respuestas; y h) Los ratones con el gen OXGR1 inactivado alimentados con una dieta alta en grasas desarrollaron degradación de proteínas musculares, atrofia muscular (es decir, desgaste) y caídas en el peso corporal, mientras que los ratones de control no mostraron estos cambios inducidos por la dieta rica en grasas. Estos hallazgos indican que en ratones el ejercicio de resistencia aumenta la producción muscular, así como los niveles séricos de α-cetoglutarato, lo que a su vez suprime la obesidad inducida por la dieta (es decir, baja grasa corporal y alta masa corporal magra), al menos en parte, al estimular el OXGR1 en las células cromafines de la glándula suprarrenal para liberar epinefrina. [ 20 ]

Otros mecanismos incluyen la inhibición de la gluconeogénesis hepática a través de la señalización de serpina1e (reduciendo la hiperglucemia) [ 21 ] y la activación de la vía PHD3/ADRB2 en las células musculares. [ 22 ]

Estudios de suplementación han demostrado que el α-cetoglutarato oral aumenta los niveles séricos de α-cetoglutarato, suprime la obesidad y mejora la tolerancia a la glucosa en ratones. Véase §  Tolerancia a la glucosa más adelante. [ 23 ]

Bioacciones independientes del receptor OXGR1

Las siguientes acciones del α-cetoglutarato no se han evaluado en cuanto a su dependencia de la activación de OXGR1 y, por lo tanto, se asume que son independientes de OXGR1. Se necesitan estudios futuros para determinar si OXGR1 contribuye total o parcialmente a estas acciones del α-cetoglutarato.

Especies reactivas de oxígeno

El α-cetoglutarato es uno de los agentes antioxidantes no enzimáticos. Reacciona con el peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ) para formar succinato, dióxido de carbono (es decir, CO₂) y agua (es decir, H₂O ) , reduciendo así los niveles de H₂O₂ . Además , el α-cetoglutarato aumenta la actividad de la superóxido dismutasa , que convierte el radical altamente tóxico ( O₂⁻ ) en oxígeno molecular (es decir , O₂ ) y H₂O .2 O2 . [ 4 ] [ 5 ]

Formación del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico

Un estudio realizado en las neuronas GABAérgicas (es decir, células nerviosas) de la neocorteza de cerebros de ratas reveló que la forma citosólica de la enzima aspartato transaminasa metaboliza el α-cetoglutarato a glutamato , el cual, a su vez, es metabolizado por la glutamato descarboxilasa al neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico . Estas reacciones metabólicas ocurren en los extremos de los axones inhibidores de las neuronas GABAérgicas y dan como resultado la liberación de ácido gamma-aminobutírico, el cual inhibe la activación de las neuronas cercanas. [ 6 ] [ 24 ]

Enzimas dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato y enzimas TET

El α-cetoglutarato es un cofactor que activa la superfamilia de proteínas histona-lisina desmetilasas . Esta superfamilia consta de dos grupos: las aminooxidasas dependientes de FAD, que no requieren α-cetoglutarato para su activación, y las dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato (Fe2+ es la forma ferrosa del hierro, es decir, Fe2 + ). Este último grupo, compuesto por más de 30 enzimas, se clasifica en 7 subfamilias denominadas histona lisina desmetilasas, es decir, HDM2 a HDM7, y cada subfamilia cuenta con múltiples miembros. Estas HDM se caracterizan por contener un dominio proteico Jumonji C (JmjC) . Funcionan como dioxigenasas o hidroxilasas para eliminar grupos metilo de los residuos de lisina de las histonas que envuelven el ADN, alterando así la expresión de diversos genes. [ 25 ] [ 26 ] Estas expresiones genéticas alteradas conducen a una amplia gama de cambios en las funciones de varios tipos de células y por lo tanto causaron el desarrollo y/o progresión de varios cánceres, inflamaciones patológicas y otros trastornos (ver funciones biológicas de la desmetilasa dependiente de α-cetoglutarato ). [ 27 ] [ 28 ] Las enzimas TET (es decir, la familia de enzimas de la dioxigenasa de metilcitosina de translocación diez-once (TET)) constan de tres miembros, TET-1, TET-2 y TET-3. Al igual que las dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato, las tres enzimas TET requieren Fe 2+ y α-cetoglutarato como cofactores para activarse. Sin embargo, a diferencia de las dioxigenasas, eliminan grupos metilo de las 5-metilcitosinas de los sitios de ADN que regulan la expresión de genes cercanos. Estas desmetilaciones tienen diversos efectos, entre ellos, de forma similar a las dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato, la alteración del desarrollo y/o progresión de varios tipos de cáncer, respuestas inmunitarias y otros trastornos (véanse las funciones de las enzimas TET ). [ 29 ] [ 30 ]

Ácido β-cetoglutárico y TET-2

Se ha detectado ácido β-cetoglutárico en la saliva de personas que mastican nuez de betel , una mezcla compleja derivada de nueces de betel mezcladas con otros materiales. La masticación crónica de nuez de betel se asocia con el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, especialmente en la cavidad oral . El estudio demostró que el ácido β-cetoglutárico se une a la proteína TET-2 , promotora del cáncer, inhibiendo así la unión del α-cetoglutarato a esta proteína. Dado que se cree que la unión del α-cetoglutarato a TET-2 es necesaria para su activación, el estudio sugiere que el ácido β-cetoglutárico podría no cumplir con los requisitos para la activación de TET-2 y, por lo tanto, podría bloquear las acciones del α-cetoglutarato, tanto promotoras del cáncer como de la inflamación, entre otras, que implican la activación de TET-2. [ 31 ]

Regulación inmunitaria

En condiciones de privación de glutamina, el α-cetoglutarato promueve la diferenciación de células T CD4+ vírgenes en células T h 1 que promueven la inflamación, al tiempo que inhibe su diferenciación en células Treg que inhiben la inflamación, promoviendo así ciertas respuestas inflamatorias. [ 32 ]

Mapa interactivo de la ruta

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]

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  1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

Suplementación

El ácido α-cetoglutárico se genera y consume de forma natural a través del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, estudios principalmente preclínicos (es decir, realizados en modelos animales de enfermedades o en tejidos animales o humanos) han examinado los efectos de añadir esta molécula a sistemas biológicos en cantidades superiores a las presentes de forma natural.

Los ratones de mediana edad, es decir, de 10 meses, presentaban niveles séricos de α-cetoglutarato inferiores a los de los ratones de 2 meses. La suplementación oral restablece los niveles sanguíneos de α-cetoglutarato en estos ratones. [ 23 ]

Tolerancia a la glucosa

Ratones de mediana edad (10 meses) alimentados con una dieta rica en grasas aumentaron de peso y masa grasa en la parte inferior del cuerpo y presentaron una tolerancia a la glucosa alterada, según lo definido en las pruebas de tolerancia a la glucosa. La adición de α-cetoglutarato al agua de bebida de estos ratones inhibió el desarrollo de estos cambios. Estos resultados sugieren que el consumo de agua rica en α-cetoglutarato repuso las reservas de α-cetoglutarato, que de otro modo estarían disminuidas, en ratones de mediana edad; por lo tanto, el suministro repuesto de α-cetoglutarato estuvo disponible para suprimir la obesidad y mejorar la tolerancia a la glucosa. [ 23 ]

Un estudio realizado en ratas alimentadas con una dieta baja en grasas o alta en grasas durante 27 semanas y que bebieron agua rica en α-cetoglutarato durante las últimas 12 semanas de este período de 27 semanas, mostró una disminución de su masa grasa y un aumento de su sensibilidad a la insulina en todo el organismo, según lo definido en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Las ratas alimentadas con cualquiera de estas dietas pero que no recibieron agua rica en α-cetoglutarato no mostraron estos cambios. Este estudio indica que el α-cetoglutarato regula la masa grasa corporal y la sensibilidad a la insulina tanto en ratas como en ratones. [ 33 ]

El envejecimiento y las enfermedades asociadas al envejecimiento.

Se ha informado que el α-cetoglutarato aumenta la esperanza de vida y/o retrasa el desarrollo de enfermedades relacionadas con la vejez en una especie de nematodos y en ratones. Casi duplicó la esperanza de vida y retrasó los deterioros relacionados con la edad (p. ej., disminución de los movimientos corporales rápidos y coordinados) de los nematodos Caenorhabditis elegans cuando se agregó a sus cultivos celulares . [ 3 ] [ 34 ] De manera similar, los ratones alimentados con una dieta alta en α-cetoglutarato unido al calcio tuvieron una esperanza de vida más larga y un período más corto en el que sufrieron morbilidades relacionadas con la vejez (p. ej., mayor fragilidad, pérdida de cabello y cambios en el peso corporal). Los cultivos celulares de esplenocitos (es decir, principalmente células T ) de los ratones alimentados con α-cetoglutarato produjeron niveles más altos de la citocina antiinflamatoria , interleucina-10 , que los esplenocitos de ratones no alimentados con α-cetoglutarato. [ 35 ] [ 7 ] (La inflamación crónica de bajo grado, que podría ser inhibida por la interleucina-10, está asociada con el desarrollo de trastornos y enfermedades relacionados con la vejez. [ 36 ] )

A medida que los individuos envejecen, su ADN desarrolla adiciones de un grupo metilo (- CH 3 ) a una citosina adyacente a una guanina (denominada isla CpG ) en un número creciente de islas CpG cercanas a ciertos genes. Estas metilaciones a menudo suprimen la expresión de los genes a los que están cerca. Los ensayos (denominados pruebas de reloj epigenético ) que determinan la presencia de metilaciones de citosina en islas CpG para genes se han utilizado para definir la edad biológica de un individuo. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] El estudio Rejuvant (un ensayo clínico en humanos) informó que la mediana y el rango de la edad biológica de las mujeres antes del tratamiento fue de 62,15 (rango, 46,4 a 73) años y disminuyó a 55,55 (rango 33,4 a 63,7) años después de un promedio de 7 meses de tratamiento. Estos valores para los hombres fueron 61,85 (rango 41,9 a 79,7) años antes y 53,3 (33 a 74,9) años después del tratamiento. [ 7 ] [ 40 ] En general, el grupo combinado de hombres y mujeres mostró una disminución promedio en la edad biológica de 8 años en comparación con antes del tratamiento. El valor p para esta diferencia fue extraordinariamente significativo, es decir, 6,538x10-12, al mostrar que este tratamiento disminuyó las edades biológicas de los participantes. Sin embargo, el estudio no: a) incluyó un grupo de control (es decir, un estudio concurrente de individuos que tomaron un placebo en lugar de Rejuvant®); b) determinó si el palmitato de retinilo, la vitamina A y/o el calcio administrados con α-cetoglutarato contribuyeron a los cambios en las edades biológicas; y c) reveló qué genes fueron rastreados para la metilación de su isla CpG. El estudio recomendó que los estudios incluyan grupos de control que reciban un placebo o las dosis adecuadas de palmitato de retinilo, vitamina A y calcio. Asimismo, TruMe Labs, fabricante y comercializador del ensayo de edad biológica utilizado en este estudio, patrocinó parte del mismo y aportó tres de sus empleados como autores. [ 40 ]

Como objetivo farmacológico

El complejo oxoglutarato deshidrogenasa (complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa) es responsable de convertir AKG en succinil-CoA en el ciclo del ácido cítrico. Es una de las enzimas limitantes de la velocidad en el ciclo. En modelos de cáncer de mama con metástasis pulmonares, la inhibición de esta enzima (que causa una acumulación de AKG) reduce el crecimiento de las células cancerosas; [ 41 ] se observa un efecto similar con la suplementación de AKG en ratones con linfoma de células B. [ 42 ] Por otro lado, una disfunción de esta enzima (que también causa acumulación de AKG) conduce a un aumento de la peroxidación lipídica en modelos de enfermedad de Parkinson ligada a CHCHD2 y parece ser parcialmente responsable de los niveles elevados de α-sinucleína fosforilada, ya que la mejora de la función de este complejo provoca una disminución tanto de AKG como de α-sinucleína fosforilada. [ 43 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Índice Merck , 13.ª edición, 5320 .
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