Medicamentos antipalúdicos

La quinina tiene una larga historia que se remonta a Perú , con el descubrimiento del árbol de cinchona y los usos potenciales de su corteza, hasta la actualidad y una colección de derivados que todavía se utilizan con frecuencia en la prevención y el tratamiento de la malaria. La quinina es un alcaloide que actúa como esquizonticida sanguíneo y gametocida débil contra Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . ^{[ 12 ]} Como alcaloide, se acumula en las vacuolas alimenticias de las especies de Plasmodium , especialmente Plasmodium falciparum . Actúa inhibiendo la biocristalización de la hemozoína , facilitando así una agregación de hemo citotóxico . La quinina es menos eficaz y más tóxica como agente esquizonticida sanguíneo que la cloroquina ; sin embargo, sigue siendo muy eficaz y ampliamente utilizada en el tratamiento de casos agudos de P. falciparum grave . Es especialmente útil en zonas donde se sabe que existe un alto nivel de resistencia a la cloroquina, la mefloquina y las combinaciones de sulfamidas con pirimetamina . La quinina también se utiliza en el tratamiento posterior a la exposición de personas que regresan de una zona donde la malaria es endémica .

El tratamiento con quinina es complejo y depende en gran medida del nivel de resistencia del parásito y del motivo de la terapia (tratamiento agudo o profilaxis). La Organización Mundial de la Salud recomienda  una dosis inicial de 20 mg/kg y una dosis de 10  mg/kg cada ocho horas durante cinco días cuando los parásitos son sensibles a la quinina, combinada con doxiciclina , tetraciclina o clindamicina . Las dosis pueden administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular . El método de administración sugerido depende de la necesidad del tratamiento y de los recursos disponibles (por ejemplo, agujas esterilizadas para inyecciones intravenosas o intramusculares).

El uso de quinina se caracteriza por un síndrome frecuente llamado cinconismo . Los síntomas más comunes son tinnitus (pérdida de audición), erupciones cutáneas, vértigo , náuseas, vómitos y dolor abdominal. En algunos casos, se experimentan efectos neurológicos debido a las propiedades neurotóxicas del fármaco . Estas acciones se producen a través de las interacciones de la quinina, que causan una disminución de la excitabilidad de las placas terminales de las neuronas motoras . Esto suele resultar en una alteración funcional del octavo nervio craneal , lo que provoca confusión, delirio y coma. La quinina puede causar hipoglucemia debido a su acción de estimular la secreción de insulina ; esto ocurre con dosis terapéuticas, por lo que se recomienda controlar los niveles de glucosa en todos los pacientes cada 4-6 horas. Este efecto puede ser más pronunciado durante el embarazo, por lo que es fundamental tener especial cuidado al administrar y controlar la dosis. Las dosis repetidas o excesivas pueden provocar insuficiencia renal y la muerte por depresión del sistema respiratorio .

Quinimax y quinidina son los dos alcaloides derivados de la quinina más utilizados en el tratamiento o la prevención de la malaria. Quinimax es una combinación de cuatro alcaloides (quinina, quinidina, cinchonina y cinchonidina). Diversos estudios han demostrado que esta combinación es más eficaz que la quinina, supuestamente debido a una acción sinérgica entre los cuatro derivados de la cinchona. La quinidina es un derivado directo de la quinina. Es un disteroisómero , por lo que posee propiedades antipalúdicas similares a las del compuesto original. La quinidina se recomienda únicamente para el tratamiento de casos graves de malaria.

La tintura de Warburg fue un febrífugo desarrollado por Carl Warburg en 1834, que incluía la quinina como ingrediente principal. En el siglo XIX, era un conocido medicamento antipalúdico. Aunque originalmente se vendía como medicina secreta, la tintura de Warburg era muy apreciada por muchos profesionales médicos eminentes que la consideraban superior a la quinina (por ejemplo, el Cirujano General WC Maclean, Profesor de Medicina Militar en la Escuela Médica del Ejército Británico en Netley). La tintura de Warburg apareció en Martindale: The complete drug reference desde 1883 hasta aproximadamente 1920. La fórmula se publicó en The Lancet en 1875. ^{[ 13 ]}

Desarrollada en la década de 1930, la cloroquina se convirtió en uno de los medicamentos antipalúdicos más utilizados durante las décadas de 1960 y 1970. ^{[ 14 ]} Fue el prototipo original del que se derivan la mayoría de los métodos de tratamiento. También es el menos costoso, el mejor probado y el más seguro de todos los medicamentos disponibles. La resistencia a la cloroquina se documentó por primera vez en Tailandia en 1957, antes de extenderse rápidamente por todo el sudeste asiático. ^{[ 14 ]} La aparición de cepas parasitarias resistentes a los medicamentos está disminuyendo rápidamente su eficacia; sin embargo, sigue siendo el medicamento de primera línea de elección en la mayoría de los países del África subsahariana . Ahora se sugiere que se utilice en combinación con otros medicamentos antipalúdicos para extender su uso efectivo. Los medicamentos populares basados ​​en fosfato de cloroquina (también llamado nivaquina) son Chloroquine FNA, Resochin y Dawaquin.

La cloroquina es un compuesto 4-aminoquinolónico con un mecanismo de acción complejo y aún no del todo claro. Se cree que alcanza altas concentraciones en las vacuolas del parásito, lo que, debido a su naturaleza alcalina, eleva el pH interno . Controla la conversión del hemo tóxico en hemozoína al inhibir la biocristalización de esta última, envenenando así al parásito mediante niveles excesivos de toxicidad. Otros posibles mecanismos de acción incluyen la interferencia con la biosíntesis de ácidos nucleicos parasitarios y la formación de un complejo cloroquina-hemo o cloroquina- ADN . El nivel de actividad más significativo encontrado es contra todas las formas de los esquizontes (con la obvia excepción de las cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a la cloroquina ) y los gametocitos de P. vivax , P. malariae , P. ovale , así como los gametocitos inmaduros de P. falciparum . La cloroquina también tiene un importante efecto antipirético y antiinflamatorio cuando se usa para tratar infecciones por P. vivax , por lo que podría seguir siendo útil incluso cuando la resistencia esté más extendida. Según un informe publicado en la sección de África subsahariana del sitio web de la Red de Ciencia y Desarrollo, existe muy poca resistencia a los medicamentos entre los niños infectados con malaria en la isla de Madagascar, pero la resistencia que existe es contra la cloroquina.

Los niños y adultos deben recibir 25  mg de cloroquina por kg administrados durante tres días. Un régimen farmacocinéticamente superior, recomendado por la OMS, consiste en administrar una dosis inicial de 10 mg/kg seguida de 5 mg/kg  6-8 horas después , y luego 5 mg/kg durante los dos días siguientes. Para la quimioprofilaxis : se aconseja 5 mg/kg/semana (dosis única) o 10 mg/kg/semana divididos en seis dosis diarias. La cloroquina solo se recomienda como fármaco profiláctico en regiones afectadas únicamente por P. vivax y cepas sensibles de P. falciparum . La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento de la malaria durante muchos años y no se han notificado efectos abortivos ni teratogénicos durante este tiempo; por lo tanto, se considera muy segura para su uso durante el embarazo. Sin embargo, puede producirse picazón a un nivel intolerable y la cloroquina puede ser un factor desencadenante de la psoriasis .    

La hidroxicloroquina se obtuvo en la década de 1950 mediante la adición de un grupo hidroxilo a la cloroquina existente, lo que la hizo más tolerable que la cloroquina sola. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

La amodiaquina es un fármaco antipalúdico 4-aminoquinolónico similar en estructura y mecanismo de acción a la cloroquina. Se suele administrar en zonas con resistencia a la cloroquina, mientras que algunos pacientes prefieren que la amodiaquina cause menos picazón. Actualmente, la amodiaquina está disponible en una formulación combinada con artesunato ( ASAQ ) y se encuentra entre las terapias combinadas con artemisinina recomendadas por la Organización Mundial de la Salud. No se recomienda la combinación con sulfadoxina-pirimetamina. ^{[ 10 ]}

El fármaco debe administrarse en dosis de entre 25  mg/kg y 35  mg/kg durante tres días, de forma similar a como se administra la cloroquina. Las reacciones adversas suelen ser similares en gravedad y tipo a las observadas con el tratamiento con cloroquina. ^{[ 18 ]} Además, se han registrado bradicardia , prurito, náuseas, vómitos y dolor abdominal. También se han observado algunos trastornos sanguíneos y hepáticos en un pequeño número de pacientes. ^{[ 18 ]}

La pirimetamina se utiliza en el tratamiento de la malaria no complicada. Es particularmente útil en casos de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina cuando se combina con sulfadoxina . ^{[ 19 ]} Actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa en el parásito, impidiendo así la biosíntesis de purinas y pirimidinas , deteniendo de esta manera los procesos de replicación del ADN , división celular y reproducción. Actúa principalmente sobre los esquizontes durante la fase eritrocítica y actualmente solo se utiliza en combinación con una sulfonamida. ^{[ 19 ]}

El proguanil (cloroguanida) es una biguanida , un derivado sintético de la pirimidina. Fue desarrollado en 1945 por un grupo británico de investigación antipalúdica. Posee diversos mecanismos de acción, pero principalmente se produce a través de su conversión al metabolito activo cicloguanil , que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa de la malaria. Su efecto más destacado se observa en las fases tisulares primarias de P. falciparum, P. vivax y P. ovale . No se conoce su efecto contra los hipnozoítos, por lo que no se utiliza para la prevención de recaídas. Presenta una débil actividad esquizonticida sanguínea y no se recomienda para el tratamiento de la infección aguda. Sin embargo, resulta útil en la profilaxis cuando se combina con atovacuona o cloroquina (en zonas donde no existe resistencia a la cloroquina).  La dosis recomendada es de 3 mg/kg al día (por lo que la dosis aproximada para adultos es de 200  mg). ^{[ 20 ]} El perfil farmacocinético de los fármacos indica que una dosis media, dos veces al día, mantiene los niveles plasmáticos con mayor consistencia, lo que proporciona una mayor protección. La combinación de proguanil y cloroquina no ofrece protección eficaz contra cepas resistentes de P. falciparum . El proguanil tiene muy pocos efectos secundarios, y ocasionalmente se han notificado leves caídas del cabello y úlceras bucales tras su uso profiláctico. ^{[ 20 ]} El clorhidrato de proguanil es comercializado como Paludrine por AstraZeneca .

La sulfadoxina y la sulfametoxipiridazina son inhibidores específicos de la enzima dihidropteroato sintetasa en la vía de síntesis de tetrahidrofolato de los parásitos de la malaria. Son análogos estructurales del ácido p -aminobenzoico (PABA) y compiten con este para bloquear su conversión a ácido dihidrofólico. Las sulfonamidas actúan sobre las fases esquizontes del ciclo eritrocítico (asexual). Cuando se administran solas, las sulfonamidas no son eficaces para tratar la malaria, pero la coadministración con el antifolato pirimetamina , generalmente en forma de sulfadoxina-pirimetamina de dosis fija ( Fansidar ), produce efectos sinérgicos suficientes para curar cepas sensibles de malaria.

Las sulfonamidas no se recomiendan para la quimioprofilaxis debido a las reacciones cutáneas, aunque raras, graves que pueden presentarse. Sin embargo, se utilizan con frecuencia para tratar episodios clínicos de la enfermedad.

La mefloquina se desarrolló durante la Guerra de Vietnam y está químicamente relacionada con la quinina. Se desarrolló para proteger a las tropas estadounidenses contra el Plasmodium falciparum multirresistente . Es un esquizonticida sanguíneo muy potente con una vida media prolongada . Se cree que actúa formando complejos hemo tóxicos que dañan las vacuolas alimenticias del parásito. La mefloquina es eficaz en la profilaxis y en el tratamiento agudo. Actualmente se utiliza exclusivamente para la prevención de cepas resistentes de P. falciparum (generalmente combinada con artesunato ), a pesar de ser eficaz contra P. vivax , P. ovale y P. marlariae . En todas las demás infecciones por plasmodios, se deben utilizar combinaciones de cloroquina/proguanil o sulfamidas con pirimetamina.

El principal fabricante comercial del tratamiento contra la malaria a base de mefloquina es Roche Pharmaceuticals, que comercializa el fármaco bajo el nombre comercial de Lariam. Lariam es bastante caro, con un precio aproximado de tres euros por comprimido (precio del año 2000).

 Se recomienda una dosis de 15–25 mg/kg, dependiendo de la prevalencia de resistencia a la mefloquina. La dosis aumentada se asocia con un nivel mucho mayor de intolerancia, más notablemente en niños pequeños; el fármaco induce vómitos y esofagitis . No se recomendaba su uso durante el primer trimestre, aunque se consideraba seguro durante el segundo y tercer trimestres; sin embargo, en octubre de 2011, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) cambiaron su recomendación y aprobaron el uso de mefloquina tanto para la profilaxis como para el tratamiento de la malaria en todos los trimestres, después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) cambiara su categorización de C a B. La mefloquina frecuentemente produce efectos secundarios, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y mareos. Se han establecido varias asociaciones con eventos neurológicos, a saber, trastornos afectivos y de ansiedad , alucinaciones, trastornos del sueño, psicosis , encefalopatía tóxica , convulsiones y delirio . Se han registrado efectos cardiovasculares , observándose bradicardia y arritmia sinusal de forma constante en el 68% de los pacientes tratados con mefloquina (en un estudio realizado en un hospital).

La mefloquina solo puede tomarse durante un período máximo de seis meses debido a sus efectos secundarios. Después de este tiempo, es necesario volver a tomar otros medicamentos (como los basados ​​en paludrina/nivaquina). ^{[ 21 ] [ 22 ]}

La atovacuona está disponible en combinación con proguanil bajo el nombre de Malarone , aunque a un precio superior al de Lariam. Se utiliza habitualmente como profilaxis en viajeros y para tratar la malaria por Plasmodium falciparum en países desarrollados. Existe una suspensión oral líquida de atovacuona disponible bajo el nombre de Mepron.

La primaquina es una 8-aminoquinolona altamente activa que es eficaz contra los gametocitos de P. falciparum , pero también actúa sobre los merozoítos en el torrente sanguíneo y sobre los hipnozoítos, las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale . ^{[ 23 ]} Es el único fármaco conocido que cura tanto las infecciones recurrentes de malaria como los casos agudos. El mecanismo de acción no se comprende completamente, pero se cree que bloquea el metabolismo oxidativo en los plasmodios. También se puede combinar con azul de metileno. ^{[ 24 ]}

Para la prevención de recaídas en P. vivax y P. ovale, se debe administrar 0,15  mg/kg durante 14 días. Como fármaco gametocida en infecciones por P. falciparum, una dosis única de 0,75  mg/kg repetida siete días después es suficiente. Este método de tratamiento solo se utiliza junto con otro fármaco esquizonticida sanguíneo eficaz. Hay pocos efectos secundarios significativos, aunque se ha demostrado que la primaquina puede causar anorexia , náuseas, vómitos, calambres, debilidad torácica, anemia , cierta supresión de la actividad mieloide y dolor abdominal. En casos de sobredosis, puede producirse granulocitopenia .

La artemisinina ( qinghaosu ) es una sustancia química que se ha utilizado en el tratamiento de fiebres durante más de 1000 años. ^{[ 25 ]} Se deriva de la planta Artemisia annua , y la primera documentación como agente terapéutico eficaz en el tratamiento de la malaria data del año 340 d. C., realizada por Ge Hong en su libro Zhou Hou Bei Ji Fang ( Manual de prescripciones para emergencias ). ^{[ 26 ]} Ge Hong extrajo la artemisinina mediante un macerado simple , método que aún se utiliza hoy en día. ^{[ 27 ]} El compuesto activo se aisló por primera vez en 1971 y se denominó artemisinina.

• La artemisinina tiene una acción muy rápida y la gran mayoría de los pacientes agudos tratados muestran una mejoría significativa en 1 a 3 días después de recibir el tratamiento. Ha demostrado la eliminación más rápida de todos los antipalúdicos utilizados actualmente y actúa principalmente sobre la fase trofozoíta , previniendo así la progresión de la enfermedad. Los derivados semisintéticos de la artemisinina (p. ej., artesunato, arteméter) son más fáciles de usar que el compuesto original y se convierten rápidamente en el compuesto activo dihidroartemisinina una vez en el organismo. El primer día de tratamiento se suele administrar una dosis de 20 mg/kg, que luego se reduce a 10 mg/kg al día durante los seis días siguientes. El uso de artemisinina se asocia con pocos efectos secundarios. Sin embargo, un pequeño número de pacientes ha notificado cefaleas, náuseas, vómitos, sangrado anormal, orina oscura, picazón y fiebre medicamentosa . Se notificaron algunos cambios cardíacos durante un ensayo clínico, en particular cambios inespecíficos del segmento ST y un bloqueo auriculoventricular de primer grado (estos desaparecieron cuando los pacientes se recuperaron de la fiebre palúdica).  
• El artemeter es un derivado metil éter de la dihidroartemesinina. Su mecanismo de acción es similar al de la artemesinina, pero presenta una menor capacidad hipnozoiticida, actuando en cambio de manera más significativa para disminuir la presencia de gametocitos. Se aplican restricciones similares a las de la artemesinina para prevenir el desarrollo de resistencia; por lo tanto, solo se utiliza en terapia combinada para casos agudos graves de P. falciparum resistente a los fármacos . Debe administrarse en un ciclo de 7 días, con 4  mg/kg diarios durante tres días, seguidos de 1,6  mg/kg durante tres días. Los efectos secundarios del fármaco son escasos, pero incluyen una posible neurotoxicidad si se administran dosis altas.
• El artesunato es un derivado hemisuccinato del metabolito activo dihidroartemisina. Actualmente es el fármaco más utilizado de todos los derivados de la artemisinina. Su único efecto se produce mediante la reducción de la transmisión de gametocitos. Se utiliza en terapia combinada y es eficaz en casos de P. falciparum no complicado . La dosis recomendada por la OMS es un tratamiento de cinco o siete días (según el nivel de adherencia previsto) de 4 mg/kg durante tres días (generalmente administrado en combinación con mefloquina) seguido de 2 mg/kg durante los dos o cuatro días restantes. En estudios a gran escala realizados en más de 10 000 pacientes en Tailandia, no se han observado efectos adversos.  
• La dihidroartemisinina es el metabolito activo al que se reduce la artemisinina. Es el compuesto de artemisinina más eficaz y el menos estable. Posee una potente acción esquizonticida sanguínea y reduce la transmisión de gametocitos. Se utiliza para el tratamiento terapéutico de casos de P. falciparum resistentes y no complicados . Se recomienda una dosis de 4  mg/kg el primer día de tratamiento, seguida de 2  mg/kg durante seis días. Al igual que con el artesunato, hasta la fecha no se han registrado efectos secundarios.
• El arteéter es un derivado del éter etílico de la dihidroartemisinina. Se utiliza en terapia combinada para casos de P. falciparum resistente no complicado . La dosis recomendada es de 150  mg/kg al día durante tres días, administrada mediante inyección intramuscular. Salvo un pequeño número de casos que mostraron neurotoxicidad tras la administración parenteral , no se han registrado efectos secundarios.

La halofantrina es un fármaco relativamente nuevo desarrollado por el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1960. Es un fenantreno metanol , químicamente relacionado con la quinina, y actúa como un esquizonticida sanguíneo eficaz contra todos los parásitos Plasmodium . Su mecanismo de acción es similar al de otros antipalúdicos. Se forman complejos citotóxicos con la ferritoporfirina XI que causan daño a la membrana del plasmodio. A pesar de ser eficaz contra parásitos resistentes a los fármacos, la halofantrina no se usa comúnmente en el tratamiento (profiláctico o terapéutico) de la malaria debido a su alto costo. Tiene una biodisponibilidad muy variable y se ha demostrado que tiene niveles potencialmente altos de cardiotoxicidad . Sigue siendo un fármaco útil y puede usarse en pacientes que no padecen enfermedades cardíacas y que tienen formas graves y resistentes de malaria aguda. Un fármaco popular basado en la halofantrina es Halfan. El nivel de control gubernamental y el hecho de que solo se pueda adquirir con receta médica contribuyen a su coste, por lo que la halofantrina no se utiliza con frecuencia.

 Se recomienda administrar una dosis de 8 mg/kg de halofantrina en tres tomas con intervalos de seis horas durante el episodio clínico. No se recomienda su uso en niños menores de 10  kg, a pesar de que existen datos que respaldan su uso y demuestran su buena tolerancia. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen náuseas, dolor abdominal, diarrea y prurito. Se han observado arritmias ventriculares graves, que ocasionalmente pueden causar la muerte, con dosis altas. Esto se debe a la prolongación del intervalo QTc . No se recomienda el uso de halofantrina durante el embarazo y la lactancia, en niños pequeños ni en pacientes que hayan tomado mefloquina previamente.

La lumefantrina es un pariente de la halofantrina que se utiliza en algunos regímenes antipalúdicos combinados. ^{[ 28 ]}

Probablemente uno de los antipalúdicos más recetados, debido a su relativa eficacia y bajo costo, la doxiciclina es un compuesto de tetraciclina derivado de la oxitetraciclina . Las tetraciclinas fueron uno de los primeros grupos de antibióticos desarrollados y aún se utilizan ampliamente en muchos tipos de infecciones. Es un agente bacteriostático que actúa inhibiendo el proceso de síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosomal 30S , impidiendo así la unión de las subunidades 50S y 30S. La doxiciclina se utiliza principalmente para la quimioprofilaxis en áreas donde existe resistencia a la cloroquina. También puede utilizarse en combinación con quinina para tratar casos resistentes de P. falciparum , pero tiene una acción muy lenta en la malaria aguda y no debe utilizarse como monoterapia.

Para el tratamiento de casos agudos, y en combinación con quinina,  se deben administrar 100 mg de doxiciclina al día durante siete días. En la terapia profiláctica,  se deben administrar 100 mg (dosis para adultos) de doxiciclina diariamente durante la exposición a la malaria.

Los efectos secundarios más frecuentes son la hipoplasia permanente del esmalte (aunque esto solo es relevante durante el periodo de desarrollo dental en la primera década de vida), la disminución transitoria del crecimiento óseo, trastornos gastrointestinales y cierto aumento de la fotosensibilidad . Debido a su efecto sobre el crecimiento óseo y dental, no se recomienda su uso en niños menores de 8 años, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia ni en personas con disfunción hepática conocida.

La tetraciclina solo se utiliza en combinación para el tratamiento de casos agudos de infecciones por P. falciparum . Esto se debe a su inicio de acción lento. A diferencia de la doxiciclina, no se utiliza en la quimioprofilaxis.  La dosis recomendada para adultos es de 250 mg (no debe utilizarse en niños) durante cinco o siete días, según el nivel de adherencia y cumplimiento esperado. Se sabe que pueden producirse ulceración esofágica, trastornos gastrointestinales, interferencias con el proceso de osificación y disminución del crecimiento óseo. También se experimentan la mayoría de los efectos secundarios asociados a la doxiciclina.

La clindamicina es un derivado de la lincomicina , con una acción lenta contra los esquizonticidas sanguíneos. Se utiliza únicamente en combinación con quinina para el tratamiento de casos agudos de infecciones resistentes por P. falciparum y no como profiláctico. Al ser más tóxica que otras alternativas antibióticas, se utiliza solo en casos donde las tetraciclinas están contraindicadas (por ejemplo, en niños).

La clindamicina debe administrarse junto con quinina en una  dosis de 300 mg (en adultos) cuatro veces al día durante cinco días. Los únicos efectos secundarios registrados en pacientes que toman clindamicina son náuseas, vómitos, dolor y calambres abdominales. Sin embargo, estos síntomas pueden aliviarse consumiendo abundante agua y alimentos durante el tratamiento. En algunos pacientes también se ha desarrollado colitis pseudomembranosa (causada por Clostridioides difficile ); esta afección puede ser mortal en un pequeño número de casos.

Algunos inhibidores de microtúbulos, como la vinblastina y el taxol, son muy potentes contra los parásitos de la malaria, ya que alteran las estructuras microtubulares, aunque con una alta toxicidad para los mamíferos. Se puede encontrar una citotoxicidad muy baja en los herbicidas de dinitroanilina o fosforotioamidato, que conservan una actividad antipalúdica moderada. La trifluralina se acumula en los eritrocitos infectados por parásitos hasta alcanzar una concentración ~300 veces superior a la externa, si bien podrían ser necesarias moléculas derivadas con mejor solubilidad para facilitar su administración. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

No existe un único factor que influya decisivamente en la propagación de la resistencia a los medicamentos, pero se han identificado varias causas plausibles asociadas a su aumento. Entre ellas se incluyen aspectos económicos, el comportamiento humano, la farmacocinética y la biología de los vectores y parásitos.

A continuación se analizan las causas más influyentes:

1. Las influencias biológicas se basan en la capacidad de los parásitos para sobrevivir a la presencia de un antipalúdico, lo que permite la persistencia de la resistencia y la posible transmisión a pesar del tratamiento. En circunstancias normales, cualquier parásito que persista después del tratamiento es destruido por el sistema inmunitario del huésped; por lo tanto, cualquier factor que reduzca la eliminación de parásitos podría facilitar el desarrollo de resistencia. Esto intenta explicar la respuesta más débil observada en personas inmunocomprometidas , mujeres embarazadas y niños pequeños.
2. Existen indicios que sugieren que ciertas combinaciones de parásitos y vectores pueden, alternativamente, potenciar o inhibir la transmisión de parásitos resistentes, creando zonas de resistencia con forma de "bolsas".
3. El uso de antipalúdicos derivados de compuestos químicos básicos similares puede aumentar la tasa de desarrollo de resistencia, por ejemplo, la resistencia cruzada a la cloroquina y la amodiaquina, y la resistencia a la quinina y la halofantrina que confieren dos 4-aminoquinolonas y la mefloquina. Este fenómeno puede reducir la utilidad de las terapias de reciente desarrollo antes de su uso a gran escala.
4. La resistencia a los antipalúdicos puede incrementarse mediante un proceso que se encuentra en algunas especies de Plasmodium , donde se ha observado cierto grado de plasticidad fenotípica , lo que permite el rápido desarrollo de resistencia a un nuevo fármaco, incluso si este no se ha utilizado previamente.
5. La farmacocinética del antipalúdico elegido es fundamental; la decisión de optar por un fármaco de semivida prolongada frente a uno de rápida metabolización es compleja y aún no está del todo clara. Los fármacos con semividas más cortas requieren una administración más frecuente para mantener las concentraciones plasmáticas adecuadas, lo que puede generar más problemas si la adherencia al tratamiento es irregular. Por otro lado, los fármacos de acción prolongada pueden aumentar el desarrollo de resistencia debido a periodos prolongados de baja concentración del fármaco.
6. La farmacocinética de los antipalúdicos es importante al usar terapia combinada. Las combinaciones de fármacos inadecuadas, por ejemplo, con un período de "desprotección" en el que predomina un fármaco, pueden aumentar seriamente la probabilidad de selección de parásitos resistentes.
7. Desde el punto de vista ecológico, existe una relación entre el nivel de transmisión y el desarrollo de resistencia; sin embargo, en la actualidad esto aún no está claro.
8. El régimen de tratamiento prescrito puede influir considerablemente en el desarrollo de resistencia. Esto incluye la ingesta, la combinación y las interacciones de los fármacos, así como sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

La prevención de la resistencia a los fármacos antipalúdicos reviste enorme importancia para la salud pública . Se puede asumir que ninguna terapia en desarrollo, ni las que se desarrollen en un futuro próximo, ofrecerán una protección total contra la malaria. Por consiguiente, existe la posibilidad de que se desarrolle resistencia a cualquier terapia que se desarrolle. Esto es motivo de gran preocupación, ya que el ritmo de producción de nuevos fármacos no se corresponde en absoluto con el ritmo de desarrollo de la resistencia. Además, los tratamientos más recientes suelen ser los más caros y se requieren en mayores cantidades en algunas de las zonas más pobres del mundo. Por lo tanto, resulta evidente que el grado de control de la malaria depende del uso cuidadoso de los fármacos existentes para limitar, en la medida de lo posible, el desarrollo de resistencia.

Las disposiciones esenciales para este proceso incluyen la prestación de atención primaria rápida, con personal bien capacitado y con los suministros necesarios para un tratamiento eficaz. Esto, por sí solo, resulta insuficiente en grandes áreas donde la malaria es endémica, lo que representa un problema inicial. Un método propuesto para paliar la deficiencia fundamental en la infraestructura sanitaria de ciertos países es la privatización de algunas áreas, lo que permite adquirir medicamentos en el mercado libre de fuentes no vinculadas oficialmente al sector sanitario. Si bien esta medida está ganando cierto apoyo, existen numerosos problemas relacionados con el acceso limitado y el uso inadecuado de los medicamentos, lo que podría incrementar aún más la tasa de desarrollo de resistencia.

Existen dos enfoques generales para prevenir la propagación de la resistencia: prevenir las infecciones de malaria y prevenir la transmisión de parásitos resistentes.

La prevención de la malaria tiene un efecto sustancial en la tasa potencial de desarrollo de resistencia, al reducir directamente el número de casos y, por lo tanto, la necesidad de terapia antipalúdica. Prevenir la transmisión de parásitos resistentes limita el riesgo de que las infecciones palúdicas resistentes se vuelvan endémicas y puede controlarse mediante diversos métodos no médicos, como mosquiteros tratados con insecticida , fumigación residual en interiores , controles ambientales (como el drenaje de pantanos) y medidas de protección personal, como el uso de repelente de mosquitos . La quimioprofilaxis también es importante en la transmisión de la malaria y la resistencia en poblaciones específicas (por ejemplo, viajeros).

Una esperanza para el futuro de la terapia antipalúdica reside en el desarrollo de una vacuna eficaz contra la malaria . Esto podría tener enormes beneficios para la salud pública, al proporcionar un enfoque rentable y de fácil aplicación para prevenir no solo la aparición de la malaria, sino también la transmisión de gametocitos, reduciendo así el riesgo de que se desarrolle resistencia. La terapia antipalúdica también podría diversificarse combinando una vacuna potencialmente eficaz con la quimioterapia actual, reduciendo así la probabilidad de que se desarrolle resistencia a la vacuna.

Artemisinin-based combination therapies should be used in preference to amodiaquine plus sulfadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated P. falciparum malaria.^[10]

Artemesinin has a very different mode of action than conventional anti-malarials (see information above), which makes it particularly useful in the treatment of resistant infections. However, to prevent the development of resistance to this drug it is only recommended in combination with another non-artemesinin based therapy. It produces a very rapid reduction in the parasite biomass with an associated reduction in clinical symptoms and is known to cause a reduction in the transmission of gametocytes thus decreasing the potential for the spread of resistant alleles. At present there is no known resistance to Artemesinin (though some resistant strains may be emerging)^[34] and very few reported side-effects to drug usage, however this data is limited.

Se han utilizado o están en desarrollo otras combinaciones antipalúdicas. Por ejemplo, la combinación de clorproguanil , dapsona y artesunato pareció eficaz en ensayos realizados a finales de los 90 y principios de los 2000, pero el problema de la hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) probablemente impida su uso generalizado. ^{[ 36 ]}

Las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) son los tratamientos antipalúdicos recomendados para la malaria no complicada causada por P. falciparum . ^{[ 10 ]} La elección de la ACT en un país o región se basará en el nivel de resistencia a los componentes de la combinación. ^{[ 10 ]} Para las mujeres embarazadas, el tratamiento de primera línea recomendado durante el primer trimestre es quinina más clindamicina durante siete días. ^{[ 10 ]} En el segundo y tercer trimestre, se recomienda administrar ACT que se sabe que son eficaces en el país/región o artesunato más clindamicina durante siete días, o quinina más clindamicina durante siete días. ^{[ 10 ]} Las mujeres lactantes deben recibir el tratamiento antipalúdico estándar (incluidas las ACT) excepto dapsona , primaquina y tetraciclinas . En lactantes y niños pequeños, se recomienda administrar ACT como tratamiento de primera línea, prestando atención a la dosificación precisa y asegurándose de que se retenga la dosis administrada. ^{[ 10 ]}

En casos graves de malaria por Plasmodium falciparum , se recomienda realizar una evaluación clínica rápida y confirmar el diagnóstico, seguida de la administración inmediata de dosis completas de tratamiento antipalúdico parenteral con el antipalúdico eficaz disponible primero. ^{[ 10 ]} Para adultos, se recomienda artesunato intravenoso (IV) o intramuscular (IM). ^{[ 10 ]} La quinina es una alternativa aceptable si no se dispone de artesunato parenteral. ^{[ 10 ]} Los antipalúdicos parenterales deben administrarse durante un mínimo de 24 h en el tratamiento de la malaria grave, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar la medicación oral con anterioridad. ^{[ 10 ]} Posteriormente, se recomienda completar el tratamiento administrando un ciclo completo de cualquiera de los siguientes: ^{[ 10 ]}

• un acto
• artesunato más clindamicina o doxiciclina;
• Quinina más clindamicina o doxiciclina.

La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria vivax , ^{[ 10 ]} excepto en la región de Irian Jaya de Indonesia ( Nueva Guinea Occidental ) y en la geográficamente contigua Papúa Nueva Guinea , donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta un 20% de resistencia).

En Estados Unidos no hay medicamentos aprobados para el tratamiento de la malaria en aves de corral . ^{[ 37 ]}