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Clasificación del cáncer de mama

La clasificación del cáncer de mama lo divide en categorías según diferentes criterios y con distintos propósitos. Las categorías principales son el tipo histopatológico , el gr...

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La clasificación del cáncer de mama lo divide en categorías según diferentes criterios y con distintos propósitos. Las categorías principales son el tipo histopatológico , el grado del tumor, el estadio del tumor y la expresión de proteínas y genes . A medida que avanza el conocimiento sobre la biología de las células cancerosas, estas clasificaciones se actualizan.

Una célula de cáncer de mama.
Una célula de cáncer de mama. Las células cancerosas se identifican mejor por sus detalles internos, pero la microscopía electrónica de barrido muestra cómo responden las células a entornos cambiantes.

El objetivo de la clasificación es seleccionar el mejor tratamiento. La eficacia de un tratamiento específico se demuestra para un tipo específico de cáncer de mama (generalmente mediante ensayos controlados aleatorizados). Dicho tratamiento puede no ser eficaz para otro tipo de cáncer de mama. Algunos cánceres de mama son agresivos y potencialmente mortales, y requieren tratamientos agresivos que conllevan importantes efectos adversos. Otros cánceres de mama son menos agresivos y pueden tratarse con tratamientos menos agresivos, como la lumpectomía.

Los algoritmos de tratamiento se basan en la clasificación del cáncer de mama para definir subgrupos específicos que se tratan según la mejor evidencia disponible . Los aspectos de la clasificación deben ser cuidadosamente probados y validados, de modo que se minimicen los efectos de confusión , convirtiéndolos en verdaderos factores pronósticos , que estiman los resultados de la enfermedad, como la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia global en ausencia de terapia, o en verdaderos factores predictivos, que estiman la probabilidad de respuesta o falta de respuesta a un tratamiento específico. [ 1 ]

La clasificación del cáncer de mama se basa generalmente, aunque no siempre, principalmente en el aspecto histológico del tejido tumoral. Una variante de este enfoque, definida a partir de los hallazgos del examen físico , distingue el cáncer de mama inflamatorio (CMI), una forma de carcinoma ductal o cáncer maligno en los conductos, de otros carcinomas por el aspecto inflamado de la mama afectada, que se correlaciona con una mayor agresividad del cáncer. [ 2 ]

Esquemas o aspectos

Descripción general

Los cánceres de mama se pueden clasificar según diferentes esquemas. Cada uno de estos aspectos influye en la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La descripción de un cáncer de mama idealmente debería incluir todos estos aspectos de clasificación, así como otros hallazgos, como los signos detectados en el examen físico . Una clasificación completa incluye el tipo histopatológico , el grado , el estadio (TNM) , el estado de los receptores y la presencia o ausencia de genes determinados mediante pruebas de ADN .

  • Histopatología. Aunque el cáncer de mama presenta diversas histologías , la gran mayoría se origina en el epitelio que recubre los conductos o lóbulos y se clasifica como carcinoma ductal mamario . El carcinoma in situ es la proliferación de células cancerosas dentro del tejido epitelial sin invasión del tejido circundante. Por el contrario, el carcinoma invasivo invade el tejido circundante. [ 3 ] La invasión del espacio perineural y/o linfovascular se considera generalmente parte de la descripción histológica del cáncer de mama y, cuando está presente, puede asociarse con una enfermedad más agresiva.
  • Grado. La clasificación se centra en la apariencia de las células cancerosas de mama en comparación con la del tejido mamario normal. Las células normales de un órgano como la mama se diferencian, lo que significa que adquieren formas y estructuras específicas que reflejan su función dentro de ese órgano. Las células cancerosas pierden esa diferenciación. En el cáncer, las células que normalmente se alinearían de forma ordenada para formar los conductos mamarios se desorganizan. La división celular se vuelve incontrolada. Los núcleos celulares se vuelven menos uniformes. Los patólogos describen las células como bien diferenciadas (grado bajo), moderadamente diferenciadas (grado intermedio) y poco diferenciadas (grado alto) a medida que las células pierden progresivamente las características observadas en las células mamarias normales. Los cánceres poco diferenciados tienen un peor pronóstico.
  • Estadio. La clasificación TNM para la estadificación del cáncer de mama se basa en el tamaño del tumor en su lugar de origen y en las localizaciones a las que se ha diseminado. Estas características del cáncer se describen como el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha diseminado o no a los ganglios linfáticos (N) de las axilas, el cuello y el interior del tórax, y si el tumor ha metastatizado (M) (es decir, se ha diseminado a una parte más distante del cuerpo). Un mayor tamaño, la diseminación ganglionar y la metástasis conllevan un número de estadio mayor y un peor pronóstico. Los estadios principales son:
  • Estado del receptor. Las células tienen receptores en su superficie, citoplasma y núcleo . Los mensajeros químicos, como las hormonas , se unen a los receptores, lo que provoca cambios en la célula. Las células de cáncer de mama pueden tener varios receptores; los tres más importantes en la clasificación actual son el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RP) y HER2/neu . La presencia o ausencia de un receptor se indica como positivo (+) o negativo (−), respectivamente. Las células sin ninguno de estos receptores se denominan basales o triple negativas . El subtipo HER2-bajo tiene algunas proteínas HER2 en la superficie celular, pero no las suficientes para ser clasificado como HER2-positivo. [ 4 ] El trastuzumab deruxtecan es la primera terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) dirigida a personas con el subtipo de cáncer de mama HER2-bajo. [ 4 ]
  • Clasificación basada en el ADN. Para comprender los detalles específicos de un cáncer de mama en particular, es posible que se analice el ADN o el ARN de las células cancerosas mediante diversas técnicas de laboratorio. Cuando se identifican mutaciones específicas del ADN o perfiles de expresión génica en las células cancerosas, esto puede orientar la selección de tratamientos, ya sea atacando estos cambios o prediciendo, a partir de estas alteraciones, qué terapias no dirigidas son las más efectivas.
  • Otros enfoques de clasificación.
    • Los modelos informáticos como Adjuvant pueden combinar los distintos aspectos de clasificación según algoritmos validados y presentar gráficos visualmente atractivos que ayudan en la toma de decisiones sobre el tratamiento.
    • El índice pronóstico USC/Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (CDIS) en categorías de riesgo diferentes que pueden tratarse en consecuencia.
    • La elección del tratamiento a recibir puede verse influenciada sustancialmente por las evaluaciones de comorbilidad .
    • Los casos de cáncer de mama hereditario pueden requerir tratamientos diferentes (como la mastectomía ).

Histopatología

Tipos histopatológicos de cáncer de mama, con incidencias relativas y pronósticos [ 5 ]
Conductos y lóbulos, las localizaciones del carcinoma ductal y lobulillar, respectivamente.

La clasificación histopatológica se basa en las características observadas mediante microscopía óptica de muestras de biopsia. A grandes rasgos, se pueden clasificar en:

  • Carcinoma in situ . Este grupo constituye aproximadamente el 15-30% de las biopsias de mama , sobre todo en países con alta cobertura de programas de cribado mamario . [ 6 ] Estos tienen un pronóstico favorable, con tasas de supervivencia a 5 años del 97-99%. [ 7 ]
  • Carcinoma invasivo. Este grupo constituye el otro 70-85%. [ 6 ] El tipo más común en este grupo es el carcinoma ductal invasivo , que representa aproximadamente el 80% de los carcinomas invasivos. [ 6 ] En EE. UU., el 55% de los cánceres de mama son carcinoma ductal invasivo. [ 8 ] El carcinoma lobulillar invasivo representa aproximadamente el 10% de los carcinomas invasivos, [ 6 ] y el 5% de todos los cánceres de mama en EE. UU. [ 8 ] La tasa general de supervivencia a 5 años tanto para el carcinoma ductal invasivo como para el carcinoma lobulillar invasivo fue de aproximadamente el 85% en 2003. [ 9 ] El carcinoma ductal in situ, por otro lado, es en sí mismo inocuo, aunque si no se trata, aproximadamente el 60% de estas lesiones de CDIS de bajo grado se volverán invasivas en el transcurso de 40 años de seguimiento. [ 10 ]

Clasificación de la OMS

La clasificación de tumores de mama de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2012 [ 11 ] , que incluye tumores benignos (generalmente inofensivos) y tumores malignos (cancerosos), recomienda los siguientes tipos patológicos:

Calificación

La clasificación del cáncer de mama depende de la similitud microscópica de las células cancerosas con el tejido mamario normal, y lo clasifica como bien diferenciado (grado bajo), moderadamente diferenciado (grado intermedio) y poco diferenciado (grado alto), reflejando células con apariencia progresivamente menos normal y un peor pronóstico. Si bien la clasificación se basa fundamentalmente en el comportamiento de las células biopsiadas y cultivadas, en la práctica se determina evaluando la apariencia celular del tumor. Cuanto más se asemejan las células cancerosas a las normales, más lento es su crecimiento y mejor el pronóstico. Si las células no están bien diferenciadas, se verán inmaduras, se dividirán más rápidamente y tenderán a diseminarse. A la diferenciación buena se le asigna un grado 1, a la moderada un grado 2, mientras que a la poco diferenciada o indiferenciada se le asigna un grado más alto de 3 o 4 (según la escala utilizada).

El sistema de Nottingham [ 12 ] se recomienda para la clasificación del cáncer de mama. [ 13 ] El sistema de Nottingham también se denomina sistema de Bloom-Richardson-Elston (BRE), [ 14 ] o modificación de Elston-Ellis [ 15 ] del sistema de clasificación de Scarff-Bloom-Richardson. [ 16 ] [ 17 ] Este sistema clasifica los carcinomas de mama sumando las puntuaciones de la formación de túbulos , el pleomorfismo nuclear y el recuento mitótico , a cada uno de los cuales se le asigna de 1 a 3 puntos. Las puntuaciones de cada uno de estos tres criterios se suman para obtener una puntuación final global y el grado correspondiente . No es aplicable a los carcinomas medulares, que son histológicamente de alto grado por definición, mientras que son clínicamente de bajo grado si los ganglios linfáticos son negativos. [ 18 ] Tampoco es aplicable a los carcinomas metaplásicos. [ 19 ]

Los criterios de calificación son los siguientes:

Formación de túbulos

Puntuación de formación de túbulos en el sistema de Nottingham:  1. Un patrón cribiforme también se considera túbulos  . 2. Entre el 10 y el 75 % del tumor forma túbulos.  3. Casi todos los espacios claros (blancos) son células adiposas atrapadas que no se consideran túbulos.

Este parámetro evalúa qué porcentaje del tumor forma estructuras ductales normales. En el cáncer, se produce una alteración en los mecanismos que utilizan las células para unirse y comunicarse entre sí, formando tejidos como los conductos, por lo que las estructuras tisulares se vuelven menos ordenadas.

Nota: Debe tenerse en cuenta el aspecto general del tumor. [ 20 ]

  • 1 punto: formación tubular en más del 75% del tumor (también puede denominarse "mayoría del tumor").
  • 2 puntos: formación tubular en el 10 al 75% del tumor ("moderada")
  • 3 puntos: formación tubular en menos del 10% del tumor ("poca o ninguna")

Pleomorfismo nuclear

Este parámetro evalúa si los núcleos celulares son uniformes, como los de las células epiteliales de los conductos mamarios normales, o si son más grandes, más oscuros o irregulares ( pleomórficos ). En el cáncer, los mecanismos que controlan los genes y los cromosomas en el núcleo se deterioran, y los núcleos irregulares y los cambios pleomórficos son signos de reproducción celular anormal.

Nota: Deben evaluarse las áreas cancerosas que presenten células con las mayores anomalías celulares .

  • 1 punto: núcleos con variación mínima o leve en tamaño y forma.
  • 2 puntos: núcleos con variación moderada en tamaño y forma.
  • 3 puntos: núcleos con marcada variación en tamaño y forma.

Recuento mitótico

Aspectos de la mitosis en el cáncer de mama

Este parámetro evalúa la cantidad de figuras mitóticas (células en división) que el patólogo observa en un campo de microscopio con 10 aumentos. Una de las características distintivas del cáncer es la división celular incontrolada. Cuantas más células se dividen, más grave es el cáncer.

Nota: Las figuras mitóticas se cuentan únicamente en la periferia del tumor, y el recuento debe comenzar en las áreas con mayor actividad mitótica.

Calificación general

Las puntuaciones de cada uno de estos tres criterios se suman para obtener una puntuación final global y una calificación correspondiente, de la siguiente manera:

  • 3-5 Tumor de grado 1 (bien diferenciado). Mejor pronóstico .
  • Tumor de grado 2 (moderadamente diferenciado), grado 6-7. Pronóstico medio.
  • Tumor de grado 3 (poco diferenciado), grado 8-9. Peor pronóstico.

Los tumores de menor grado, con un pronóstico más favorable, pueden tratarse con menos agresividad y presentan una mayor tasa de supervivencia. Los tumores de mayor grado se tratan de forma más agresiva, y su menor tasa de supervivencia intrínseca puede justificar los efectos adversos de medicamentos más agresivos.

Escenario

Etapas del cáncer de mama

La estadificación [ 22 ] es el proceso de determinar la cantidad de cáncer presente en el cuerpo y su ubicación. El objetivo fundamental de la estadificación es describir la extensión o gravedad del cáncer de un individuo y agrupar los cánceres con pronóstico y tratamiento similares. [ 22 ] La estadificación del cáncer de mama es un aspecto de la clasificación del cáncer de mama que ayuda a tomar decisiones de tratamiento apropiadas, cuando se considera junto con otros aspectos de clasificación, como los niveles de receptores de estrógeno y progesterona en el tejido canceroso, el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano ( HER2/neu ), el estado menopáusico y la salud general de la persona. [ 23 ]

La información sobre la estadificación que se obtiene antes de la cirugía, por ejemplo mediante mamografías, radiografías y tomografías computarizadas, se denomina estadificación clínica, y la estadificación mediante cirugía se conoce como estadificación patológica.

La estadificación patológica es más precisa que la estadificación clínica, pero esta última es el primer tipo de estadificación y, en ocasiones, el único. Por ejemplo, si la estadificación clínica revela una enfermedad en estadio IV, una cirugía extensa podría no ser útil y se obtendrá información de estadificación patológica (apropiadamente) incompleta.

El Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) recomiendan la estadificación TNM , que es un procedimiento de dos pasos. Su sistema TNM, que ahora desarrollan conjuntamente, primero clasifica el cáncer según varios factores: T para tumor, N para ganglios linfáticos y M para metástasis, y luego agrupa estos factores TNM en etapas generales.

Tumor primario (T)

Tumor  : Los valores del tumor (TX, T0, Tis, T1, T2, T3 o T4) dependen del cáncer en el sitio de origen primario en la mama, como sigue: [ 24 ]

  • T1a: 0,1 a 0,5 cm
  • T1b: 0,5 a 1,0 cm
  • T1c: 1,0 a 2,0 cm
  • T2: 2 a 5  cm
  • T3: Mayor de 5  cm
  • T4
  • T4a: Afectación de la pared torácica
  • T4b: afectación cutánea
  • T4c: Tanto 4a como 4b
  • T4d: Cáncer de mama inflamatorio , una circunstancia clínica en la que los cambios típicos de la piel afectan al menos a un tercio de la mama.

Ganglios linfáticos regionales (N)

Ganglio linfático  : Los valores de los ganglios linfáticos (NX, N0, N1, N2 o N3) dependen del número, tamaño y ubicación de los depósitos de células de cáncer de mama en varios ganglios linfáticos regionales, como la axila ( ganglios linfáticos axilares ), el área del cuello ( ganglios linfáticos supraclaviculares ) y dentro del tórax (ganglios linfáticos mamarios internos). [ 25 ] [ 26 ] La axila se designa como tiene tres niveles: el nivel I es la axila baja, y está debajo o fuera del borde inferior del músculo pectoral menor ; el nivel II es la axila media que está definida por los bordes del músculo pectoral menor; y el nivel III, o axila alta ( apical ), que está por encima del músculo pectoral menor. Cada etapa es la siguiente: [ 24 ]

  • N0: Existen algunos matices en las definiciones oficiales de la enfermedad N0, que incluyen:
  • N0(i+)  : Agrupaciones aisladas de células tumorales (ITC), que son pequeños grupos de células no mayores de 0,2  mm, o células tumorales individuales, o un grupo de menos de 200 células en una sola sección transversal histológica, ya sea detectado por histología de rutina o inmunohistoquímica . [ 27 ]
  • N0(mol-): los ganglios linfáticos regionales no presentan metástasis histológicamente, pero sí hallazgos moleculares positivos ( RT-PCR ). [ 27 ]
  • N1: Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos axilares y/o en ganglios mamarios internos; y/o en ganglios mamarios internos clínicamente negativos con micrometástasis , o macrometástasis en la biopsia del ganglio linfático centinela. [ 27 ]
  • N1mi: Micrometástasis, es decir, cúmulos de ganglios linfáticos de al menos 2 mm o 200 células, pero menos de 2,0 mm. [ 27 ] Al menos un foco de carcinoma de más de 2,0 mm se denomina "metástasis en ganglio linfático". Si un ganglio se clasifica como metástasis, todos los demás ganglios, incluso con focos más pequeños, también se consideran metástasis.
  • N2: Ganglios axilares ipsilaterales fijos/adherentes.
  • N3
  • N3a – Ganglios infraclaviculares ipsilaterales
  • N3b – Ganglios mamarios internos ipsilaterales
  • N3c – Ganglios supraclaviculares ipsilaterales

Metástasis a distancia (M)

  • M0: No hay evidencia clínica ni radiográfica de metástasis a distancia.
  • M0(i+): Células tumorales detectadas molecular o microscópicamente en sangre circulante, médula ósea o tejido ganglionar no regional, de no más de 0,2  mm, y sin evidencia clínica o radiográfica, ni síntomas o signos de metástasis, y que, quizás de forma contraintuitiva, no cambia la agrupación de estadios, ya que la estadificación para M0(i+) se realiza de acuerdo con los valores T y N.
  • M1: Metástasis distantes detectables según lo determinado por medios clínicos y radiográficos clásicos, y/o metástasis que son histológicamente mayores de 0,2  mm.

Etapa general

Una combinación de T, N y M, como sigue: [ 24 ]

  • Etapa 0: Tis
  • Etapa I: T1N0
  • Estadio II: T2N0, T3N0, T0N1, T1N1 o T2N1
  • Estadio III: Invasión de la piel y/o costillas, ganglios linfáticos conglomerados, T3N1, T0N2, T1N2, T2N2, T3N2, AnyT N3, T4 any N, cáncer de mama localmente avanzado
  • Estadio IV: M1, cáncer de mama avanzado

Estadificación y pronóstico

El impacto de las diferentes etapas en el resultado se puede apreciar en la siguiente tabla, tomada de datos de pacientes del período 2013-2015, y utilizando la octava edición del AJCC para la estadificación. [ 28 ] No muestra la influencia de factores adicionales importantes como el estado del receptor de estrógeno (RE) o del receptor HER2/neu , y no refleja el impacto de los tratamientos más recientes.

Ediciones anteriores

Aunque la clasificación TNM es un sistema acordado internacionalmente, ha evolucionado gradualmente a través de sus diferentes ediciones; las fechas de publicación y de adopción para el uso de las ediciones de AJCC se resumen en la tabla de este artículo; las ediciones anteriores están disponibles para su descarga en línea en AJCC. [ 29 ]

Hay varios factores importantes a tener en cuenta al revisar informes sobre casos individuales de cáncer de mama o al leer la literatura médica, y al aplicar datos de estadificación.

Es fundamental tener en cuenta que los criterios del sistema TNM han variado con el tiempo, a veces de forma considerable, según las diferentes ediciones publicadas por la AJCC y la UICC . [ 29 ] La tabla proporciona enlaces directos a los capítulos sobre cáncer de mama de estas distintas ediciones para facilitar la consulta.

Como resultado, un estadio determinado puede tener un pronóstico bastante diferente dependiendo de la edición de estadificación que se utilice, independientemente de cualquier cambio en los métodos de diagnóstico o tratamientos, un efecto que puede contribuir a la "migración de estadio" . [ 37 ] Por ejemplo, las diferencias en las categorías de 1998 y 2003 dieron como resultado que muchos cánceres se clasificaran de manera diferente, con una mejora aparente en las tasas de supervivencia. [ 38 ]

En la práctica, los informes suelen utilizar la edición del sistema de estadificación vigente al inicio del estudio, en lugar de la fecha de aceptación o publicación. Sin embargo, conviene comprobar si el autor actualizó el sistema de estadificación durante el estudio o si modificó las reglas de clasificación habituales para su uso específico en la investigación.

Otro efecto en la estadificación surge de la evolución de las tecnologías utilizadas para asignar a los pacientes a categorías específicas, de modo que los métodos cada vez más sensibles tienden a provocar que los cánceres individuales se reclasifiquen a estadios más avanzados, lo que hace inapropiado comparar el pronóstico de ese cáncer con las expectativas históricas para ese estadio.

Por último, por supuesto, otra consideración importante es el efecto de la mejora de los tratamientos a lo largo del tiempo.

Las ediciones anteriores presentaban tres valores metastásicos (MX, M0 y M1) que se referían respectivamente a la ausencia de información adecuada, la ausencia confirmada o la presencia de células de cáncer de mama en ubicaciones distintas a la mama y los ganglios linfáticos regionales, como huesos, cerebro y pulmones.

AJCC ha proporcionado versiones en formato póster accesibles a través de la web de las versiones actuales de estos descriptores y grupos TNM protegidos por derechos de autor, [ 30 ] y los lectores deben consultar esa información actualizada y precisa [ 30 ] o los sitios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) [ 23 ] o de la Red Nacional Integral del Cáncer [ 39 ] que reimprimen estos con el permiso de AJCC.

Para obtener detalles precisos, completos y actualizados, consulte la documentación con derechos de autor accesible de AJCC, [ 30 ] o la documentación autorizada de NCI [ 23 ] o NCCN ; [ 39 ] para ediciones anteriores, consulte AJCC. [ 29 ]

Estado del receptor

El estado de los receptores en los cánceres de mama se ha identificado tradicionalmente mediante inmunohistoquímica (IHQ), que tiñe las células según la presencia de receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (RP) y HER2 . Este sigue siendo el método más común para determinar el estado de los receptores, pero los perfiles de expresión multigénica del ADN pueden clasificar los cánceres de mama en subtipos moleculares que generalmente se corresponden con el estado de los receptores según la IHQ; una fuente comercial es la prueba BluePrint, como se analiza en la siguiente sección .

El estado del receptor es una evaluación crítica para todos los cánceres de mama, ya que determina la idoneidad del uso de tratamientos dirigidos como el tamoxifeno y/o el trastuzumab . Estos tratamientos son ahora algunos de los tratamientos adyuvantes más efectivos para el cáncer de mama. Las células cancerosas con receptores de estrógeno positivos (ER+) dependen del estrógeno para su crecimiento, por lo que pueden tratarse con fármacos que reducen el efecto del estrógeno (p. ej., tamoxifeno ) o el nivel real de estrógeno (p. ej., inhibidores de la aromatasa ), y generalmente tienen un mejor pronóstico . Generalmente, antes de los tratamientos modernos, el HER+ tenía un peor pronóstico, [ 40 ] sin embargo, las células cancerosas HER2+ responden a fármacos como el anticuerpo monoclonal trastuzumab (en combinación con quimioterapia convencional), lo que ha mejorado significativamente el pronóstico. [ 41 ] Por el contrario, el cáncer triple negativo (es decir, sin receptores positivos), que carece de tratamientos dirigidos, ahora tiene un pronóstico comparativamente malo . [ 42 ] [ 43 ]

El receptor de andrógenos se expresa en el 80-90% de los cánceres de mama ER+ y en el 40% de los cánceres de mama "triple negativos". La activación de los receptores de andrógenos parece suprimir el crecimiento del cáncer de mama en los cánceres ER+, mientras que en los cánceres de mama ER- parece actuar como promotor del crecimiento. Se están realizando esfuerzos para utilizar esto como marcador pronóstico y para el tratamiento. [ 44 ] [ 45 ]

Subtipo molecular

Tradicionalmente, el estado de los receptores se consideraba revisando cada receptor individual ( ER , PR , HER2 ) por separado, pero los enfoques más recientes los analizan en conjunto, junto con el grado tumoral , para clasificar el cáncer de mama en varias clases moleculares conceptuales [ 46 ] que presentan diferentes pronósticos [ 39 ] y pueden tener diferentes respuestas a terapias específicas. [ 47 ] Los microarrays de ADN han facilitado este enfoque, como se analiza en la siguiente sección . Los subtipos moleculares propuestos incluyen:

clasificación del ADN

Clasificación tradicional del ADN

La clasificación tradicional del ADN se basaba en la observación general de que las células que se dividen más rápidamente tienen un peor pronóstico , y dependía de la presencia de la proteína Ki67 o del porcentaje de ADN de células cancerosas en fase S. Estos métodos, y los sistemas de puntuación que utilizaban la ploidía del ADN , se usan mucho menos ahora, ya que su poder predictivo y pronóstico era menos sustancial que el de otros esquemas de clasificación, como el estadio TNM . Por el contrario, los análisis modernos de ADN son cada vez más relevantes para definir la biología subyacente del cáncer y para ayudar a elegir los tratamientos. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

HER2/neu

El estado de HER2/neu se puede analizar mediante ensayos de hibridación fluorescente in situ (FISH). [ 39 ] Algunos comentaristas prefieren este enfoque, alegando una mayor correlación que la inmunohistoquímica de receptores con la respuesta al trastuzumab , una terapia dirigida, pero las guías permiten cualquiera de los dos métodos de prueba. [ 39 ]

microarrays de ADN

Fondo

Clasificación molecular del cáncer de mama a partir de perfiles de expresión de ARNm.

Los microarrays de ADN han comparado células normales con células de cáncer de mama y han encontrado diferencias en la expresión de cientos de genes . Aunque se desconoce la importancia de muchas de estas diferencias genéticas, análisis independientes realizados por diferentes grupos de investigación han encontrado que ciertos grupos de genes tienen una tendencia a coexpresarse. Estos grupos coexpresados ​​han incluido genes relacionados con receptores hormonales , genes relacionados con HER2 , un grupo de genes de tipo basal y genes de proliferación . Por lo tanto, como cabría esperar, existe una considerable similitud entre las clasificaciones de receptores y microarrays, pero la asignación de tumores individuales no es en absoluto idéntica. A modo de ejemplo, algunos análisis han sugerido que aproximadamente el 75 % de los cánceres de mama triple negativos (TNBC) clasificados como receptores y de tipo basal tienen el perfil de expresión de ADN esperado, y un 75 % similar de los tumores con un perfil de expresión de ADN típico de tipo basal también son TNBC de receptores. Dicho de otro modo para enfatizar la idea, esto significa que el 25 % de los tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) de tipo basal, según la clasificación elegida, quedan excluidos de los resultados de la clasificación alternativa. Se está investigando qué esquema de clasificación ( inmunohistoquímica de receptores o perfil de expresión de ADN ) permite asignar con mayor fiabilidad los cánceres específicos a las terapias más eficaces.

Pruebas pronósticas y predictivas

A principios de la década de 2000, se introdujeron varios ensayos pronósticos y predictivos como resultado de la investigación sobre el perfil de expresión génica. El propósito de estas pruebas es estratificar a las pacientes con cáncer de mama según su riesgo de recurrencia y orientar las decisiones sobre las terapias adyuvantes. Actualmente, se utilizan múltiples herramientas de este tipo en la práctica clínica a nivel mundial. Todas las herramientas pronósticas y predictivas en cáncer de mama utilizan métodos de aprendizaje automático que predicen los resultados de las pacientes basándose en biomarcadores, como la transcriptómica [ 57 ] [ 58 ] , la morfología del tumor o las características clinicopatológicas básicas. Las más utilizadas son:

  • Oncotype DX ( Genomic Health ) se desarrolló en 2003 para su uso en tumores con receptores de estrógeno (RE) positivos, [ 59 ] y ha sido respaldado por las guías de la ASCO [ 57 ] [ 60 ] y la NCCN [ 39 ] para el pronóstico y la predicción del beneficio de la quimioterapia en el cáncer de mama temprano RE-positivo HER2 -negativo.
  • MammaPrint (Agendia) puede realizarse en tumores con receptores de estrógeno (RE) positivos y negativos, y es un dispositivo aprobado por la FDA . MammaPrint está validado y avalado por las guías de la NCCN como prueba pronóstica. MammaPrint suele ir acompañado de BluePrint, una prueba de subtipificación de 80 genes que clasifica a las pacientes en cánceres de tipo luminal, HER2 o basal .
  • El Índice de Cáncer de Mama ( Hologic ) se desarrolló para predecir la recurrencia tardía del cáncer y el beneficio de la terapia endocrina prolongada en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y HER2 negativos. A partir de 2026, el Índice de Cáncer de Mama es el único ensayo de expresión génica avalado por las guías de la NCCN para predecir el beneficio de la terapia endocrina prolongada.
  • Ataraxis Breast (Ataraxis AI) utiliza inteligencia artificial para predecir el riesgo de recurrencia del cáncer, la respuesta a la quimioterapia adyuvante y la respuesta a las terapias neoadyuvantes en el cáncer de mama en etapa temprana, basándose en imágenes de patología digital .
  • Prosigna (Veracyte) es un ensayo de perfil de expresión génica de 50 genes para pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, HER2 negativos y ganglios negativos o positivos. Prosigna fue validado en el estudio traslacional TransATAC como un factor pronóstico de recurrencia a distancia. [ 61 ]
  • EndoPredict/EPclin ( Myriad Genetics ) es un ensayo de perfil de expresión de 12 genes para pacientes con cáncer de mama ER-positivo y HER2-negativo. En los estudios ABCSG 6/8 [ 62 ] y TransATAC [ 63 ] se demostró que EndoPredict/EPclin tiene valor pronóstico de recurrencia a distancia .

La mayoría de estas pruebas han sido revisadas científicamente para compararlas con otros biomarcadores pronósticos estándar, como el grado y el estado del receptor . [ 49 ] [ 58 ] Aunque estos perfiles de expresión genética analizan diferentes genes individuales , parecen clasificar un tumor determinado en grupos de riesgo similares y, por lo tanto, proporcionan predicciones concordantes del resultado. [ 39 ] [ 59 ]

Aunque existe evidencia considerable de que estas pruebas pueden refinar las decisiones de tratamiento en una proporción significativa de cánceres de mama [ 57 ] [ 58 ] , son bastante costosas; los criterios de selección propuestos para determinar qué tumores específicos podrían beneficiarse al ser analizados mediante estos ensayos [ 39 ] siguen siendo controvertidos , especialmente en el caso de cánceres con ganglios linfáticos positivos. [ 39 ] Una revisión caracterizó estas pruebas genéticas en conjunto como aportando " información pronóstica modesta para pacientes con tumores HER2 positivos y triple negativos, pero cuando las medidas de riesgo clínico son equívocas (por ejemplo, expresión intermedia de ER y grado histológico intermedio), estos ensayos podrían guiar las decisiones clínicas". [ 40 ]

Oncotype DX

Oncotype DX evalúa 16 genes relacionados con el cáncer y 5 genes de referencia de comparación normales, y por lo tanto a veces se le conoce como el ensayo de 21 genes. Fue diseñado para su uso en tumores con receptores de estrógeno (RE) positivos . La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. Los resultados de Oncotype se informan como una puntuación de recurrencia (PR), donde una PR más alta se asocia con un peor pronóstico , refiriéndose a la probabilidad de recurrencia sin tratamiento. Además de ese papel pronóstico , se encontró que una PR más alta en estudios traslacionales de ensayos controlados aleatorizados de fase III se asocia significativamente con una mayor probabilidad de respuesta a la quimioterapia . [ 64 ] [ 65 ] En estos análisis secundarios, se encontró que los pacientes con una PR baja de Oncotype obtenían un beneficio mínimo de la quimioterapia adyuvante , lo que sugiere que puede ser apropiado elegir evitar los efectos secundarios de ese tratamiento adicional. Como ejemplo adicional, un programa de tratamiento clínico neoadyuvante que incluyó quimioterapia inicial seguida de cirugía y posterior quimioterapia adicional, radioterapia y terapia hormonal encontró una fuerte correlación de la clasificación Oncotype con la probabilidad de una respuesta completa (RC) a la quimioterapia prequirúrgica. [ 66 ]

Dado que las características de alto riesgo pueden ser evidentes en muchos cánceres de alto riesgo, por ejemplo, la negatividad de los receptores hormonales o la enfermedad HER-2 positiva, la prueba Oncotype puede mejorar especialmente la evaluación del riesgo que se deriva de las variables clínicas de rutina en la enfermedad de riesgo intermedio. [ 67 ] Los resultados tanto de EE. UU. [ 68 ] como internacionales [ 69 ] sugieren que Oncotype puede ayudar en las decisiones de tratamiento. [ 70 ]

Oncotype DX ha sido avalado por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) [ 57 ] [ 60 ] y la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). [ 39 ] El panel de la NCCN considera el ensayo de 21 genes como una opción al evaluar ciertos tumores [ 39 ] para ayudar a estimar la probabilidad de recurrencia y el beneficio de la quimioterapia , enfatizando que la puntuación de recurrencia debe usarse junto con otros elementos de clasificación del cáncer de mama al estratificar el riesgo . [ 39 ]

Al igual que la mayoría de las pruebas de pronóstico, Oncotype DX se ofrece como una prueba desarrollada en laboratorio a través de un laboratorio certificado por CLIA y no está aprobada por la FDA.

MammaPrint y BluePrint

MammaPrint es un panel de 70 genes comercializado por Agendia [ 71 ] , desarrollado en pacientes menores de 55 años con cáncer de mama sin afectación de ganglios linfáticos (N0) [ 72 ] . La prueba comercial se comercializa para su uso en cáncer de mama independientemente del estado del receptor de estrógeno (RE) [ 72 ] . La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. Tradicionalmente, MammaPrint utilizaba tejido congelado rápidamente [ 39 ] , pero se dispone de un fijador molecular a temperatura ambiente que puede utilizarse en los 60 minutos posteriores a la obtención de muestras de tejido fresco [ 73 ] .

En el artículo principal de MammaPrint se incluye un resumen de los ensayos clínicos que utilizan MammaPrint . La FDA aprobó MammaPrint para uso clínico por primera vez en 2007. Para poder optar al perfil de expresión génica de MammaPrint , un cáncer de mama debe presentar las siguientes características: estadio 1 o 2, tamaño del tumor inferior a 5,0 cm, receptor de estrógeno positivo (ER+) o receptor de estrógeno negativo (ER-). En EE. UU., el tumor también debe ser negativo para ganglios linfáticos (N0) , pero a nivel internacional la prueba puede realizarse si el estado de los ganglios linfáticos es negativo o positivo con hasta 3 ganglios. [ 74 ] 

MammaPrint ha sido validado en un ensayo clínico aleatorizado prospectivo de fase III, MINDACT [ 75 ] y en un estudio de registro prospectivo, FLEX. [ 76 ] Varios ensayos clínicos están en curso para investigar el papel de MammaPrint en otros entornos de tratamiento, incluida la terapia neoadyuvante.

Un método para evaluar el subtipo molecular de un cáncer de mama es mediante BluePrint, [ 77 ] un panel comercial de 80 genes comercializado por Agendia, ya sea como prueba independiente o combinado con el perfil genético MammaPrint. BluePrint clasifica los tumores de mama en tipo luminal, tipo HER2 o tipo basal.

Otras pruebas pronósticas y predictivas

Dadas las limitaciones de las pruebas de perfil de expresión genética, como los largos tiempos de espera y los altos costes, se desarrollaron modelos estadísticos y modelos de inteligencia artificial más complejos para estratificar el riesgo de recurrencia y predecir la respuesta al tratamiento.

En los años 2000-2020, se desarrollaron varias calculadoras y nomogramas en línea, incluyendo Adjuvant!, [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] , Magee Equations, [ 82 ] [ 83 ] PREDICT, [ 84 ] [ 85 ] y CTS5 [ 86 ] [ 87 ] . Recientemente, se demostró que las pruebas de inteligencia artificial que analizan portaobjetos de patología teñidos con H&E pueden mejorar la precisión de las pruebas de perfil de expresión genética y ampliar la utilidad clínica. En estudios retrospectivos del mundo real , se encontró que Ataraxis Breast tenía mayor precisión en la predicción del riesgo de recurrencia que Oncotype DX [ 88 ] [ 89 ] y refinaba la selección de pacientes elegibles para inhibidores adyuvantes de CDK4/6 [ 90 ] .

Otros biomarcadores del tratamiento del cáncer de mama

Existen varios biomarcadores y diagnósticos complementarios que se asocian con la resistencia o sensibilidad relativa a opciones de tratamiento específicas. Diversas vías moleculares y resultados de ADN se están incorporando en el diseño de ensayos clínicos de nuevos medicamentos. [ 91 ] Genes específicos como p53, NME1, BRCA y PIK3CA/Akt pueden estar asociados con la respuesta de las células cancerosas a fármacos de investigación innovadores. Las variantes polimórficas de BRCA1 y BRCA2 pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, y ​​estos cánceres tienden a expresar un perfil de genes, como p53, en un patrón que se ha denominado "BRCA-ness". Los cánceres que surgen de mutaciones de BRCA1 y BRCA2, así como otros cánceres que comparten un perfil "BRCA-ness" similar, incluidos algunos cánceres de mama triple negativos de receptores tipo basal, pueden responder al tratamiento con inhibidores de PARP [ 92 ] como olaparib . La combinación de estos medicamentos más nuevos con agentes más antiguos como la 6-tioguanina (6TG) puede superar la resistencia que puede surgir en los cánceres BRCA a los inhibidores de PARP o la quimioterapia basada en platino. [ 93 ] Los inhibidores de mTOR como everolimus pueden mostrar más efecto en mutantes PIK3CA/Akt e9 que en mutantes e20 o tipos silvestres. [ 94 ] Capivasertib y alpelisib fueron aprobados en los Estados Unidos para pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con mutación PIK3CA después de los resultados positivos de los ensayos clínicos CAPItello-291 [ 95 ] y SOLAR-1 [ 96 ] . Los pacientes con mutaciones ESR1 son candidatos para nuevas terapias dirigidas, como camizestrant o imlunestrant [ 97 ] .

La expresión de la topoisomerasa II (TOP2A) predice si la doxorrubicina es relativamente útil. [ 98 ] [ 99 ] La expresión de genes que regulan la tubulina puede ayudar a predecir la actividad de los taxanos .

Los patrones de metilación del ADN pueden afectar epigenéticamente la expresión génica en el cáncer de mama y pueden contribuir a algunas de las diferencias observadas entre los subtipos genéticos. [ 100 ]

Los tumores que sobreexpresan el correceptor de la vía de señalización Wnt , la proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP6), pueden representar un subtipo distinto de cáncer de mama y una posible diana terapéutica. [ 101 ]

Numerosas investigaciones clínicas analizaron si la prueba de alelos polimórficos de genotipo variante de varios genes podría predecir si se debe o no prescribir tamoxifeno ; esto se basó en posibles diferencias en la tasa de conversión de tamoxifeno al metabolito activo, endoxifeno. Aunque algunos estudios habían sugerido una ventaja potencial de la prueba de CYP2D6 , los datos de dos grandes ensayos clínicos no encontraron ningún beneficio. [ 102 ] [ 103 ] La prueba del polimorfismo CYP2C19*2 dio resultados contraintuitivos. [ 104 ] La utilidad médica de los posibles biomarcadores de respuesta al tamoxifeno, como HOXB13 , [ 105 ] PAX2 , [ 106 ] y la interacción de las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno (ER) con SRC3 [ 107 ] [ 108 ] aún no se han definido completamente.

Notas

  1. 1 2 3 4 5 Área por campo de alta potencia para algunos tipos de microscopios:
    • Olympus BX50, BX40 o BH2 o AO o Nikon con ocular de 15x: 0,096 mm 2
    • AO con ocular 10x: 0,12 mm 2
    • Nikon u Olympus con ocular 10x: 0,16 mm 2
    • Leitz Ortholux: 0,27 mm²
    • Leitz Diaplan: 0,31 mm² - " Carcinoma ductal infiltrante de mama (carcinoma sin tipo especial)" . Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford . Archivado del original el 11 de septiembre de 2019. Consultado el 2 de octubre de 2019 .

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