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Receptor cannabinoide 2

El receptor cannabinoide 2 ( CB2 ) es un receptor acoplado a proteína G de la familia de receptores cannabinoides que en humanos está codificado por el gen CNR2 . [ 5 ] [ 6 ] Es...

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El receptor cannabinoide 2 ( CB2 ) es un receptor acoplado a proteína G de la familia de receptores cannabinoides que en humanos está codificado por el gen CNR2 . [ 5 ] [ 6 ] Está estrechamente relacionado con el receptor cannabinoide 1 (CB1), que es en gran parte responsable de la eficacia de la inhibición presináptica mediada por endocannabinoides , las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol (THC), el agente activo del cannabis , y otros fitocannabinoides (cannabinoides vegetales). [ 5 ] [ 7 ] El principal ligando endógeno para el receptor CB2 es el 2-araquidonilglicerol (2-AG). [ 6 ]

El receptor CB2 fue clonado en 1993 por un grupo de investigación de Cambridge que buscaba un segundo receptor cannabinoide que pudiera explicar las propiedades farmacológicas del tetrahidrocannabinol . [ 5 ] El receptor fue identificado entre los ADNc basándose en su similitud en la secuencia de aminoácidos con el receptor CB1, descubierto en 1990. [ 8 ] El descubrimiento de este receptor ayudó a proporcionar una explicación molecular de los efectos ya conocidos de los cannabinoides en el sistema inmunitario.

Estructura

El receptor CB2 está codificado por el gen CNR2 . [ 5 ] [ 9 ] El receptor CB2 humano está compuesto por aproximadamente 360 ​​aminoácidos , lo que lo hace algo más corto que el receptor CB1, que tiene 473 aminoácidos. [ 9 ]

Como se observa comúnmente en los receptores acoplados a proteínas G , el receptor CB2 tiene siete dominios transmembrana, [ 10 ] un extremo N-terminal glicosilado y un extremo C-terminal intracelular . [ 9 ] El extremo C-terminal de los receptores CB2 parece desempeñar un papel fundamental en la regulación de la desensibilización y la regulación negativa del receptor inducidas por ligandos tras la aplicación repetida de agonistas, [ 9 ] lo que podría provocar que el receptor se vuelva menos sensible a ligandos particulares.

Los receptores humanos CB1 y CB2 poseen aproximadamente un 44 % de similitud de aminoácidos. [ 5 ] Sin embargo, cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es aproximadamente del 68 %. [ 9 ] La secuencia de aminoácidos del receptor CB2 está menos conservada entre las especies humanas y de roedores en comparación con la secuencia de aminoácidos del receptor CB1. [ 11 ] Según el modelado computacional, las interacciones del ligando con los residuos S3.31 y F5.46 del receptor CB2 parecen determinar las diferencias entre la selectividad de los receptores CB1 y CB2 . [ 12 ] En los receptores CB2 , los grupos lipofílicos interactúan con el residuo F5.46, lo que les permite formar un enlace de hidrógeno con el residuo S3.31. [ 12 ] Estas interacciones inducen un cambio conformacional en la estructura del receptor, que desencadena la activación de varias vías de señalización intracelular. Se necesita más investigación para determinar los mecanismos moleculares exactos de la activación de las vías de señalización. [ 12 ]

Mecanismo

Al igual que los receptores CB1, los receptores CB2 inhiben la actividad de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α . [ 13 ] [ 14 ] CB2 también puede acoplarse a subunidades Gα estimuladoras, lo que conduce a un aumento del AMPc intracelular, como se ha demostrado en leucocitos humanos. [ 15 ] A través de sus subunidades G βγ , se sabe que los receptores CB2 también están acoplados a la vía MAPK-ERK , [ 13 ] [ 14 ] [ 16 ] una vía de transducción de señales compleja y altamente conservada , que regula una serie de procesos celulares en tejidos maduros y en desarrollo. [ 17 ] La activación de la vía MAPK-ERK por agonistas del receptor CB2 que actúan a través de la subunidad G βγ finalmente resulta en cambios en la migración celular . [ 18 ]

Cinco cannabinoides reconocidos se producen endógenamente: araquidoniletanolamina (anandamida), 2-araquidonilglicerol (2-AG), 2-araquidonilgliceril éter (éter de noladina), virodamina , [ 13 ] así como N-araquidonildopamina (NADA). [ 19 ] Muchos de estos ligandos parecen exhibir propiedades de selectividad funcional en el receptor CB2: el 2-AG activa la vía MAPK-ERK, mientras que la noladina inhibe la adenilil ciclasa. [ 13 ]

Expresión

Disputar

Originalmente se pensaba que el receptor CB2 solo se expresaba en el tejido periférico, mientras que el receptor CB1 era el receptor endógeno en las neuronas. Trabajos recientes con tinción inmunohistoquímica han demostrado su expresión dentro de las neuronas. Posteriormente, se demostró que los ratones con deleción del gen CB2 producían la misma tinción inmunohistoquímica, lo que indicaba la presencia del receptor CB2 donde no se expresaba. Esto ha generado un largo debate sobre si el receptor CB2 se expresa en el SNC. En 2014 se describió un nuevo modelo de ratón que expresa una proteína fluorescente cuando se expresa CB2 dentro de una célula. Esto tiene el potencial de resolver dudas sobre la expresión de los receptores CB2 en diversos tejidos. [ 20 ]

Sistema inmunitario

La investigación inicial de los patrones de expresión del receptor CB2 se centró en la presencia de receptores CB2 en los tejidos periféricos del sistema inmunitario , [ 10 ] y encontró el ARNm del receptor CB2 en el bazo , las amígdalas y la glándula timo . [ 10 ] La expresión de CB2 en células mononucleares de sangre periférica humana a nivel de proteína se ha confirmado mediante la unión de radioligandos a células completas. [ 15 ] El análisis de Northern blot indica además la expresión del gen CNR2 en tejidos inmunitarios, [ 10 ] donde son los principales responsables de mediar la liberación de citocinas . [ 21 ] Estos receptores se localizaron en células inmunitarias como monocitos , macrófagos , células B y células T. [ 6 ] [ 10 ]

Cerebro

Una investigación más profunda sobre los patrones de expresión de los receptores CB2 reveló que los transcritos del gen del receptor CB2 también se expresan en el cerebro , aunque no tan densamente como el receptor CB1 y se localizan en células diferentes. [ 22 ] A diferencia del receptor CB1, en el cerebro, los receptores CB2 se encuentran principalmente en la microglía . [ 21 ] [ 23 ] El receptor CB2 se expresa en algunas neuronas dentro del sistema nervioso central (p. ej., el tronco encefálico ), pero la expresión es muy baja. [ 24 ] [ 25 ] Los CB2 se expresan en algunos tipos de células de la retina de rata. [ 26 ] Los receptores CB2 funcionales se expresan en neuronas del área tegmental ventral y el hipocampo, lo que sugiere una expresión generalizada y relevancia funcional en el SNC y, en particular, en la transmisión de señales neuronales. [ 27 ] [ 28 ]

Sistema gastrointestinal

Los receptores CB2 también se encuentran en todo el sistema gastrointestinal , donde modulan la respuesta inflamatoria intestinal. [ 29 ] [ 30 ] Por lo tanto, el receptor CB2 es una diana terapéutica potencial para las enfermedades inflamatorias intestinales , como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [ 30 ] [ 31 ] El papel de los endocannabinoides, como tales, juega un papel importante en la inhibición de la acción inmunitaria innecesaria sobre la flora intestinal natural. La disfunción de este sistema, tal vez por exceso de actividad de FAAH, podría resultar en EII. La activación de CB2 también puede tener un papel en el tratamiento del síndrome del intestino irritable . [ 32 ] Los agonistas del receptor cannabinoide reducen la motilidad intestinal en pacientes con SII. [ 33 ]

Sistema nervioso periférico

La aplicación de antagonistas específicos de CB2 ha revelado que estos receptores también participan en la mediación de efectos analgésicos en el sistema nervioso periférico. Sin embargo, estos receptores no se expresan en las neuronas sensoriales nociceptivas y, actualmente, se cree que se encuentran en una célula no neuronal aún no determinada. Entre los posibles candidatos se incluyen los mastocitos , conocidos por facilitar la respuesta inflamatoria. La inhibición de estas respuestas mediada por cannabinoides podría provocar una disminución en la percepción de estímulos nocivos. [ 8 ]

Función

Sistema inmunitario

La investigación primaria sobre el funcionamiento del receptor CB2 se ha centrado en los efectos del receptor sobre la actividad inmunológica de los leucocitos . [ 34 ] En concreto, este receptor se ha visto implicado en diversas funciones moduladoras, como la inmunosupresión, la inducción de la apoptosis y la inducción de la migración celular. [ 6 ] Mediante la inhibición de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades α Gi/Go , los agonistas del receptor CB2 provocan una reducción en los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). [ 35 ] [ 36 ] CB2 también señaliza a través de Gα s y aumenta el cAMP intracelular en leucocitos humanos, lo que conduce a la inducción de interleucinas 6 y 10. [ 15 ] Aunque el papel exacto de la cascada de cAMP en la regulación de las respuestas inmunitarias está actualmente en debate, los laboratorios han demostrado previamente que la inhibición de la adenilil ciclasa por agonistas del receptor CB2 produce una reducción en la unión del factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP) al ADN . [ 34 ] Esta reducción causa cambios en la expresión de genes inmunorreguladores críticos [ 35 ] y, en última instancia, la supresión de la función inmunitaria. [ 36 ]

Estudios posteriores que examinaron el efecto del agonista cannabinoide sintético JWH-015 en los receptores CB2 revelaron que los cambios en los niveles de cAMP resultan en la fosforilación de la tirosina quinasa del receptor de leucocitos en Tyr-505, lo que conduce a una inhibición de la señalización del receptor de células T. Por lo tanto, los agonistas CB2 también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor, y actualmente se están investigando, en particular para formas de dolor que no responden bien a los tratamientos convencionales, como el dolor neuropático . [ 37 ] En consonancia con estos hallazgos, existen estudios que demuestran una mayor expresión del receptor CB2 en la médula espinal, el ganglio de la raíz dorsal y la microglía activada en el modelo de dolor neuropático en roedores, así como en muestras de tumores de carcinoma hepatocelular humano. [ 38 ]

Los receptores CB2 también se han implicado en la regulación de la migración y retención de las células B de la zona marginal . Un estudio con ratones knock-out encontró que el receptor CB2 es esencial para el mantenimiento tanto de las células B de la ZM como de su precursor T2-MZP , aunque no para su desarrollo. Tanto las células B como sus precursores que carecían de este receptor se encontraron en menor número, lo que se explica por el hallazgo secundario de que se demostró que la señalización de 2-AG induce la migración adecuada de las células B a la ZM. Sin el receptor, hubo un pico indeseable en la concentración sanguínea de células del linaje B de la ZM y una reducción significativa en la producción de IgM . Si bien el mecanismo detrás de este proceso no se comprende completamente, los investigadores sugirieron que este proceso puede deberse a la disminución dependiente de la activación en la concentración de cAMP , lo que lleva a una transcripción reducida de genes regulados por CREB , aumentando indirectamente la señalización del TCR y la producción de IL-2 . [ 6 ] En conjunto, estos hallazgos demuestran que el sistema endocannabinoide puede ser explotado para mejorar la inmunidad a ciertos patógenos y enfermedades autoinmunes.

Aplicaciones clínicas

Los receptores CB2 podrían tener posibles funciones terapéuticas en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer . [ 39 ] [ 40 ] Específicamente, se demostró que el agonista CB2 JWH-015 induce a los macrófagos a eliminar la proteína beta-amiloide nativa de tejidos humanos congelados. [ 41 ] En pacientes con enfermedad de Alzheimer, las proteínas beta-amiloides forman agregados conocidos como placas seniles , que alteran el funcionamiento neuronal. [ 42 ]

Se han reportado cambios en los niveles de endocannabinoides y/o en la expresión del receptor CB2 en casi todas las enfermedades que afectan a los humanos, [ 43 ] que abarcan desde trastornos cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticos, renales, neurodegenerativos, psiquiátricos, óseos, cutáneos, autoinmunes y pulmonares hasta dolor y cáncer. La prevalencia de esta tendencia sugiere que la modulación de la actividad del receptor CB2 mediante agonistas selectivos o agonistas/antagonistas inversos, según la enfermedad y su progresión, presenta un potencial terapéutico único para estas patologías [ 43 ].

Modulación de la recompensa de la cocaína

Los investigadores estudiaron los efectos de los agonistas CB2 en la autoadministración de cocaína en ratones. La administración sistémica de JWH-133 redujo el número de autoinfusiones de cocaína en ratones, así como la actividad locomotora y el punto de ruptura (cantidad máxima de pulsaciones de palanca para obtener cocaína). Se observó que la inyección local de JWH-133 en el núcleo accumbens producía los mismos efectos que la administración sistémica. La administración sistémica de JWH-133 también redujo los aumentos basales e inducidos por la cocaína de dopamina extracelular en el núcleo accumbens. Estos hallazgos fueron reproducidos por otro agonista CB2 estructuralmente diferente, GW-405,833 , y revertidos por la administración de un antagonista CB2, AM-630 . [ 44 ]

Ligandos

Actualmente se dispone de muchos ligandos selectivos para el receptor CB2. [ 45 ]

Agonistas

Agonistas parciales

Agonistas de eficacia no especificados

Herbario

Agonistas inversos

Afinidades de unión

Evolución

Paralelos

Fuente: [ 56 ]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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