Vacuna contra el cáncer

Una vacuna contra el cáncer , u oncovacuna , es una vacuna que trata el cáncer existente o previene su desarrollo. ^{[ 1 ]} Las vacunas que tratan el cáncer existente se conocen como vacunas terapéuticas contra el cáncer o vacunas de antígenos tumorales . Algunas de estas vacunas son "autólogas", es decir, se preparan a partir de muestras tomadas del propio paciente y son específicas para ese paciente.

El sistema inmunitario normalmente destruye las células cancerosas en un proceso llamado inmunovigilancia . Sin embargo, los cánceres pueden adaptarse para evadir el sistema inmunitario. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Los tumores se forman cuando el sistema inmunitario no logra destruir las células cancerosas y estas pueden multiplicarse. ^{[ 4 ]}

Algunos tipos de cáncer , como el cáncer de cuello uterino y el cáncer de hígado , son causados ​​por virus ( oncovirus ). Las vacunas tradicionales contra estos virus, como la vacuna contra el VPH ^{[ 5 ]} y la vacuna contra la hepatitis B , previenen estos tipos de cáncer. Otros cánceres son causados, en cierta medida, por infecciones bacterianas (por ejemplo, cáncer de estómago y Helicobacter pylori ^{[ 6 ]} ). Las vacunas tradicionales contra las bacterias cancerígenas ( oncobacterias ) no se abordan en este artículo.

Un enfoque para la vacunación contra el cáncer consiste en separar proteínas de las células cancerosas e inmunizar a los pacientes contra esas proteínas como antígenos , con la esperanza de estimular el sistema inmunitario para que destruya las células cancerosas. Se están realizando investigaciones sobre vacunas contra el cáncer para el tratamiento de cáncer de mama , pulmón , colon , piel , riñón , próstata y otros tipos de cáncer. ^{[ 7 ]}

Otro enfoque consiste en generar una respuesta inmunitaria in situ en el paciente mediante virus oncolíticos . Este enfoque se utilizó en el fármaco talimogene laherparepvec , una variante del virus del herpes simple modificada genéticamente para replicarse selectivamente en el tejido tumoral y expresar la proteína inmunoestimuladora GM-CSF . Esto potencia la respuesta inmunitaria antitumoral a los antígenos tumorales liberados tras la lisis viral , creando una vacuna específica para cada paciente. ^{[ 8 ]}

Las vacunas de antígenos tumorales funcionan de la misma manera que las vacunas virales, entrenando al sistema inmunitario para atacar las células que contienen los antígenos de la vacuna. La diferencia radica en que los antígenos de las vacunas virales se derivan de virus o células infectadas por virus, mientras que los antígenos de las vacunas de antígenos tumorales se derivan de células cancerosas. Dado que los antígenos tumorales se encuentran en las células cancerosas pero no en las células normales, las vacunas que los contienen deberían entrenar al sistema inmunitario para atacar las células cancerosas y no las sanas. Los antígenos tumorales específicos del cáncer incluyen péptidos de proteínas que normalmente no se encuentran en las células normales, pero que se activan en las células cancerosas, o péptidos que contienen mutaciones específicas del cáncer. Las células presentadoras de antígenos (CPA), como las células dendríticas , captan los antígenos de la vacuna, los procesan en epítopos y los presentan a las células T a través de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad . Si las células T reconocen el epítopo como extraño, el sistema inmunitario adaptativo se activa y ataca las células que expresan los antígenos. ^{[ 9 ]}

Las vacunas virales suelen funcionar previniendo la propagación del virus. De manera similar, las vacunas contra el cáncer pueden diseñarse para atacar antígenos comunes antes de que el cáncer se desarrolle, si el individuo presenta los factores de riesgo adecuados. Otras aplicaciones preventivas incluyen evitar que el cáncer progrese o metastatice , así como prevenir recaídas tras la remisión. Las vacunas terapéuticas se centran en eliminar los tumores existentes. Si bien las vacunas contra el cáncer generalmente han demostrado ser seguras, su eficacia aún necesita mejorar. Una forma de mejorar potencialmente la terapia con vacunas es combinarlas con otros tipos de inmunoterapia dirigidos a estimular el sistema inmunitario. Dado que los tumores suelen desarrollar mecanismos para suprimir el sistema inmunitario, el bloqueo de los puntos de control inmunitarios ha recibido recientemente mucha atención como posible tratamiento combinado con vacunas. En el caso de las vacunas terapéuticas, las terapias combinadas pueden ser más agresivas, pero se requiere mayor precaución para garantizar la seguridad de los pacientes relativamente sanos en las combinaciones que incluyen vacunas preventivas. ^{[ 10 ]}

Las vacunas contra el cáncer pueden basarse en células, proteínas o péptidos, genes (ADN/ARN) ^{[ 10 ]} o en organismos bacterianos o virales vivos atenuados ^{[ 11 ] .}

Las vacunas basadas en células incluyen células tumorales o lisados ​​de células tumorales. Se prevé que las células tumorales del paciente contengan el mayor espectro de antígenos relevantes, pero este enfoque es costoso y a menudo requiere demasiadas células tumorales del paciente para ser efectivo. ^{[ 12 ]} El uso de una combinación de líneas celulares cancerosas establecidas que se asemejan al tumor del paciente puede superar estas barreras, pero este enfoque aún no ha sido efectivo. Canvaxin, que incorpora tres líneas celulares de melanoma, fracasó en los ensayos clínicos de fase III. ^{[ 12 ]} Otra estrategia de vacuna basada en células implica células dendríticas autólogas (células dendríticas derivadas del paciente) a las que se agregan antígenos tumorales. En esta estrategia, las células dendríticas presentadoras de antígeno estimulan directamente a las células T en lugar de depender del procesamiento de los antígenos por las APC nativas después de la administración de la vacuna. La vacuna de células dendríticas más conocida es Sipuleucel-T (Provenge), que solo mejoró la supervivencia en cuatro meses. La eficacia de las vacunas de células dendríticas puede verse limitada debido a la dificultad de lograr que las células migren a los ganglios linfáticos e interactúen con las células T. ^{[ 10 ]}

Las vacunas basadas en péptidos suelen consistir en epítopos específicos del cáncer y a menudo requieren un adyuvante (por ejemplo, GM-CSF ) para estimular el sistema inmunitario y mejorar la antigenicidad. ^{[ 9 ]} Ejemplos de estos epítopos incluyen péptidos Her2 , como GP2 y NeuVax . Sin embargo, este enfoque requiere la determinación del perfil del MHC del paciente debido a la restricción del MHC . ^{[ 13 ]} La necesidad de seleccionar el perfil del MHC puede superarse utilizando péptidos más largos ("péptidos largos sintéticos") o proteína purificada, que luego son procesados ​​en epítopos por las APC. ^{[ 13 ]}

Las vacunas basadas en genes se componen del ácido nucleico (ADN/ARN) que codifica el gen. El gen se expresa en las células presentadoras de antígenos (APC) y la proteína resultante se procesa en epítopos. La administración del gen es particularmente compleja para este tipo de vacuna. ^{[ 10 ]} Al menos un fármaco candidato, el mRNA-4157/V940 , está investigando vacunas de ARNm de reciente desarrollo para su uso en esta aplicación. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Las cepas vivas atenuadas de Listeria monocytogenes sensibles a la ampicilina forman parte de la vacuna CRS-207. ^{[ 11 ]}

El sitio web clinicaltrials.gov enumera más de 1900 ensayos clínicos relacionados con el término "vacuna contra el cáncer". De estos, 186 son ensayos de fase 3.

• En un ensayo de fase III sobre linfoma folicular (un tipo de linfoma no Hodgkin ), los investigadores informaron que BiovaxID (en promedio) prolongó la remisión en 44,2 meses, frente a 30,6 meses para el grupo de control. ^{[ 16 ]}
• El 14 de abril de 2009, Dendreon Corporation anunció que su ensayo clínico de fase III de sipuleucel-T , una vacuna contra el cáncer diseñada para tratar el cáncer de próstata, había demostrado un aumento en la supervivencia. Recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado el 29 de abril de 2010. ^{[ 17 ] [ 18 ]}
• Los resultados provisionales de un ensayo de fase III de talimogene laherparepvec en melanoma mostraron una respuesta tumoral significativa en comparación con la administración de GM-CSF solo. ^{[ 8 ]}
• Una revisión de Trial Watch de 2015 sobre vacunas basadas en péptidos resumió los resultados de más de 60 ensayos publicados en los 13 meses anteriores al artículo. ^{[ 13 ]} Estos ensayos se dirigieron a neoplasias hematológicas (cánceres de la sangre), melanoma (cáncer de piel), cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gastroesofágico, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer colorrectal. Los antígenos incluyeron péptidos de HER2 , telomerasa (TERT), survivina (BIRC5) y tumor de Wilms 1 ( WT1 ). Varios ensayos también utilizaron mezclas "personalizadas" de 12 a 15 péptidos distintos. Es decir, contienen una mezcla de péptidos del tumor del paciente contra el cual el paciente presenta una respuesta inmunitaria. Los resultados de estos estudios indican que estas vacunas de péptidos tienen efectos secundarios mínimos y sugieren que inducen respuestas inmunitarias dirigidas en los pacientes tratados con las vacunas. El artículo también analiza 19 ensayos clínicos que se iniciaron en el mismo período. Estos ensayos se centran en tumores sólidos, glioma, glioblastoma , melanoma y cánceres de mama, cuello uterino, ovario, colorrectal y pulmón de células no pequeñas, e incluyen antígenos de MUC1 , IDO1 ( indolamina 2,3-dioxigenasa ), CTAG1B y dos receptores de VEGF , FLT1 y KDR . Cabe destacar que la vacuna IDO1 se está probando en pacientes con melanoma en combinación con el inhibidor de puntos de control inmunitario ipilimumab y el inhibidor del gen BRAF vemurafenib .

La siguiente tabla, que resume la información de otra revisión reciente, muestra un ejemplo del antígeno utilizado en la vacuna probada en ensayos clínicos de fase 1/2 para cada uno de 10 tipos diferentes de cáncer: ^{[ 12 ]}

Oncophage fue aprobado en Rusia en 2008 para el cáncer de riñón . Es comercializado por Antigenics Inc. ^{[ 19 ]}

Sipuleucel-T , Provenge , fue aprobado por la FDA en abril de 2010 para el cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas . Es comercializado por Dendreon Corp. ^{[ 20 ]}

CimaVax-EGF fue aprobado en Cuba en 2011. ^{[ 21 ]} Al igual que Oncophage, aún no está aprobado para su uso en Estados Unidos, aunque ya se encuentra en fase II de ensayos clínicos para tal fin. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

La vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) fue aprobada por la FDA en 1990 como vacuna para el cáncer de vejiga en etapa temprana. ^{[ 24 ]} La BCG se puede administrar por vía intravesical (directamente en la vejiga) o como adyuvante en otras vacunas contra el cáncer.

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (inmunoterapia personalizada MyVax) y FavId (Favrille Inc) son ejemplos de proyectos de vacunas contra el cáncer que se han cancelado debido a los malos resultados de las fases III y IV. ^{[ 25 ]}

Las vacunas contra el cáncer buscan atacar un antígeno tumoral específico , distinto de las proteínas propias del organismo. Es necesario seleccionar el adyuvante adecuado para activar las células presentadoras de antígenos y estimular las respuestas inmunitarias. El bacilo de Calmette-Guérin , una sal a base de aluminio y una emulsión de escualeno, aceite y agua están aprobados para uso clínico. Una vacuna eficaz también debe estimular la memoria inmunológica a largo plazo para prevenir la recurrencia del tumor. Algunos científicos afirman que tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo deben activarse para lograr la eliminación total del tumor. ^{[ 26 ]}

Los antígenos tumorales se han dividido en dos categorías: antígenos tumorales compartidos y antígenos tumorales únicos . Los antígenos compartidos se expresan en muchos tumores. Los antígenos tumorales únicos son el resultado de mutaciones inducidas por carcinógenos físicos o químicos; por lo tanto, se expresan solo en tumores individuales. ^{[ 27 ]}

En un enfoque, las vacunas contienen células tumorales completas, aunque estas vacunas han sido menos eficaces para inducir respuestas inmunitarias en modelos de cáncer espontáneo. Los antígenos tumorales definidos disminuyen el riesgo de autoinmunidad, pero debido a que la respuesta inmunitaria se dirige a un solo epítopo , los tumores pueden evadir la destrucción mediante la variación en la pérdida de antígenos. Un proceso llamado "propagación de epítopos" o "inmunidad provocada" puede mitigar esta debilidad, ya que a veces una respuesta inmunitaria a un solo antígeno puede conducir a la inmunidad contra otros antígenos en el mismo tumor. ^{[ 26 ]}

Por ejemplo, dado que Hsp70 desempeña un papel importante en la presentación de antígenos de células destruidas, incluidas las células cancerosas, ^{[ 28 ]} esta proteína puede utilizarse como un adyuvante eficaz en el desarrollo de vacunas antitumorales. ^{[ 29 ]}

Crear una vacuna contra un virus específico es relativamente sencillo. El virus es ajeno al organismo y, por lo tanto, expresa antígenos que el sistema inmunitario puede reconocer. Además, los virus suelen presentar solo unas pocas variantes viables. En cambio, desarrollar vacunas para virus que mutan constantemente, como la gripe o el VIH, ha resultado problemático. Un tumor puede tener muchos tipos de células, cada una con diferentes antígenos en su superficie. Estas células provienen de cada paciente y presentan pocos o ningún antígeno ajeno a ese individuo. Esto dificulta que el sistema inmunitario distinga las células cancerosas de las normales. Algunos científicos creen que el cáncer renal y el melanoma son los dos tipos de cáncer con mayor evidencia de respuestas inmunitarias espontáneas y efectivas, posiblemente porque suelen presentar antígenos que se consideran ajenos. Muchos intentos de desarrollar vacunas contra el cáncer se dirigen a estos tumores. Sin embargo, el éxito de Provenge en el cáncer de próstata, una enfermedad que nunca remite espontáneamente, sugiere que otros tipos de cáncer, además del melanoma y el cáncer renal, podrían ser igualmente susceptibles al ataque inmunitario.

Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos de vacunas han fracasado o han tenido resultados modestos según los criterios RECIST estándar. ^{[ 30 ]} Se desconocen las razones precisas, pero entre las posibles explicaciones se incluyen:

• Estadio de la enfermedad demasiado avanzado: los depósitos tumorales voluminosos suprimen activamente el sistema inmunitario mediante mecanismos como la secreción de citocinas que inhiben la actividad inmunitaria. El estadio más adecuado para una vacuna contra el cáncer probablemente sea el temprano, cuando el volumen tumoral es bajo, lo que complica el proceso de los ensayos, que pueden durar más de cinco años y requieren muchos pacientes para alcanzar resultados medibles. Una alternativa es dirigir la vacuna a pacientes con enfermedad residual tras cirugía, radioterapia o quimioterapia que no dañen el sistema inmunitario.
• Es probable que las variantes con pérdida de escape (dirigidas a un único antígeno tumoral ) sean menos eficaces. Los tumores son heterogéneos y la expresión de antígenos difiere notablemente entre ellos (incluso en el mismo paciente). La vacuna más eficaz probablemente genere una respuesta inmunitaria contra una amplia gama de antígenos tumorales para minimizar la probabilidad de que el tumor mute y desarrolle resistencia al tratamiento.
• Los tratamientos previos pueden haber modificado los tumores de forma que anulen la eficacia de la vacuna. (Numerosos ensayos clínicos trataron a pacientes tras quimioterapia, la cual puede dañar el sistema inmunitario. Los pacientes inmunodeprimidos no son buenos candidatos para las vacunas).
• Algunos tumores progresan de forma rápida o impredecible, y pueden superar la capacidad del sistema inmunitario. Desarrollar una respuesta inmunitaria madura a una vacuna puede llevar meses, pero algunos tipos de cáncer (por ejemplo, el de páncreas avanzado) pueden ser mortales en menos tiempo.
• Muchos ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer se centran en la respuesta inmunitaria de los pacientes. Las correlaciones suelen mostrar que los pacientes con la respuesta inmunitaria más fuerte vivieron más tiempo, lo que sugiere que la vacuna funciona. Otra explicación posible es que los pacientes con la mejor respuesta inmunitaria eran pacientes más sanos con un mejor pronóstico y habrían sobrevivido más tiempo incluso sin la vacuna.

En enero de 2009, un artículo de revisión hizo las siguientes recomendaciones para el desarrollo exitoso de una oncovacuna: ^{[ 31 ]}

• Entornos objetivo con baja carga de enfermedad.
• Realizar ensayos aleatorios de Fase II para que el programa de Fase III tenga la potencia estadística suficiente .
• No se debe aleatorizar la administración de antígeno más adyuvante frente a la de adyuvante solo. El objetivo es establecer el beneficio clínico de la inmunoterapia (es decir, la vacuna con adyuvante) en comparación con el tratamiento estándar. El adyuvante puede tener un efecto clínico leve que sesgue el ensayo, aumentando las probabilidades de un falso negativo.
• Las decisiones de desarrollo deben basarse en datos clínicos, no en respuestas inmunitarias. Los criterios de valoración de tiempo hasta el evento son más valiosos y clínicamente relevantes.
• Incorpore la regulación al programa desde su inicio; invierta en la fabricación y en los ensayos de productos desde el principio.

• Inmunoterapia
• Inmunoterapia contra el cáncer
  • Las toxinas de Coley
• Quimioprofilaxis
• vacunas contra el VPH
• Vacunas terapéuticas
• Vacuna contra el cáncer dirigida a las células T CD4+
• Terapia de vacunación contra el cáncer con ARNm personalizado
• Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer
• Instituto de Investigación del Cáncer

• Consorcio de Inmunoterapia contra el Cáncer. Archivado el 7 de noviembre de 2017 en Wayback Machine (coordinación de ensayos clínicos de fase temprana de vacunas terapéuticas contra el cáncer).
• Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer
• Asociación para la Inmunoterapia del Cáncer
• Entrada de la vacuna contra el antígeno tumoral en el dominio público del Diccionario de términos oncológicos del NCI.
• Lista de ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer en clinicaltrials.gov.