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Articulo de referencia

Talidomida

La talidomida , vendida bajo las marcas Contergan , Distaval y Thalomid, entre otras, es un medicamento de administración oral que se utiliza para tratar varios tipos de cáncer ...

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La talidomida , vendida bajo las marcas Contergan , Distaval y Thalomid, entre otras, es un medicamento de administración oral que se utiliza para tratar varios tipos de cáncer (p. ej., mieloma múltiple ), la enfermedad de injerto contra huésped y muchos trastornos de la piel (p. ej., complicaciones de la lepra como lesiones cutáneas ). [ 6 ] [ 7 ] La talidomida se ha utilizado para tratar afecciones asociadas al VIH : úlceras aftosas , síndrome de emaciación asociado al VIH , diarrea y sarcoma de Kaposi , pero se han notificado aumentos en la carga viral del VIH. [ 6 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia , erupción cutánea y mareos . [ 6 ] Los efectos secundarios graves incluyen síndrome de lisis tumoral , coágulos sanguíneos y neuropatía periférica . [ 8 ] La talidomida es un teratógeno humano conocido y conlleva un riesgo extremadamente alto de defectos congénitos graves y potencialmente mortales si se administra o se toma durante el embarazo. [ 6 ] Provoca deformidades esqueléticas como amelia (ausencia de piernas y/o brazos), ausencia de huesos y focomelia (malformación de las extremidades). Una sola dosis de talidomida, independientemente de la dosis, es suficiente para causar efectos teratogénicos. [ 6 ]

La talidomida se comercializó por primera vez en 1957 en Alemania Occidental, donde estaba disponible como medicamento de venta libre . [ 9 ] [ 10 ] Cuando se lanzó por primera vez, la talidomida se promocionó para la ansiedad , problemas para dormir , "tensión" y náuseas matutinas . [ 10 ] [ 11 ] Si bien inicialmente se pensó que era segura durante el embarazo, se descubrió que la talidomida causaba defectos de nacimiento , lo que resultó en su retiro del mercado en Europa en 1961. [ 9 ] [ 10 ] El número total de bebés gravemente dañados por el uso de talidomida durante el embarazo se estima en más de 10 000, posiblemente 20 000, de los cuales alrededor del 40 % murió alrededor del momento del nacimiento. [ 6 ] [ 10 ] Aquellos que sobrevivieron tuvieron problemas en las extremidades, los ojos, el tracto urinario y el corazón. [ 9 ] Su entrada inicial al mercado estadounidense fue impedida por Frances Oldham Kelsey , revisora ​​de la FDA. [ 11 ] Los defectos de nacimiento causados ​​por la talidomida llevaron al desarrollo de una mayor regulación y control de medicamentos en muchos países. [ 9 ] [ 11 ]

Fue aprobado en Estados Unidos en 1998 para su uso como tratamiento contra el cáncer. [ 6 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 12 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 8 ] [ 13 ]

Usos médicos

Paquete de cápsulas de talidomida

La talidomida se utiliza como tratamiento de primera línea para el mieloma múltiple en combinación con dexametasona o con melfalán y prednisona para tratar episodios agudos de eritema nodoso leproso , así como para la terapia de mantenimiento. [ 14 ] [ 15 ]

La bacteria que causa la tuberculosis (TB) está relacionada con la lepra . La talidomida puede ser útil en algunos casos en los que los fármacos antituberculosos estándar y los corticosteroides no son suficientes para resolver la inflamación grave en el cerebro. [ 16 ] [ 17 ]

Se utiliza como tratamiento de segunda línea para el manejo de la enfermedad de injerto contra huésped y la estomatitis aftosa en niños, y se ha prescrito para otras afecciones en niños, incluyendo prurigo actínico y epidermólisis ampollosa ; la evidencia de estos usos es débil. [ 18 ] Se recomienda únicamente como tratamiento de tercera línea en la enfermedad de injerto contra huésped en adultos debido a la falta de eficacia y los efectos secundarios observados en los ensayos clínicos. [ 19 ] [ 20 ]

Contraindicaciones

Las recetas de talidomida van acompañadas de estrictas medidas para evitar cualquier posibilidad de uso durante el embarazo, y la talidomida debe evitarse en mujeres que deseen concebir. [ 21 ] En Estados Unidos, el médico que prescribe el medicamento está obligado a asegurarse de que se utilice un método anticonceptivo y que se realicen pruebas de embarazo periódicas. [ 15 ] [ 14 ]

Efectos adversos

La talidomida causa defectos de nacimiento . [ 14 ] [ 15 ] [ 22 ] [ 23 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y otras agencias reguladoras han aprobado la comercialización del medicamento solo con una estrategia auditable de evaluación y mitigación de riesgos que garantice que las personas que usan el medicamento estén al tanto de los riesgos y eviten el embarazo; esto se aplica tanto a hombres como a mujeres, ya que el medicamento puede transmitirse en el semen . [ 22 ] [ 21 ]

Existe un alto riesgo de que la talidomida cause coágulos sanguíneos excesivos . También existe un alto riesgo de que interfiera con la producción de varios tipos de células sanguíneas nuevas, lo que genera riesgo de infección por neutropenia , leucopenia y linfopenia , y riesgo de que la sangre no coagule por trombocitopenia . Asimismo, existe riesgo de anemia por falta de glóbulos rojos. El fármaco también puede dañar los nervios, causando neuropatía periférica potencialmente irreversible . [ 14 ] [ 15 ]

La talidomida tiene varios efectos cardiovasculares adversos, incluyendo riesgo de ataques cardíacos , hipertensión pulmonar y cambios en el ritmo cardíaco, como síncope , bradicardia y bloqueo auriculoventricular . [ 14 ] [ 15 ]

La talidomida puede causar daño hepático y reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson . Tiende a provocar somnolencia, lo que supone un riesgo al conducir y manejar maquinaria. Al destruir células cancerosas, puede causar el síndrome de lisis tumoral . La talidomida puede prevenir la menstruación . [ 14 ] [ 15 ]

Además, los efectos adversos muy comunes (reportados en más del 10% de las personas) incluyen temblor , mareo, hormigueo, entumecimiento, estreñimiento y edema periférico . [ 14 ] [ 15 ]

Los efectos adversos comunes (reportados por el 1-10% de las personas) incluyen confusión, estado de ánimo deprimido, disminución de la coordinación, insuficiencia cardíaca, dificultad para respirar, enfermedad pulmonar intersticial, inflamación pulmonar, vómitos, sequedad de boca, erupciones cutáneas, piel seca, fiebre, debilidad y sensación de malestar. [ 14 ] [ 15 ]

Interacciones

No se esperan interacciones farmacocinéticas entre la talidomida y otros medicamentos debido a sus efectos neutros sobre la glicoproteína P y la familia del citocromo P450 . Puede interactuar con sedantes debido a su acción sedante y con agentes bradicárdicos, como los betabloqueantes, debido a sus efectos inductores de bradicardia. El riesgo de neuropatía periférica puede aumentar con el tratamiento concomitante de talidomida con otros agentes que se sabe que causan neuropatía periférica. [ 24 ] El riesgo de tromboembolias venosas con talidomida parece aumentar cuando los pacientes reciben tratamiento con anticonceptivos orales u otros agentes citotóxicos (incluidos doxorrubicina y melfalán ) de forma concomitante. La talidomida puede interferir con varios anticonceptivos, por lo que se recomienda que las mujeres en edad reproductiva utilicen al menos dos métodos anticonceptivos diferentes para asegurar que no se conciba ningún hijo mientras estén tomando talidomida. [ 14 ] [ 15 ] [ 24 ]

Sobredosis

Hasta 2013, se habían notificado dieciocho casos de sobredosis con dosis de hasta 14,4  gramos, ninguno de ellos mortal. [ 24 ] No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento es puramente de apoyo . [ 24 ]

Farmacología

El mecanismo de acción preciso de la talidomida no se conoció hasta el siglo XXI, [ 25 ] aunque los esfuerzos por identificar su acción teratogénica generaron más de 2000 artículos de investigación y la propuesta de 15 o 16 mecanismos plausibles para el año 2000. [ 26 ] Actualmente se sabe que el mecanismo de acción principal de la talidomida y sus análogos, tanto en sus efectos anticancerígenos como teratogénicos, es la modulación de la ligasa E3 de la cereblón . [ 25 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

La talidomida también se une al receptor de andrógenos y actúa como antagonista del mismo , por lo que es un antiandrógeno no esteroideo con cierta capacidad. [ 30 ] En consecuencia, puede producir ginecomastia y disfunción sexual como efectos secundarios en los hombres. [ 31 ]

Quiralidad y actividad biológica

La talidomida se suministra como una mezcla racémica de dos enantiómeros ; si bien existen informes de que solo uno de los enantiómeros puede causar defectos congénitos, el cuerpo convierte cada enantiómero en el otro mediante mecanismos que no se comprenden del todo. [ 22 ] El enantiómero (R) tiene el efecto sedante deseado, mientras que el enantiómero (S) presenta efectos embriotóxicos y teratogénicos. El uso de R -talidomida no elimina el riesgo de defectos congénitos, ya que se ha demostrado que la R -talidomida "segura" sufre una inversión quiral in vivo a la S -talidomida teratogénica. En condiciones biológicas, los enantiómeros se interconvierten ( inversión quiral bidireccional : de (R) a (S) y viceversa). [ 32 ] [ 33 ]

Química

Los dos enantiómeros de la talidomida: Izquierda: ( S )-(−)-talidomida Derecha: ( R )-(+)-talidomida

La talidomida es una molécula quiral y, al sintetizarse, se forma como racémica ; mientras que la S -talidomida es la forma bioactiva de la molécula, los enantiómeros individuales pueden racemizarse entre sí debido al hidrógeno ácido en el centro quiral , que es el carbono del anillo de glutarimida unido al sustituyente ftalimida . El proceso de racemización puede ocurrir in vivo . [ 5 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] El proceso de conversión de un enantiómero a su versión especular sin ningún otro cambio en la molécula se denomina inversión quiral. [ 37 ]

Celgene Corporation sintetizó originalmente la talidomida mediante una secuencia de tres pasos que comenzaba con el tratamiento con ácido L -glutámico , pero este método se ha modificado posteriormente con el uso de L -glutamina . [ 38 ] Como se muestra en la imagen siguiente, la N -carbetoxiftalimida (1) puede reaccionar con L- glutamina para producir N -ftaloil- L -glutamina (2). La ciclación de la N -ftaloil -L -glutamina se produce con carbonildiimidazol , lo que da lugar a la talidomida (3). [ 38 ] El método original de Celgene Corporation produjo un rendimiento del 31% de S- talidomida, mientras que la síntesis en dos pasos produce un producto del 85-93% con una pureza del 99%.

En 2023, se informó que el anhídrido ftálico y la L -glutamina, bajo condiciones adecuadas, pueden reaccionar directamente para formar talidomida. En el procedimiento, el anhídrido ftálico y la L -glutamina se muelen y se añaden a un disolvente de tolueno . La solución, junto con trietilamina y anhídrido acético , se somete a reflujo a ~110 °C durante 9 horas; posteriormente, la solución pasa por un sencillo procedimiento de filtración al vacío para obtener el producto. [ 39 ]

Síntesis de talidomida en dos pasos de Muller et al.

Historia

Envase de talidomida de la marca Kevadon de 1960.

En 1952, la industria química de Basilea sintetizó la talidomida , pero se descubrió que "no tenía efecto en los animales" y se descartó por ese motivo. [ 40 ] En 1957, fue adquirida por Chemie Grünenthal en Alemania. [ 40 ] La empresa alemana se había establecido como fabricante de jabón después del final de la Segunda Guerra Mundial, para atender la urgente necesidad del mercado de antibióticos. [ 41 ] Heinrich Mückter [ 42 ] fue designado para dirigir el programa de descubrimiento basándose en su experiencia trabajando con la investigación antiviral del ejército alemán. Mientras preparaba reactivos para el trabajo, el asistente de Mückter, Wilhelm Kunz, aisló un subproducto que el farmacólogo Herbert Keller reconoció como un análogo de la glutetimida , un sedante . El trabajo de química medicinal se centró en mejorar el compuesto principal para convertirlo en un fármaco adecuado: el resultado fue la talidomida. Se examinó la toxicidad en varios animales y el fármaco se introdujo en 1956 como sedante, pero nunca se probó en mujeres embarazadas. [ 43 ]

Investigadores de Chemie Grünenthal descubrieron que la talidomida era un antiemético particularmente eficaz que tenía un efecto inhibidor sobre las náuseas matutinas . [ 44 ] El 1 de octubre de 1957, la compañía lanzó la talidomida y comenzó a comercializarla bajo el nombre comercial Contergan. [ 45 ] [ 46 ] Fue proclamada un "medicamento milagroso" para el insomnio , la tos, los resfriados y los dolores de cabeza. [ 47 ]

Durante ese período, el uso de medicamentos durante el embarazo no estaba estrictamente controlado y los fármacos no se sometían a pruebas exhaustivas para detectar posibles daños al feto . [ 44 ] Miles de mujeres embarazadas tomaron el fármaco para aliviar sus síntomas. En el momento del desarrollo del fármaco, los científicos no creían que ningún medicamento tomado por una mujer embarazada pudiera atravesar la barrera placentaria y dañar al feto en desarrollo. [ 48 ] Pronto aparecieron informes de anomalías en niños nacidos de madres que usaban talidomida. A finales de 1959, se observó que se desarrollaba neuritis periférica en pacientes que tomaban el fármaco durante un período prolongado, y fue solo después de este momento que la talidomida dejó de venderse sin receta. [ 49 ]

Aunque inicialmente se consideró seguro, el fármaco fue responsable de malformaciones teratogénicas en niños nacidos después de que sus madres lo usaran durante el embarazo, antes del tercer trimestre. En noviembre de 1961, la talidomida fue retirada del mercado debido a la enorme presión de la prensa y el público. [ 50 ] Los expertos estiman que la talidomida causó la muerte de aproximadamente 2000 niños y graves defectos congénitos en más de 10 000 niños, más de la mitad de ellos en Alemania Occidental. [ 51 ] Las autoridades reguladoras de Alemania Oriental nunca aprobaron la talidomida. [ 52 ] Una razón para los efectos secundarios inicialmente no observados del fármaco y su posterior aprobación en Alemania Occidental fue que en ese momento los fármacos no tenían que ser probados para detectar efectos teratogénicos. Solo se probaba su toxicidad en roedores, como era habitual en ese momento. [ 53 ]

En el Reino Unido, la farmacéutica británica The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, filial de Distillers Co. Ltd (ahora parte de Diageo plc ), comercializó la talidomida en todo el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda, bajo la marca Distaval, como remedio para las náuseas matutinas . Su publicidad afirmaba que «Distaval puede administrarse con total seguridad a mujeres embarazadas y lactantes sin efectos adversos para la madre o el niño... El excepcionalmente seguro Distaval se ha prescrito durante casi tres años en este país». [ 52 ] A nivel mundial, más compañías farmacéuticas comenzaron a producir y comercializar el fármaco bajo licencia de Chemie Grünenthal. La talidomida estaba disponible en 46 países bajo diversas marcas. [ 54 ]

En EE. UU., representantes de Chemie Grünenthal se acercaron a Smith, Kline & French (SKF), ahora GlaxoSmithKline , con una solicitud para comercializar y distribuir el medicamento en Norteamérica. Un memorándum, redescubierto en 2010 en los archivos de la FDA, muestra que en 1956-57, como parte de su enfoque de licencia, Smith, Kline y French realizaron pruebas en animales y llevaron a cabo un ensayo clínico del medicamento en EE. UU. con 875 personas, incluidas mujeres embarazadas. [ 55 ] En 1956, los investigadores involucrados en ensayos clínicos en SKF observaron que, incluso cuando se usaba en dosis muy altas, la talidomida no podía inducir el sueño en ratones. [ 56 ] Cuando se administró en dosis de 50 a 650 veces mayores que la que Chemie Grünenthal afirmaba que era "inductora del sueño", los investigadores aún no pudieron lograr el efecto hipnótico en animales que tenía en humanos. Tras la finalización del ensayo, y por razones que se mantuvieron ocultas durante décadas, SKF decidió no comercializar el fármaco. En 1958, Chemie Grünenthal llegó a un acuerdo con la compañía William S. Merrell en Cincinnati, Ohio ( más tarde Richardson-Merrell , ahora parte de Sanofi ), para comercializar y distribuir la talidomida en todo Estados Unidos. [ 52 ]

La FDA de EE. UU. se negó a aprobar la comercialización y distribución de la talidomida. Sin embargo, el fármaco se distribuyó sin aprobación en grandes cantidades con fines de prueba, después de que el distribuidor y fabricante estadounidense Richardson-Merrell solicitara su aprobación en septiembre de 1960. [ 57 ] La funcionaria a cargo de la revisión de la FDA, Frances Oldham Kelsey , no se basó en la información de la empresa, que no incluía ningún resultado de las pruebas. Se solicitó a Richardson-Merrell que realizara las pruebas e informara los resultados. La empresa exigió la aprobación seis veces y se le negó en todas las ocasiones. La distribución no autorizada para "pruebas" resultó en el nacimiento de 17 niños en EE. UU. con malformaciones inducidas por la talidomida. [ 58 ] Oldham Kelsey recibió el Premio Presidencial al Servicio Civil Federal Distinguido de manos del presidente Kennedy en 1962 por no permitir que la talidomida se aprobara para su venta en EE. UU. También fue incluida en el Salón Nacional de la Fama de las Mujeres en 2000. [ 59 ]

La Dirección de Alimentos y Medicamentos de Canadá aprobó la venta de talidomida con receta médica en noviembre de 1960. [ 60 ] Se comercializaron diversas presentaciones: Kevadon, producido por la compañía William S. Merrell en busca de la aprobación para su producto de talidomida, se lanzó al mercado en abril de 1961, y la variante más común (Talimol de Horner) se comercializó el 23 de octubre del mismo año. [ 61 ] Dos meses después de la comercialización de Talimol, las compañías farmacéuticas enviaron cartas a los médicos advirtiéndoles sobre el riesgo de defectos congénitos. [ 61 ] No fue hasta marzo de 1962 que la dirección prohibió ambos medicamentos en el mercado canadiense, y poco después se advirtió a los médicos que destruyeran sus existencias. [ 61 ]

Tratamiento de la lepra

En 1964, el médico israelí Jacob Sheskin administró talidomida a un paciente gravemente enfermo de lepra . El paciente presentaba eritema nodoso leproso (ENL), una afección cutánea dolorosa, una de las complicaciones de la lepra. El tratamiento se intentó a pesar de la prohibición del uso de la talidomida, y los resultados fueron favorables: el paciente durmió durante horas y pudo levantarse de la cama sin ayuda al despertar. Poco después se realizó un ensayo clínico para estudiar el uso de la talidomida en la lepra. [ 62 ]

La talidomida ha sido utilizada por médicos brasileños como el fármaco de elección para el tratamiento del eritema nodoso leproso (ENL) grave desde 1965, y para 1996, se registraron al menos 33 casos de embriopatía por talidomida en personas nacidas en Brasil después de 1965. [ 63 ] Desde 1994, la producción, dispensación y prescripción de talidomida se han controlado estrictamente, exigiendo a las mujeres el uso de dos métodos anticonceptivos y la realización de pruebas de embarazo periódicas. A pesar de esto, continúan los casos de embriopatía por talidomida, [ 64 ] [ 65 ] con al menos 100 casos identificados en Brasil entre 2005 y 2010. [ 66 ] Casi 6 millones de píldoras de talidomida se distribuyeron en todo Brasil durante este período, y estos casos ocurrieron a pesar de los controles. [ 67 ]

En 1998, la FDA aprobó el uso del fármaco en el tratamiento del eritema nodoso leproso (ENL). [ 68 ] Debido al potencial de la talidomida para causar defectos congénitos, el fármaco solo puede distribuirse bajo condiciones estrictamente controladas. La FDA exigió a Celgene Corporation , que planeaba comercializar la talidomida bajo la marca Thalomid , que estableciera un programa de supervisión del Sistema de Educación y Seguridad en la Prescripción de Talidomida (STEPS). Las condiciones requeridas por el programa incluyen limitar los derechos de prescripción y dispensación únicamente a prescriptores y farmacias autorizados, mantener un registro de todos los pacientes a quienes se les prescribe talidomida, brindar educación exhaustiva a los pacientes sobre los riesgos asociados con el fármaco y proporcionar pruebas de embarazo periódicas a las mujeres que toman el fármaco. [ 68 ]

En 2010, la Organización Mundial de la Salud declaró que no recomendaba la talidomida para la lepra debido a la dificultad de controlar adecuadamente su uso y a la disponibilidad de clofazimina . [ 69 ]

Tratamiento del cáncer

Poco después de que se reconocieran las propiedades teratogénicas de la talidomida a mediados de la década de 1960, se exploró su potencial anticancerígeno y se realizaron dos ensayos clínicos en personas con cáncer avanzado, incluyendo algunas personas con mieloma múltiple; los ensayos no fueron concluyentes. [ 70 ]

Se realizaron pocos trabajos adicionales con talidomida en el tratamiento del cáncer hasta la década de 1990. [ 70 ]

Judah Folkman fue pionero en los estudios sobre el papel de la angiogénesis (la proliferación y el crecimiento de los vasos sanguíneos) en el desarrollo del cáncer, y a principios de la década de 1970 había demostrado que los tumores sólidos no podían expandirse sin ella. [ 71 ] [ 72 ] En 1993 sorprendió al mundo científico al plantear la hipótesis de que lo mismo era cierto para los cánceres de sangre , [ 73 ] y al año siguiente publicó un trabajo que mostraba que un biomarcador de angiogénesis era más alto en todas las personas con cáncer, pero especialmente alto en las personas con cánceres de sangre, y también surgieron otras evidencias. [ 74 ] Mientras tanto, un miembro de su laboratorio, Robert D'Amato, que buscaba inhibidores de la angiogénesis , descubrió en 1994 que la talidomida inhibía la angiogénesis [ 75 ] y era eficaz para suprimir el crecimiento tumoral en conejos. [ 76 ] Por esa época, la esposa de un hombre que estaba muriendo de mieloma múltiple y para quien los tratamientos estándar habían fracasado, llamó a Folkman para preguntarle sobre sus ideas antiangiogénicas. [ 72 ] Folkman persuadió al médico del paciente para que probara la talidomida, y ese médico llevó a cabo un ensayo clínico de talidomida en personas con mieloma múltiple en el que aproximadamente un tercio de los sujetos respondieron al tratamiento. [ 72 ] Los resultados de ese ensayo se publicaron en el New England Journal of Medicine en 1999. [ 72 ] [ 77 ]

Después de que Celgene y otros realizaran trabajos adicionales, en 2006 la  Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada para la talidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado . [ 72 ] [ 78 ]

También se evaluó si la talidomida puede combinarse con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple. Esta combinación de fármacos probablemente aumenta la supervivencia global. [ 79 ]

Sociedad y cultura

crisis de defectos congénitos

Bebé nacido de una madre que había tomado talidomida durante el embarazo.

A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, más de 10 000 niños en 46 países nacieron con malformaciones, como focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [ 80 ] La gravedad y la ubicación de las malformaciones dependían de cuántos días de gestación tenía la madre antes de comenzar el tratamiento, siendo el período crítico aproximadamente entre el día 20 y el día 36 después de la fertilización. [ 51 ] La talidomida tomada el día 20 del embarazo causó daño cerebral central, el día 22 los oídos y la cara, el día 24 los brazos, y daño en las piernas si se tomaba hasta el día 28. [ 81 ]

No se sabe con exactitud cuántas víctimas de la droga ha habido en todo el mundo, aunque las estimaciones varían entre 10.000 y 20.000. [ 82 ] La preocupación por la talidomida aumentó a partir de una carta publicada por Leslie Florence en el British Medical Journal en diciembre de 1960. En noviembre de 1961, Widukind Lenz presentó pruebas que vinculaban los nacimientos de bebés con malformaciones en Europa con la talidomida en una conferencia pediátrica celebrada en Düsseldorf, Alemania Occidental, el 18 de noviembre de 1961, lo que llevó a muchos países a retirar la talidomida de la circulación. Los resultados completos de su estudio se publicaron en junio de 1962. [ 83 ]

Personas destacadas con discapacidades relacionadas con la exposición a la talidomida.

Niko von Glasow, cineasta alemán
  • Lorraine Mercer, del Reino Unido, nacida con focomelia en ambos brazos y piernas, es la única superviviente de la talidomida que ha portado la antorcha olímpica. [ 84 ] En 2015, Mercer fue nombrada Miembro de la Orden del Imperio Británico (MBE) por sus servicios a la comunidad con personas solitarias en el hospital local de Mid-Sussex. [ 85 ]
  • Thomas Quasthoff , un bajo-barítono de renombre internacional, se describe a sí mismo: "1,34 metros de altura, brazos cortos, siete dedos  (cuatro en la mano derecha y tres en la izquierda)  , cabeza grande y relativamente bien formada, ojos marrones, labios distintivos; profesión: cantante". [ 86 ]
  • Niko von Glasow produjo un documental llamado NoBody's Perfect , basado en las vidas de 12 personas afectadas por la droga, que se estrenó en 2008. [ 87 ]
  • Mercédes Benegbi , nacida con focomelia en ambos brazos, lideró la exitosa campaña para que su gobierno indemnizara a los canadienses afectados por la talidomida. [ 88 ]
  • Mat Fraser , nacido con focomelia en ambos brazos, es un músico de rock, actor, escritor y artista escénico inglés. Produjo el documental televisivo de 2002 «Born Freak», que analizaba esta tradición histórica y su relevancia para los artistas con discapacidad de la actualidad. Este trabajo se ha convertido en objeto de análisis académico en el campo de los estudios sobre discapacidad . [ 89 ]
  • Sue Kent , nacida en 1963 con focomelia en ambos brazos, de ocho pulgadas de largo, sin pulgares y con siete dedos (tres en una mano y cuatro en la otra), ha aparecido como presentadora en el programa de televisión de la BBC Gardener's World desde 2020, demostrando su habilidad para trabajar la jardinería usando los pies y los dedos de los pies donde otros usarían las manos. [ 90 ]
  • Christian Lohr , nacido en 1962 con focomelia en ambos brazos y ambas piernas, es un político suizo que forma parte de la legislatura del cantón de Thurgau, donde fue presidente durante dos años, y es miembro de la legislatura nacional desde 2011. [ 91 ]
  • Michaelina Argy (nacida en 1962) presidió el Comité Asesor Nacional del Thalidomide Trust , asesoró a productores de la BBC sobre tramas dramáticas que trataban sobre supervivientes de la talidomida y fue nombrada MBE en 2015. [ 92 ]
  • Rosaleen Moriarty-Simmonds (nacida en 1960), conocida por su labor de defensa de los derechos de las personas con discapacidad y su papel en la creación del Memorial de la Talidomida en Cardiff. [ 93 ]
  • Josée Lake es una nadadora canadiense medallista de oro paralímpica, sobreviviente de la talidomida y presidenta de la Asociación de Víctimas de la Talidomida de Canadá.
  • Alvin Law , orador motivacional canadiense y ex locutor de radio.

Cambio en la normativa sobre medicamentos

El desastre impulsó a muchos países a introducir normas más estrictas para las pruebas y la autorización de medicamentos, como la Enmienda Kefauver-Harris de 1962 (EE. UU.), [ 94 ] la Directiva 65/65/CEE1 de 1965 (UE), [ 95 ] y la Ley de Medicamentos de 1968 (Reino Unido). [ 96 ] [ 97 ] En Estados Unidos, las nuevas regulaciones fortalecieron a la FDA, entre otras cosas, al exigir a los solicitantes que demostraran la eficacia y revelaran todos los efectos secundarios encontrados en las pruebas. [ 80 ] Posteriormente, la FDA inició la Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos para reclasificar los medicamentos que ya estaban en el mercado. [ 98 ]

Impacto en la investigación que involucra a mujeres

En 1977, la Administración Federal de Medicamentos de EE. UU. publicó una guía de ensayos clínicos que excluía a las mujeres en edad fértil de las primeras fases de la mayoría de los ensayos clínicos, lo que en la práctica también conllevó su exclusión de las fases posteriores. [ 99 ] Esta guía de la FDA de 1977 se implementó en respuesta a un clima proteccionista provocado por la tragedia de la talidomida. [ 99 ] En la década de 1980, un grupo de trabajo estadounidense sobre la salud de la mujer concluyó que la falta de investigación en este campo (en parte debido a la guía de la FDA) había comprometido la cantidad y la calidad de la información disponible sobre enfermedades y tratamientos que afectan a las mujeres. [ 99 ] Esto llevó a la política del Instituto Nacional de Salud de que las mujeres deberían, cuando fuera beneficioso, ser incluidas en los ensayos clínicos. [ 99 ]

Calidad de vida

En la década de 1960, la talidomida se comercializó con éxito como una alternativa más segura a los barbitúricos . Gracias a una exitosa campaña de marketing, la talidomida fue ampliamente utilizada por mujeres embarazadas durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, la talidomida es una sustancia teratogénica , y una proporción de los niños nacidos durante la década de 1960 padecieron embriopatía por talidomida (ET). [ 100 ] De estos bebés nacidos con ET, "aproximadamente el 40% murió antes de cumplir un año". [ 101 ] Los individuos sobrevivientes ahora son de mediana edad y reportan experimentar desafíos (físicos, psicológicos y socioeconómicos) relacionados con la ET. [ 102 ] [ 103 ]

Las personas nacidas con TE suelen experimentar una amplia variedad de problemas de salud derivados de su condición. Estas afecciones incluyen problemas físicos y psicológicos. En comparación con personas de perfiles demográficos similares, quienes nacen con TE manifiestan menor satisfacción con su calidad de vida y su salud en general. [ 100 ] El acceso a los servicios de salud también puede ser un desafío para estas personas, y las mujeres, en particular, han tenido dificultades para encontrar profesionales de la salud que comprendan y atiendan sus necesidades. [ 101 ]

Nombres de marcas

Entre las marcas comerciales se incluyen Contergan, Thalomid, Talidex, Talizer, Neurosedyn, Distaval y muchas otras. [ 7 ]

Investigación

Los esfuerzos de investigación se han centrado en determinar cómo la talidomida causa defectos de nacimiento y sus otras actividades en el cuerpo humano, esfuerzos para desarrollar análogos más seguros y esfuerzos para encontrar otros usos para la talidomida. [ 104 ]

Análogos de la talidomida

La exploración de las actividades antiangiogénicas e inmunomoduladoras de la talidomida ha llevado al estudio y la creación de análogos de la talidomida . [ 105 ] [ 106 ] Celgene ha patrocinado numerosos ensayos clínicos con análogos de la talidomida, como la lenalidomida , que son sustancialmente más potentes y tienen menos efectos secundarios  , excepto por una mayor mielosupresión . [ 107 ] En 2005, Celgene recibió la aprobación de la FDA para la lenalidomida (Revlimid) como el primer derivado comercialmente útil. Revlimid está disponible solo en un entorno de distribución restringida para evitar su uso durante el embarazo. Se están realizando más estudios para encontrar compuestos más seguros con cualidades útiles. Otro análogo más potente, la pomalidomida , ahora está aprobado por la FDA. [ 108 ] Además, apremilast fue aprobado por la FDA en marzo de 2014. Estos análogos de la talidomida pueden usarse para tratar diferentes enfermedades o usarse en un régimen para combatir dos afecciones. [ 109 ]

El interés se centró en la pomalidomida , un derivado de la talidomida comercializado por Celgene . Es un agente antiangiogénico muy activo [ 106 ] y también actúa como inmunomodulador . La pomalidomida fue aprobada en febrero de 2013 por la FDA como tratamiento para el mieloma múltiple recidivante y refractario [ 110 ] . Recibió una aprobación similar de la Comisión Europea en agosto de 2013 y se espera que se comercialice en Europa bajo la marca Imnovid [ 111 ] .

Investigación clínica

No existe evidencia concluyente de que la talidomida o la lenalidomida sean útiles para lograr o mantener la remisión en la enfermedad de Crohn. [ 112 ] [ 113 ]

La talidomida se estudió en un ensayo de fase II para el sarcoma de Kaposi , un cáncer de tejidos blandos poco frecuente que se observa con mayor frecuencia en personas inmunocomprometidas y que es causado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). [ 114 ] [ 44 ]

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