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Articulo de referencia

acetato de medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona ( MPA ), también conocido como acetato de medroxiprogesterona de depósito ( DMPA ) en forma inyectable y vendido bajo la marca Depo-Provera, en...

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El acetato de medroxiprogesterona ( MPA ), también conocido como acetato de medroxiprogesterona de depósito ( DMPA ) en forma inyectable y vendido bajo la marca Depo-Provera, entre otras, es un medicamento hormonal del tipo progestágeno . [ 9 ] [ 3 ] Se utiliza como método anticonceptivo y como parte de la terapia hormonal para la menopausia . [ 9 ] [ 3 ] También se utiliza para tratar la endometriosis , el sangrado uterino anormal y ciertos tipos de cáncer y parafilias . [ 9 ] El medicamento está disponible tanto solo como en combinación con un estrógeno . [ 10 ] [ 11 ] Se toma por vía oral , se usa debajo de la lengua o se inyecta en un músculo o grasa . [ 9 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen trastornos menstruales como ausencia de menstruación , dolor abdominal y dolores de cabeza . [ 9 ] Los efectos secundarios más graves incluyen pérdida ósea , coágulos sanguíneos , reacciones alérgicas y problemas hepáticos . [ 9 ] No se recomienda su uso durante el embarazo , ya que puede dañar al bebé . [ 9 ] El MPA es un progestágeno artificial y, como tal, activa el receptor de progesterona , el objetivo biológico de la progesterona . [ 3 ] También tiene actividad androgénica y una débil actividad glucocorticoide . Debido a su actividad progestogénica, el MPA disminuye la liberación de gonadotropinas del cuerpo y puede suprimir los niveles de hormonas sexuales . [ 12 ] Funciona como un método anticonceptivo al prevenir la ovulación . [ 9 ]

El MPA fue descubierto en 1956 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1959. [ 13 ] [ 14 ] [ 9 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 15 ] El MPA es el progestágeno más utilizado en la terapia hormonal para la menopausia y en el control de la natalidad solo con progestágeno . [ 16 ] [ 17 ] El DMPA está aprobado para su uso como una forma de control de la natalidad de acción prolongada en más de 100  países. [ 18 ] [ 19 ] En 2023, fue el 257.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 20 ] [ 21 ]

Usos médicos

El uso más común del MPA es en forma de DMPA como anticonceptivo inyectable de progestágeno de acción prolongada para prevenir el embarazo en mujeres. Es un anticonceptivo extremadamente eficaz cuando se usa con dosis relativamente altas para prevenir la ovulación . El MPA también se usa en combinación con un estrógeno en la terapia hormonal menopáusica en mujeres posmenopáusicas para tratar y prevenir síntomas menopáusicos como sofocos , atrofia vaginal y osteoporosis . [ 3 ] Se usa en la terapia hormonal menopáusica específicamente para prevenir la hiperplasia y el cáncer de endometrio que de otro modo serían inducidos por la terapia prolongada con estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto . [ 3 ] [ 22 ]Además de la anticoncepción y la terapia hormonal menopáusica, el MPA se utiliza en el tratamiento de trastornos ginecológicos y menstruales como la dismenorrea , la amenorrea y la endometriosis . [ 23 ] Junto con otros progestágenos, el MPA se desarrolló para permitir la terapia con progestágenos orales, ya que la progesterona (la hormona progestágena producida por el cuerpo humano) no se podía tomar por vía oral durante muchas décadas antes de que se desarrollara el proceso de micronización y se volviera factible en términos de fabricación farmacéutica . [ 24 ] El MPA también se ha prescrito en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero debido a sus efectos progestogénicos y antiandrogénicos funcionales . [ 25 ]

El DMPA reduce el deseo sexual en los hombres y se utiliza como una forma de castración química para controlar el comportamiento sexual inapropiado o no deseado en aquellos con parafilias o hipersexualidad , incluidos los delincuentes sexuales condenados . [ 26 ] [ 27 ] El DMPA también se ha utilizado para tratar la hiperplasia prostática benigna , como estimulante paliativo del apetito para pacientes con cáncer y en dosis altas (800  mg por día) para tratar ciertos cánceres dependientes de hormonas, incluidos el cáncer de endometrio , el cáncer renal y el cáncer de mama . [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Se ha utilizado para retrasar la pubertad en niños con pubertad precoz , pero no es satisfactorio para este propósito ya que no puede suprimir completamente la pubertad (específicamente, no detiene completamente la maduración esquelética y, por lo tanto, no resuelve suficientemente la altura reducida en la edad adulta). [ 33 ] Se ha informado que el DMPA en dosis altas es definitivamente eficaz también en el tratamiento del hirsutismo . [ 34 ]

Aunque no se utiliza como tratamiento para la epilepsia , se ha descubierto que el MPA reduce la frecuencia de las convulsiones y no interactúa con los medicamentos antiepilépticos . El MPA no interfiere con la coagulación sanguínea y parece mejorar los parámetros sanguíneos en mujeres con anemia falciforme . Asimismo, el MPA no parece afectar el metabolismo hepático y puede mejorar la cirrosis biliar primaria y la hepatitis crónica activa . Las mujeres que toman MPA pueden experimentar sangrado intermenstrual poco después de comenzar el tratamiento, pero generalmente no es lo suficientemente grave como para requerir intervención médica. Con el uso prolongado, puede producirse amenorrea (ausencia de menstruación ) y menstruación irregular , lo cual es una fuente importante de insatisfacción, aunque ambas pueden mejorar con la deficiencia de hierro y el riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica , y a menudo no conllevan la interrupción del tratamiento. [ 29 ]

Control de la natalidad

El DMPA, bajo nombres comerciales como Depo-Provera y Depo-SubQ Provera 104, se utiliza en el control hormonal de la natalidad como un anticonceptivo inyectable de progestágeno solo de larga duración para prevenir el embarazo en mujeres. [ 37 ] [ 38 ] Se administra mediante inyección intramuscular o subcutánea y forma un depósito de larga duración , del cual se libera lentamente durante un período de varios meses. Tarda una semana en hacer efecto si se administra después de los primeros cinco días del ciclo menstrual, y es efectivo de inmediato si se administra durante los primeros cinco días del ciclo menstrual. Las estimaciones de las tasas de fracaso en el primer año son de aproximadamente el 0,3 %. [ 39 ]

Eficacia

Trussell estimó la tasa de fracaso del primer año de uso perfecto para DMPA como el promedio de las tasas de fracaso en siete ensayos clínicos en 0,3 %. [ 39 ] [ 40 ] Se consideró uso perfecto porque los ensayos clínicos midieron la eficacia durante el uso real de DMPA definido como no más de 14 o 15 semanas después de una inyección (es decir, no más de 1 o 2 semanas de retraso para la siguiente inyección).

Antes de 2004, la tasa de fallos de uso típico de Trussell para DMPA era la misma que su tasa de fallos de uso perfecto : 0,3 %. [ 41 ]

  • DMPA estimó una tasa de fallos en el primer año de uso típico del 0,3% en:
    • Tecnología anticonceptiva, 16.ª edición revisada (1994) [ 42 ]
    • Tecnología anticonceptiva, 17.ª edición revisada (1998) [ 43 ]
      • Adoptado en 1998 por la FDA para su guía actual de Etiquetado Uniforme de Anticonceptivos [ 44 ]

En 2004, utilizando la tasa de fallos de NSFG de 1995, Trussell aumentó (en 10 veces) su tasa de fallos de uso típico para DMPA del 0,3% al 3%. [ 39 ] [ 40 ]

  • DMPA estimó una tasa de fallos en el primer año de uso típico del 3% en:
    • Tecnología anticonceptiva, 18.ª edición revisada (2004) [ 39 ]
    • Tecnología anticonceptiva, 19.ª edición revisada (2007) [ 45 ]

Trussell no utilizó las tasas de fracaso de la NSFG de 1995 como tasas de fracaso de uso típico para los otros dos anticonceptivos de acción prolongada recientemente disponibles, el implante Norplant (2,3 %) y el DIU de cobre ParaGard T 380A (3,7 %), que eran (al igual que el DMPA) un orden de magnitud más altas que en los ensayos clínicos. Dado que Norplant y ParaGard no permiten margen de error por parte de la usuaria, Trussell atribuyó sus tasas de fracaso mucho más altas de la NSFG de 1995 a la sobreestimación del uso de anticonceptivos en el momento de la concepción que dio lugar a un nacimiento vivo. [ 39 ] [ 46 ] [ 40 ]

Ventajas

El DMPA tiene una serie de ventajas y beneficios: [ 47 ] [ 48 ] [ 38 ] [ 49 ]

El Departamento de Salud del Reino Unido ha promovido activamente el uso de anticonceptivos reversibles de larga duración desde 2008, especialmente para los jóvenes; [ 57 ] siguiendo las directrices del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica de octubre de 2005. [ 58 ] El asesoramiento sobre estos métodos anticonceptivos se ha incluido en las "buenas prácticas" del Marco de Calidad y Resultados de 2009 para la atención primaria. [ 59 ]

Comparación

Los defensores de la terapia hormonal bioidéntica creen que la progesterona ofrece menos efectos secundarios y una mejor calidad de vida en comparación con el MPA. [ 60 ] La evidencia de esta opinión ha sido cuestionada; el MPA se absorbe mejor cuando se toma por vía oral, con una vida media de eliminación mucho más larga que conduce a niveles sanguíneos más estables [ 61 ] aunque puede provocar mayor sensibilidad mamaria y sangrado vaginal más esporádico . [ 60 ] Los dos compuestos no difieren en su capacidad para suprimir la hiperplasia endometrial , [ 60 ] ni ninguno aumenta el riesgo de embolia pulmonar . [ 62 ] Los dos medicamentos no se han comparado adecuadamente en pruebas directas para llegar a conclusiones claras sobre seguridad y superioridad. [ 24 ]

Formularios disponibles

MPA está disponible solo en forma de comprimidos orales  de 2,5, 5 y 10 mg , como una suspensión acuosa microcristalina de 150 mg/mL (1 mL) o 400 mg/mL (2,5 mL) para inyección intramuscular , y como una suspensión acuosa microcristalina de 104 mg (0,65 mL de 160 mg/mL) para inyección subcutánea . [ 63 ] [ 64 ] También se ha comercializado en forma de comprimidos orales de 100, 200, 250, 400 y 500 mg; suspensiones orales de 500 y 1000 mg; y como una suspensión acuosa microcristalina de 50 mg/mL para inyección intramuscular. [ 65 ] [ 66 ] Anteriormente también estaba disponible una suspensión acuosa microcristalina de 100 mg/mL para inyección intramuscular. [ 63 ] Además de las formulaciones de un solo fármaco, el MPA está disponible en forma de comprimidos orales en combinación con estrógenos conjugados (CEE), estradiol y valerato de estradiol para su uso en la terapia hormonal menopáusica, y está disponible en combinación con cipionato de estradiol en una suspensión acuosa microcristalina como anticonceptivo inyectable combinado . [ 10 ] [ 11 ] [ 63 ] [ 18 ]           

Depo-Provera es el nombre comercial de una  suspensión acuosa microcristalina de DMPA de 150 mg que se administra mediante inyección intramuscular. La inyección debe aplicarse en el muslo, el glúteo o el músculo deltoides cuatro veces al año (cada 11 a 13  semanas) y proporciona protección contra el embarazo de forma instantánea tras la primera inyección. [ 67 ] Depo-subQ Provera 104 es una variante del DMPA intramuscular original que, en cambio, es una  dosis microcristalina de 104 mg en suspensión acuosa administrada mediante inyección subcutánea. Contiene el 69 % del MPA presente en la formulación intramuscular original de DMPA. Se puede inyectar utilizando una aguja más pequeña, insertando el medicamento justo debajo de la piel, en lugar de en el músculo, ya sea en el abdomen o el muslo. Esta inyección subcutánea afirma reducir los efectos secundarios del DMPA manteniendo todos los beneficios del DMPA intramuscular original.

Contraindicaciones

El MPA no se suele recomendar debido al riesgo inaceptable para la salud o porque no está indicado en los siguientes casos: [ 68 ] [ 69 ]

Condiciones en las que los riesgos teóricos o comprobados suelen superar las ventajas del uso de DMPA:

Condiciones que representan un riesgo inaceptable para la salud si se utiliza DMPA:

Condiciones en las que su uso no está indicado y no debe iniciarse:

No se recomienda el uso de MPA antes de la menarquia ni antes o durante la recuperación de una cirugía . [ 70 ]

Efectos secundarios

En las mujeres, los efectos adversos más comunes del MPA son acné, cambios en el flujo menstrual, somnolencia y puede causar defectos de nacimiento si lo toman mujeres embarazadas. Otros efectos secundarios comunes incluyen sensibilidad en los senos , aumento del vello facial, disminución del cabello del cuero cabelludo, dificultad para conciliar o mantener el sueño, dolor de estómago y pérdida o aumento de peso. [ 23 ] Se ha informado de una disminución de la libido como efecto secundario del MPA en mujeres. [ 71 ] El DMPA puede afectar el sangrado menstrual. Después de un año de uso, el 55% de las mujeres experimentan amenorrea (ausencia de menstruación); después de dos años, la tasa aumenta al 68%. En los primeros meses de uso se informó de "sangrado irregular o impredecible o manchado, o, raramente, sangrado abundante o continuo". [ 72 ] El MPA no parece estar asociado con la deficiencia de vitamina B 12. [ 73 ] Los datos sobre el aumento de peso con DMPA también son inconsistentes. [ 74 ] [ 75 ]

En dosis altas para el tratamiento del cáncer de mama, el MPA puede causar aumento de peso y empeorar la diabetes mellitus y el edema (especialmente en la cara). Los efectos adversos alcanzan su punto máximo a las cinco semanas y se reducen con dosis más bajas. Los efectos menos frecuentes pueden incluir trombosis (aunque no está claro si esto es realmente un riesgo, no se puede descartar), micción dolorosa , dolor de cabeza , náuseas y vómitos . Cuando se usa como una forma de terapia de privación de andrógenos en hombres, las quejas más frecuentes incluyen disminución de la libido , impotencia , disminución del volumen del eyaculado y, dentro de los tres días, castración química . En dosis extremadamente altas (usadas para tratar el cáncer, no para la anticoncepción), el MPA puede causar supresión suprarrenal e interferir con el metabolismo de los carbohidratos, pero no causa diabetes . [ 29 ]

Cuando se usa como una forma de control de la natalidad inyectable, hay un retorno de la fertilidad retardado . El retorno promedio a la fertilidad es de 9 a 10 meses después de la última inyección, tardando más en mujeres con sobrepeso u obesidad. A los 18 meses después de la última inyección, la fertilidad es la misma que en usuarias anteriores de otros métodos anticonceptivos. [ 47 ] [ 48 ] Los fetos expuestos a progestágenos han demostrado tasas más altas de anomalías genitales, bajo peso al nacer y mayor embarazo ectópico particularmente cuando se usa MPA como una forma inyectable de control de la natalidad a largo plazo. Un estudio de embarazos accidentales entre mujeres pobres en Tailandia encontró que los bebés que habían estado expuestos a DMPA durante el embarazo tenían un mayor riesgo de bajo peso al nacer y una probabilidad 80% mayor de lo habitual de morir en el primer año de vida. [ 76 ] Hubo efectos adversos notables en el sistema cardiovascular de quienes tomaron el tratamiento. [ 77 ] También se encontró que después de que el usuario dejó de tomar el tratamiento, se observaron cambios en la densidad ósea. [ 78 ] La formación de meningiomas debido al tratamiento ha sido objeto de demandas. [ 79 ] Se observaron cambios en la presión arterial además de cambios en la densidad ósea. [ 80 ]

Cambios de humor

Ha habido preocupación por un posible riesgo de depresión y cambios de humor con progestágenos como el MPA, lo que ha llevado a la reticencia de algunos médicos y mujeres a usarlos. [ 81 ] [ 82 ] Sin embargo, contrariamente a las creencias generalizadas, la mayoría de las investigaciones sugieren que los progestágenos no causan efectos psicológicos adversos como depresión o ansiedad . [ 81 ] Una revisión sistemática de 2018 sobre la relación entre la anticoncepción basada en progestágenos y la depresión incluyó tres grandes estudios de DMPA y no informó ninguna asociación entre DMPA y depresión. [ 83 ] Según una revisión de 2003 sobre DMPA, la mayoría de los estudios clínicos publicados indican que DMPA no está asociado con la depresión, y los datos generales respaldan la idea de que el medicamento no afecta significativamente el estado de ánimo. [ 84 ]

En el estudio más grande que ha evaluado la relación entre MPA y depresión hasta la fecha, en el que más de 3900  mujeres fueron tratadas con DMPA durante hasta 7  años, la incidencia de depresión fue infrecuente en 1,5% y la tasa de interrupción debido a la depresión fue 0,5%. [ 83 ] [ 37 ] [ 85 ] Este estudio no incluyó datos basales sobre depresión, [ 85 ] y debido a la incidencia de depresión en el estudio, la FDA exigió etiquetado del paquete para DMPA indicando que las mujeres con depresión deben ser observadas cuidadosamente y que se debe suspender el DMPA si la depresión reaparece. [ 83 ] Un estudio posterior de 495  mujeres tratadas con DMPA durante el transcurso de 1  año encontró que la puntuación media de depresión disminuyó ligeramente en todo el grupo de usuarias continuas de 7,4 a 6,7 ​​(en un 9,5%) y disminuyó en el quintil de ese grupo con las puntuaciones de depresión más altas al inicio de 15,4 a 9,5 (en un 38%). [ 85 ] Con base en los resultados de este estudio y otros, comenzó a surgir un consenso de que el DMPA en realidad no aumenta el riesgo de depresión ni empeora la gravedad de la depresión preexistente. [ 75 ] [ 85 ] [ 37 ]

De forma similar al caso del DMPA para la anticoncepción hormonal, el estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), un estudio de 2763 mujeres posmenopáusicas tratadas con 0,625  mg/día de CEE orales más 2,5  mg/día de MPA oral o placebo durante 36  meses como método de terapia hormonal menopáusica , no encontró cambios en los síntomas depresivos. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Sin embargo, algunos estudios pequeños han informado que los progestágenos como el MPA podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de los estrógenos contra la depresión. [ 81 ] [ 3 ] [ 89 ]

Efectos a largo plazo

La Iniciativa para la Salud de la Mujer investigó el uso de una combinación de CEE orales y MPA en comparación con placebo. El estudio se interrumpió prematuramente al descubrirse riesgos inesperados, específicamente que, si bien la mortalidad por todas las causas no se vio afectada por la terapia hormonal, los beneficios de la terapia hormonal menopáusica (reducción del riesgo de fractura de cadera , cáncer colorrectal y de endometrio y todas las demás causas de muerte) se vieron contrarrestados por un mayor riesgo de cardiopatía coronaria , cáncer de mama , accidentes cerebrovasculares y embolia pulmonar . [ 90 ]

Cuando se combina con CEE, el MPA se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama, demencia y trombosis ocular. En combinación con estrógenos en general, el MPA puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular , con una asociación más fuerte cuando lo usan mujeres posmenopáusicas que también toman CEE. Fue debido a estas interacciones inesperadas que el estudio Women's Health Initiative se interrumpió prematuramente debido a los riesgos adicionales de la terapia hormonal menopáusica , [ 91 ] lo que resultó en una drástica disminución tanto en las recetas nuevas como en las renovaciones de terapia hormonal. [ 92 ]

Los estudios a largo plazo realizados en usuarias de DMPA no han encontrado un aumento significativo o nulo del riesgo general de cáncer de mama. Sin embargo, la población estudiada sí mostró un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama en usuarias recientes (que habían utilizado DMPA en los últimos cuatro años) menores de 35 años, similar al observado con el uso de anticonceptivos orales combinados . [ 72 ]

coágulos de sangre

El DMPA se ha asociado en múltiples estudios con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) cuando se usa como una forma de control de la natalidad solo con progestágenos en mujeres premenopáusicas. [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] El aumento en la incidencia de TEV varía de 2,2 veces a 3,6 veces. [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] El riesgo elevado de TEV con DMPA es inesperado, ya que el DMPA tiene poco o ningún efecto sobre la coagulación y los factores fibrinolíticos , [ 97 ] [ 98 ] y los progestágenos por sí solos normalmente no aumentan el riesgo de trombosis. [ 94 ] [ 95 ] Se ha argumentado que la mayor incidencia con DMPA ha reflejado la prescripción preferencial de DMPA a mujeres consideradas con un mayor riesgo de TEV. [ 94 ] Alternativamente, es posible que el MPA sea una excepción entre los progestágenos en términos de riesgo de TEV. [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] Un metaanálisis de 2018 informó que el MPA se asoció con un riesgo de TEV 2,8 veces mayor que otros progestágenos. [ 100 ] Es posible que la actividad glucocorticoide del MPA pueda aumentar el riesgo de TEV. [ 3 ] [ 102 ] [ 101 ]

Densidad ósea

El DMPA puede provocar una disminución de la densidad ósea en mujeres premenopáusicas y en hombres cuando se usa sin estrógeno, especialmente en dosis altas, aunque esto parece ser reversible hasta alcanzar un nivel normal incluso después de años de uso.

El 17 de noviembre de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos colocó una advertencia de recuadro negro en la etiqueta, indicando que existían posibles efectos adversos de pérdida de densidad mineral ósea. [ 103 ] [ 104 ] Si bien causa pérdida ósea temporal , la mayoría de las mujeres recuperan completamente su densidad ósea después de suspender su uso. [ 74 ] La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que no se restrinja su uso. [ 105 ] [ 106 ] El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos señala que los posibles efectos adversos sobre la DMO deben sopesarse frente a los efectos negativos conocidos del embarazo no deseado utilizando otros métodos anticonceptivos o ningún método, particularmente entre las adolescentes.

Tres estudios han sugerido que la pérdida ósea es reversible después de la interrupción del DMPA. [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] Otros estudios han sugerido que el efecto del uso de DMPA sobre la densidad ósea posmenopáusica es mínimo, [ 110 ] quizás porque las usuarias de DMPA experimentan menos pérdida ósea en la menopausia. [ 111 ] El uso después de la masa ósea máxima se asocia con un aumento del recambio óseo pero no con una disminución de la densidad mineral ósea. [ 112 ]

La FDA recomienda que el DMPA no se utilice durante más de dos años, a menos que no exista un método anticonceptivo alternativo viable, debido a la preocupación por la pérdida ósea. [ 104 ] Sin embargo, una opinión del Comité de 2008 del Congreso Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) aconseja a los profesionales de la salud que la preocupación por la pérdida de densidad mineral ósea no debería impedir la prescripción ni la continuación del uso de DMPA más allá de dos años. [ 113 ]

riesgo de VIH

Existe incertidumbre respecto al riesgo de adquisición del VIH entre usuarias de DMPA; algunos estudios observacionales sugieren un mayor riesgo de adquisición del VIH entre mujeres que usan DMPA, mientras que otros no. [ 114 ] La Organización Mundial de la Salud emitió declaraciones en febrero de 2012 y julio de 2014 diciendo que los datos no justificaban cambiar su recomendación de no restricción – Elegibilidad Médica para la Anticoncepción (MEC) categoría 1 – sobre el uso de DMPA en mujeres con alto riesgo de VIH. [ 115 ] [ 116 ] Dos metaanálisis de estudios observacionales en África subsahariana se publicaron en enero de 2015. [ 117 ] Encontraron un riesgo de adquisición del VIH de 1,4 a 1,5 veces mayor para usuarias de DMPA en comparación con no usar anticonceptivos hormonales. [ 118 ] [ 119 ] En enero de 2015, la Facultad de Salud Sexual y Reproductiva del Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos emitió una declaración reafirmando que no hay razón para desaconsejar el uso de DMPA en el Reino Unido, incluso para mujeres con "alto riesgo" de infección por VIH. [ 120 ] Una revisión sistemática y metaanálisis del riesgo de infección por VIH en usuarias de DMPA publicada en otoño de 2015 afirmó que "la evidencia epidemiológica y biológica ahora presenta un argumento convincente de que el DMPA aumenta significativamente el riesgo de transmisión del VIH de hombre a mujer". [ 121 ] En 2019, un ensayo controlado aleatorio no encontró una asociación significativa entre el uso de DMPA y el VIH. [ 122 ]

Amamantamiento

El MPA puede ser utilizado por madres lactantes . Es posible que se produzcan hemorragias intensas si se administra inmediatamente después del parto , por lo que es mejor retrasar su administración hasta seis semanas después del nacimiento. Puede utilizarse dentro de los cinco días posteriores al parto si no se está amamantando. Si bien un estudio no mostró "diferencias significativas en el peso al nacer ni en la incidencia de defectos congénitos" ni "alteración significativa de la inmunidad a las enfermedades infecciosas causadas por la leche materna que contiene DMPA", un subgrupo de bebés cuyas madres comenzaron a administrar DMPA dos días después del parto tuvo una incidencia un 75 % mayor de visitas al médico por enfermedades infecciosas durante su primer año de vida. [ 123 ]

Un estudio más amplio con un seguimiento más prolongado concluyó que "el uso de DMPA durante el embarazo o la lactancia no afecta negativamente el crecimiento y desarrollo a largo plazo de los niños". Este estudio también señaló que "los niños expuestos a DMPA durante el embarazo y la lactancia presentaban un mayor riesgo de crecimiento subóptimo en estatura", pero que "tras ajustar por factores socioeconómicos mediante regresión logística múltiple, no se observó un mayor riesgo de retraso en el crecimiento entre los niños expuestos a DMPA". El estudio también señaló que los efectos de la exposición a DMPA en la pubertad requieren más investigación, dado el escaso número de niños mayores de 10 años observados. [ 124 ]

Sobredosis

Se ha estudiado el MPA en dosis "masivas" de hasta 5000  mg por día por vía oral y 2000  mg por día mediante inyección intramuscular, sin que se hayan descrito problemas importantes de tolerabilidad o seguridad . [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] La sobredosis no se describe en las etiquetas de los productos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el MPA inyectable (Depo-Provera o Depo-SubQ Provera 104). [ 7 ] [ 8 ] En la etiqueta del producto de la FDA para el MPA oral (Provera), se indica que la sobredosis de un estrógeno y progestina puede causar náuseas y vómitos , sensibilidad mamaria , mareos , dolor abdominal , somnolencia , fatiga y sangrado por deprivación . [ 5 ] Según la etiqueta, el tratamiento de la sobredosis debe consistir en la interrupción de la terapia con MPA y atención sintomática. [ 5 ]

Interacciones

El MPA aumenta el riesgo de cáncer de mama , demencia y trombosis cuando se usa en combinación con CEE para tratar los síntomas de la menopausia . [ 70 ] Cuando se usa como anticonceptivo, el MPA generalmente no interactúa con otros medicamentos. La combinación de MPA con aminoglutetimida para tratar metástasis de cáncer de mama se ha asociado con un aumento de la depresión . [ 29 ] La hierba de San Juan puede disminuir la eficacia del MPA como anticonceptivo debido a la aceleración de su metabolismo . [ 70 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El MPA actúa como agonista de los receptores de progesterona , andrógenos y glucocorticoides (PR, AR y GR, respectivamente), [ 4 ] activando estos receptores con valores de EC 50 de aproximadamente 0,01 nM, 1 nM y 10 nM, respectivamente. [ 128 ] Tiene una afinidad insignificante por el receptor de estrógenos . [ 4 ] El medicamento tiene una afinidad relativamente alta por el receptor de mineralocorticoides , pero a pesar de esto, no tiene actividad mineralocorticoide ni antimineralocorticoide . [ 3 ] Se ha informado que las actividades intrínsecas del MPA en la activación del PR y el AR son al menos equivalentes a las de la progesterona y la dihidrotestosterona (DHT), respectivamente, lo que indica que es un agonista completo de estos receptores. [ 129 ] [ 130 ]

Actividad progestogénica

El MPA es un potente agonista del receptor de progesterona con afinidad y eficacia similares a las de la progesterona . [ 131 ] Si bien tanto el MPA como su análogo desacetilado, la medroxiprogesterona , se unen al PR y lo agonizan, el MPA tiene una afinidad de unión y una potencia de transactivación aproximadamente 100 veces mayores en comparación. [ 131 ] Por lo tanto, a diferencia del MPA, la medroxiprogesterona no se usa clínicamente, aunque se ha utilizado en medicina veterinaria . [ 132 ] La dosis oral de MPA necesaria para inhibir la ovulación (es decir, la dosis anticonceptiva efectiva) es de 10  mg/día, mientras que 5  mg/día no fue suficiente para inhibir la ovulación en todas las mujeres. [ 133 ] En consecuencia, la dosis de MPA utilizada en los anticonceptivos orales en el pasado era de 10  mg por comprimido. [ 134 ] En comparación con el MPA, la dosis de progesterona necesaria para inhibir la ovulación es de 300  mg/día, mientras que la de los derivados de la 19-nortestosterona, noretisterona y acetato de noretisterona, es de solo 0,4 a 0,5  mg/día. [ 135 ]

El mecanismo de acción de los anticonceptivos solo de progestágeno como DMPA depende de la actividad y la dosis del progestágeno. Los anticonceptivos solo de progestágeno de alta dosis, como DMPA, inhiben el desarrollo folicular y previenen la ovulación como su mecanismo de acción principal. [ 136 ] [ 137 ] El progestágeno disminuye la frecuencia de pulsos de liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por el hipotálamo , lo que disminuye la liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) por la hipófisis anterior . Los niveles disminuidos de FSH inhiben el desarrollo folicular, impidiendo un aumento en los niveles de estradiol . La retroalimentación negativa del progestágeno y la falta de retroalimentación positiva del estrógeno sobre la liberación de LH impiden un pico de LH. La inhibición del desarrollo folicular y la ausencia de un pico de LH impiden la ovulación. [ 47 ] [ 48 ] Un mecanismo de acción secundario de todos los anticonceptivos que contienen progestágeno es la inhibición de la penetración de los espermatozoides por cambios en el moco cervical . [ 138 ] La inhibición de la función ovárica durante el uso de DMPA hace que el endometrio se vuelva delgado y atrófico. Estos cambios en el endometrio podrían, teóricamente, prevenir la implantación. Sin embargo, debido a que el DMPA es altamente efectivo para inhibir la ovulación y la penetración de los espermatozoides, la posibilidad de fertilización es insignificante. No hay datos disponibles que respalden la prevención de la implantación como mecanismo de acción del DMPA. [ 138 ]

Efectos antigonadotrópicos y anticorticotrópicos

El MPA suprime los ejes hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) e hipotalámico-hipofisario-gonadal (HPG) en dosis suficientes, lo que resulta en niveles reducidos de gonadotropinas , andrógenos , estrógenos , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol , así como niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). [ 12 ] Existe evidencia de que los efectos supresores del MPA sobre el eje HPG están mediados por la activación tanto del PR como del AR en la glándula pituitaria . [ 159 ] [ 160 ] Debido a sus efectos sobre los niveles de andrógenos, el MPA puede producir fuertes efectos antiandrogénicos funcionales y se utiliza en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como la pubertad precoz en niños y la hipersexualidad en hombres. [ 161 ] Además, dado que el medicamento también suprime los niveles de estrógeno, el MPA puede producir fuertes efectos antiestrogénicos funcionales de manera similar, y se ha utilizado para tratar afecciones dependientes de estrógeno, como la pubertad precoz en niñas y la endometriosis en mujeres. Debido a los bajos niveles de estrógeno, el uso de MPA sin estrógeno conlleva el riesgo de disminución de la densidad mineral ósea y otros síntomas de deficiencia de estrógeno . [ 162 ]

Se ha descubierto que el MPA oral suprime los niveles de testosterona en hombres en aproximadamente un 30 % (de 831  ng/dL a 585  ng/dL) con una dosis de 20  mg/día, en aproximadamente un 45-75 % (promedio 60 %; a 150-400  ng/dL) con una dosis de 60  mg/día, [ 163 ] [ 164 ] [ 165 ] y en aproximadamente un 70-75 % (de 832 a 862  ng/dL a 214 a 251  ng/dL) con una dosis de 100  mg/día. [ 166 ] [ 167 ] Se han utilizado dosis de MPA oral de 2,5 a 30  mg/día en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir los niveles de testosterona en mujeres transgénero. [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] Un estudio de MPA inyectable en hombres con hiperplasia prostática benigna informó que una  dosis única de 150 mg suprimió los niveles de testosterona al rango de castración masculina definido (<58  ng/dL) en 7  días y que los niveles de castración de testosterona se mantuvieron durante 3  meses. [ 174 ] Se ha informado de manera similar que dosis muy altas de MPA intramuscular de 150 a 500  mg por semana (pero hasta 900  mg por semana) suprimen los niveles de testosterona a menos de 100  ng/dL. [ 163 ] [ 175 ] La dosis inicial típica de MPA intramuscular para la supresión de testosterona en hombres con parafilias es de 400 o 500  mg por semana. [ 163 ]

Actividad androgénica

El MPA es un potente agonista completo del AR. Su activación del AR puede desempeñar un papel importante y principal en sus efectos antigonadotrópicos y en sus efectos beneficiosos contra el cáncer de mama . [ 159 ] [ 176 ] [ 177 ] Sin embargo, aunque el MPA puede producir efectos secundarios androgénicos como acné e hirsutismo en algunas mujeres,. [ 178 ] [ 179 ] De hecho, probablemente debido a sus acciones supresoras sobre los niveles de andrógenos, se ha informado que el MPA es generalmente muy eficaz para mejorar los síntomas preexistentes de hirsutismo en mujeres con esta condición. [ 180 ] [ 181 ] Sin embargo, se ha observado que el MPA causa efectos androgénicos en niños con pubertad precoz. [ 182 ] La razón de la falta general de efectos virilizantes con el MPA, a pesar de que se une y activa el AR con alta afinidad y esta acción potencialmente juega un papel importante en muchos de sus efectos fisiológicos y terapéuticos, no está del todo clara. Sin embargo, se ha descubierto que el MPA interactúa con el AR de manera diferente en comparación con otros agonistas del receptor, como la dihidrotestosterona (DHT). [ 129 ] El resultado de esta diferencia parece ser que el MPA se une al AR con una afinidad y actividad intrínseca similar a la de la DHT, pero requiere concentraciones aproximadamente 100 veces mayores para una inducción comparable de la transcripción génica , sin antagonizar al mismo tiempo la actividad transcripcional de los andrógenos normales como la DHT en ninguna concentración. [ 129 ] Por lo tanto, esto podría explicar la baja propensión del MPA a producir efectos secundarios androgénicos. [ 129 ]

El MPA muestra efectos androgénicos débiles sobre la síntesis de proteínas hepáticas , de manera similar a otros progestágenos androgénicos débiles como el acetato de megestrol y los derivados de 19-nortestosterona . [ 3 ] [ 6 ] Si bien no antagoniza los aumentos inducidos por estrógenos en los niveles de triglicéridos y colesterol HDL , el DMPA cada dos semanas puede disminuir los niveles de colesterol HDL. [ 3 ] Además, se ha descubierto que el MPA suprime la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) por el hígado . [ 6 ] [ 183 ] [ 184 ] A una dosis de 10 mg/día de MPA oral, se ha descubierto que disminuye los niveles circulantes de SHBG en un 14-18% en mujeres que toman 4 mg/día de valerato de estradiol oral . [ 6 ] Por el contrario, en un estudio que combinó 2,5 mg/día de MPA oral con varios estrógenos orales, no se observó ninguna influencia del MPA en los aumentos de los niveles de SHBG inducidos por los estrógenos. [ 184 ] En otro estudio de dosis más alta, los niveles de SHBG fueron un 59 % más bajos en un grupo de mujeres tratadas solo con 50 mg/día de MPA oral en comparación con un grupo de control de mujeres no tratadas. [ 183 ] En estudios de dosis masivas de MPA oral o inyectable (p. ej., 500–1000 mg/día), el medicamento disminuyó los niveles de SHBG en aproximadamente un 80 %. [ 185 ] [ 186 ] [ 187 ]     

A diferencia de los esteroides relacionados acetato de megestrol y acetato de ciproterona , el MPA no es un antagonista del AR y no tiene actividad antiandrogénica directa. [ 3 ] Por lo tanto, aunque a veces se describe al MPA como un antiandrógeno , no es un antiandrógeno "verdadero" (es decir, un antagonista del AR). [ 164 ]

Actividad glucocorticoide

Como agonista del GR, el MPA tiene actividad glucocorticoide y, como resultado, puede causar síntomas del síndrome de Cushing , [ 188 ] diabetes esteroidea e insuficiencia suprarrenal a dosis suficientemente altas. [ 189 ] Se ha sugerido que la actividad glucocorticoide del MPA puede contribuir a la pérdida ósea. [ 190 ] La actividad glucocorticoide del MPA también puede resultar en una regulación positiva del receptor de trombina en las paredes de los vasos sanguíneos , lo que puede contribuir a los efectos procoagulantes del MPA y al riesgo de tromboembolismo venoso y aterosclerosis . [ 3 ] La actividad glucocorticoide relativa del MPA se encuentra entre las más altas de los progestágenos utilizados clínicamente. [ 3 ]

inhibición de la esteroidogénesis

Se ha descubierto que el MPA actúa como un inhibidor competitivo de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) de rata. [ 192 ] [ 193 ] [ 194 ] [ 195 ] Esta enzima es esencial para la transformación de progesterona , desoxicorticosterona y DHT en neuroesteroides inhibidores como la alopregnanolona , ​​THDOC Tooltip tetrahidrodesoxicorticosterona y 3α-androstanediol , respectivamente. [ 196 ] Se ha descrito que el MPA es muy potente en su inhibición de la 3α-HSD de rata, con una IC 50 de 0,2 μM y una K i (en homogeneizados testiculares de rata ) de 0,42 μM. [ 192 ] [ 193 ] Sin embargo, la inhibición de la 3α-HSD por MPA no parece haber sido confirmada aún utilizando proteínas humanas, y las concentraciones requeridas con proteínas de rata están muy por encima de las concentraciones terapéuticas típicas en humanos. [ 192 ] [ 193 ]  

Se ha identificado el MPA como un inhibidor competitivo de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ 5-4 isomerasa II humana (3β-HSD II). [ 197 ] Esta enzima es esencial para la biosíntesis de esteroides sexuales y corticosteroides . [ 197 ] La K i del MPA para la inhibición de la 3β-HSD II es de 3,0  μM, y se informa que esta concentración está cerca de los niveles circulantes del medicamento que se alcanzan con dosis terapéuticas muy altas de MPA de 5 a 20  mg/kg/día (dosis de 300 a 1200  mg/día para una persona de 60  kg (132 lb)). [ 197 ] Aparte de la 3β-HSD II, no se encontró que otras enzimas esteroidogénicas humanas, incluyendo la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc/CYP11A1) y la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), fueran inhibidas por el MPA. [ 197 ] Se ha encontrado que el MPA es eficaz en el tratamiento de la pubertad precoz independiente de gonadotropinas y en el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas a dosis altas, y la inhibición de la 3β-HSD II podría ser responsable de su eficacia en estas afecciones. [ 197 ] 

Modulación alostérica del receptor GABA A

La progesterona , mediante su transformación en neuroesteroides como la 5α-dihidroprogesterona , la 5β-dihidroprogesterona , la alopregnanolona y la pregnanolona (catalizada por las enzimas 5α- y 5β-reductasa y 3α- y 3β-HSD), es un modulador alostérico positivo del receptor GABA A y se asocia con una variedad de efectos mediados por esta propiedad, incluyendo mareo , sedación , estados hipnóticos , cambios de humor , ansiólisis y deterioro cognitivo/de memoria , así como eficacia como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia catamenial . [ 196 ] [ 198 ] También se ha descubierto que produce anestesia a través de esta acción en animales cuando se administra en dosis suficientemente altas. [ 198 ] Se encontró que el MPA redujo significativamente la incidencia de convulsiones cuando se agregó a los regímenes anticonvulsivos existentes en 11 de 14 mujeres con epilepsia no controlada , y también se ha informado que induce anestesia en animales, lo que plantea la posibilidad de que pueda modular el receptor GABA A de manera similar a la progesterona. [ 199 ] [ 200 ]

El MPA comparte algunas de las mismas rutas metabólicas que la progesterona y, de forma análoga, puede transformarse en metabolitos como el 5α-dihidro-MPA (DHMPA) y el 3α,5α-tetrahidro-MPA (THMPA). [ 199 ] Sin embargo, a diferencia de los metabolitos reducidos de la progesterona, se ha descubierto que el DHMPA y el THMPA no modulan el receptor GABA A. [ 199 ] Por el contrario, a diferencia de la progesterona, el propio MPA modula el receptor GABA A , aunque notablemente no en el sitio de unión de neuroesteroides. [ 199 ] Sin embargo, en lugar de actuar como un potenciador del receptor, el MPA parece actuar como un modulador alostérico negativo . [ 199 ] Mientras que los metabolitos reducidos de la progesterona potencian la unión de la benzodiazepina flunitrazepam al receptor GABA A in vitro , el MPA puede inhibir parcialmente la unión del flunitrazepam hasta en un 40% con una inhibición semimáxima a 1  μM. [ 199 ] Sin embargo, las concentraciones de MPA necesarias para la inhibición son altas en relación con las concentraciones terapéuticas y, por lo tanto, esta acción probablemente tenga poca o ninguna relevancia clínica. [ 199 ] La falta de potenciación del receptor GABA A por el MPA o sus metabolitos es sorprendente considerando los aparentes efectos anticonvulsivos y anestésicos del MPA descritos anteriormente, y siguen sin explicación. [ 199 ]

Estudios clínicos que utilizaron dosis masivas de hasta 5000  mg/día de MPA oral y 2000  mg/día de MPA intramuscular durante 30 días en mujeres con cáncer de mama avanzado no reportaron "efectos secundarios relevantes", lo que sugiere que el MPA no tiene una acción directa significativa sobre el receptor GABA A en humanos, incluso a dosis extremadamente altas. [ 125 ]

Estimulación del apetito

Aunque el MPA y el acetato de megestrol, un medicamento estrechamente relacionado, son estimulantes del apetito eficaces en dosis muy altas, [ 201 ] el mecanismo de acción de sus efectos beneficiosos sobre el apetito no está del todo claro. Sin embargo, se cree que podrían estar implicados mecanismos relacionados con los glucocorticoides , las citoquinas y posiblemente los mecanismos anabólicos , y se han implicado varios cambios posteriores, incluyendo la estimulación de la liberación del neuropéptido Y en el hipotálamo , la modulación de los canales de calcio en el hipotálamo ventromedial y la inhibición de la secreción de citoquinas proinflamatorias como IL-1α , IL-1β , IL-6 y TNF-α , acciones que se han relacionado con un aumento del apetito. [ 202 ]

Otra actividad

El MPA estimula débilmente la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción independiente de los PR clásicos y mediada por el componente de membrana 1 del receptor de progesterona (PGRMC1). [ 203 ] Ciertos otros progestágenos también son activos en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de forma neutra. [ 203 ] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otros progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos . [ 204 ]

Farmacocinética

Absorción

Sorprendentemente, se han realizado pocos estudios sobre la farmacocinética del MPA en dosis de reemplazo posmenopáusicas. [ 205 ] [ 3 ] La biodisponibilidad del MPA con administración oral es aproximadamente del 100%. [ 3 ] Se ha encontrado que una dosis oral única de 10  mg de MPA produce niveles máximos de MPA de 1,2 a 5,2  ng/mL dentro de las 2  horas de la administración utilizando radioinmunoensayo . [ 205 ] [ 206 ] Posteriormente, los niveles de MPA disminuyeron a 0,09 a 0,35  ng/mL 12  horas después de la administración. [ 205 ] [ 206 ] En otro estudio, los niveles máximos de MPA fueron de 3,4 a 4,4  ng/mL dentro de 1 a 4  horas de la administración de 10  mg de MPA oral utilizando radioinmunoensayo. [ 205 ] [ 207 ] Posteriormente, los niveles de MPA disminuyeron a 0,3 a 0,6  ng/mL 24  horas después de la administración. [ 205 ] [ 207 ] En un tercer estudio, los niveles de MPA fueron de 4,2 a 4,4  ng/mL después de una dosis oral de 5  mg de MPA y de 6,0  ng/mL después de una dosis oral de 10  mg de MPA, ambos utilizando también radioinmunoensayo. [ 205 ] [ 208 ]

 Se ha descubierto que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con 2,5 o 5 mg/día de MPA en combinación con valerato de estradiol durante dos semanas aumenta rápidamente los niveles circulantes de MPA, alcanzando concentraciones estables después de tres días y concentraciones máximas entre 1,5 y 2  horas después de la ingestión. [ 3 ] [ 209 ] Con 2,5  mg/día de MPA, los niveles del medicamento fueron de 0,3  ng/mL (0,8  nmol/L) en mujeres menores de 60 años y de 0,45  ng/mL (1,2  nmol/L) en mujeres de 65 años o más, y con 5  mg/día de MPA, los niveles fueron de 0,6  ng/mL (1,6  nmol/L) en mujeres menores de 60 años y en mujeres de 65 años o más. [ 3 ] [ 209 ] Por lo tanto, los niveles del área bajo la curva del medicamento fueron de 1,6 a 1,8  veces más altos en aquellos que tenían 65  años de edad o más en relación con aquellos que tenían 60  años de edad o menos. [ 6 ] [ 209 ] Como tal, se ha encontrado que los niveles de MPA varían con la edad, y el MPA puede tener un mayor riesgo de efectos secundarios en mujeres posmenopáusicas mayores. [ 6 ] [ 3 ] [ 209 ] Este estudio evaluó los niveles de MPA utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), un método más preciso de determinaciones en sangre. [ 209 ]

Los comprimidos orales de MPA pueden administrarse por vía sublingual en lugar de oral. [ 210 ] [ 211 ] [ 212 ] También se ha estudiado la administración rectal de MPA. [ 213 ]

Con la administración intramuscular de 150  mg de MPA microcristalino en suspensión acuosa , el medicamento es detectable en la circulación dentro de los 30  minutos, las concentraciones séricas varían pero generalmente se estabilizan en 1,0  ng/mL (2,6  nmol/L) durante 3  meses. [ 214 ] Posteriormente, hay una disminución gradual en los niveles de MPA, y el medicamento puede detectarse en la circulación hasta por 6 a 9  meses después de la inyección. [ 214 ] El tamaño de partícula de los cristales de MPA influye significativamente en su tasa de absorción en el cuerpo desde el depósito tisular local cuando se usa como una suspensión acuosa microcristalina a través de inyección intramuscular. [ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] Los cristales más pequeños se disuelven más rápido y se absorben más rápidamente, lo que resulta en una duración de acción más corta. [ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] Los tamaños de partícula pueden diferir entre diferentes formulaciones de MPA, lo que potencialmente influye en la eficacia clínica y la tolerabilidad. [ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ]

Distribución

La unión de MPA a proteínas plasmáticas es del 88%. [ 3 ] [ 6 ] Se une débilmente a la albúmina y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales ni a la globulina fijadora de corticosteroides . [ 3 ] [ 6 ]

Metabolismo

Se ha informado que la semivida de eliminación  del MPA por vía oral es de 11,6 a 16,6 horas [ 5 ] y de 33  horas, [ 3 ] mientras que las semividas de eliminación con inyección intramuscular y subcutánea de MPA microcristalino en suspensión acuosa son de 50 y 40 días, respectivamente. [ 7 ] [ 8 ] El metabolismo del MPA se produce principalmente por hidroxilación , incluyendo en las posiciones C6β, C21, C2β y C1β, mediada principalmente por CYP3A4 , pero también se forman metabolitos 3- y 5-dihidro y 3,5-tetrahidro del MPA. [ 3 ] [ 6 ] Se ha observado que la desacetilación del MPA y sus metabolitos (en, por ejemplo, medroxiprogesterona ) también ocurre en investigaciones con primates no humanos en una medida sustancial (30 a 70%). [ 219 ] El MPA y/o sus metabolitos también se metabolizan mediante conjugación . [ 70 ] Los grupos metilo C6α y acetoxi C17α del MPA lo hacen más resistente al metabolismo y permiten una mayor biodisponibilidad que la progesterona oral . [ 6 ] 

Eliminación

Tras la administración intravenosa, el MPA se elimina entre un 20 y un 50 % en la orina y entre un 5 y un 10 % en las heces . [ 220 ] Menos del 3 % de la dosis se excreta en forma no conjugada . [ 220 ]

Relaciones de nivel-efecto

Con la administración intramuscular, los altos niveles de MPA en sangre inhiben la hormona luteinizante y la ovulación durante varios meses, con una disminución concomitante de la progesterona sérica por debajo de 0,4  ng/mL. [ 214 ] La ovulación se reanuda una vez que los niveles de MPA en sangre caen por debajo de 0,1  ng/mL. [ 214 ] El estradiol sérico se mantiene en aproximadamente 50  pg/mL durante aproximadamente cuatro meses después de la inyección (con un rango de 10–92  pg/mL después de varios años de uso), aumentando una vez que los niveles de MPA caen por debajo de 0,5  ng/mL. [ 214 ]

Los sofocos son poco frecuentes mientras el MPA se encuentra en niveles sanguíneos significativos en el cuerpo, y la mucosa vaginal permanece húmeda y con pliegues. El endometrio sufre atrofia, con glándulas pequeñas y rectas y un estroma decidualizado . El moco cervical permanece viscoso . Debido a sus niveles sanguíneos estables a largo plazo y a sus múltiples efectos que previenen la fecundación , el MPA es un método anticonceptivo muy eficaz . [ 214 ]

Curvas de concentración-tiempo

Química

MPA es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona . [ 224 ] [ 132 ] Específicamente, es el éster 17α- acetato de medroxiprogesterona o el análogo 6α- metilado del acetato de hidroxiprogesterona . [ 224 ] [ 132 ] El MPA se conoce químicamente como 6α-metil-17α-acetoxiprogesterona o como 6α-metil-17α-acetoxipregn-4-eno-3,20-diona, y su nombre genérico es una contracción de acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona. [ 224 ] [ 132 ] El MPA está estrechamente relacionado con otros derivados de la 17α-hidroxiprogesterona, como el acetato de clormadinona , el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol , así como con la medrogestona y el acetato de nomegestrol . [ 224 ] [ 132 ] El acetato de 9α-fluoromedroxiprogesterona (FMPA), el análogo fluorado C9α del MPA y un inhibidor de la angiogénesis con una potencia dos órdenes de magnitud mayor en comparación con el MPA, se investigó para el posible tratamiento del cáncer , pero nunca se comercializó. [ 225 ] [ 226 ]

Historia

El MPA fue descubierto independientemente en 1956 por Syntex y la compañía Upjohn . [ 13 ] [ 14 ] [ 227 ] [ 228 ] Fue introducido por primera vez el 18 de junio de 1959 por Upjohn en los Estados Unidos bajo la marca Provera (  comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg) para el tratamiento de la amenorrea , la metrorragia y el aborto espontáneo recurrente . [ 229 ] [ 230 ] Una formulación intramuscular de MPA, ahora conocida como DMPA (400  mg/mL de MPA), también fue introducida, bajo la marca Depo-Provera, en 1960 en los EE. UU. para el tratamiento del cáncer de endometrio y de riñón . [ 28 ] El MPA en combinación con etinilestradiol fue introducido en 1964 por Upjohn en los EE. UU. bajo la marca Provest (comprimidos de 10  mg de MPA y 50  μg de etinilestradiol) como anticonceptivo oral , pero esta formulación se suspendió en 1970. [ 231 ] [ 232 ] [ 134 ] Esta formulación fue comercializada por Upjohn fuera de los EE. UU. bajo las marcas Provestral y Provestrol, mientras que Cyclo-Farlutal (o Ciclofarlutal) y Nogest-S [ 233 ] eran formulaciones disponibles fuera de los EE. UU. con una dosis diferente (comprimidos de 5  mg de MPA y 50 o 75  μg de etinilestradiol). [ 234 ] [ 235 ]

Después de su desarrollo a finales de la década de 1950, el DMPA fue evaluado por primera vez en ensayos clínicos para su uso como anticonceptivo inyectable en 1963. [ 236 ] Upjohn solicitó la aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) del DMPA intramuscular como anticonceptivo de acción prolongada bajo la marca Depo-Provera (150  mg/mL de MPA) en 1967, pero la solicitud fue rechazada. [ 237 ] [ 238 ] Sin embargo, esta formulación se introdujo con éxito en países fuera de los Estados Unidos por primera vez en 1969, y estaba disponible en más de 90  países en todo el mundo para 1992. [ 35 ] Upjohn intentó obtener la aprobación de la FDA del DMPA como anticonceptivo nuevamente en 1978, y una vez más en 1983, pero ambas solicitudes fracasaron de manera similar a la solicitud de 1967. [ 237 ] [ 238 ] Sin embargo, en 1992, el medicamento fue finalmente aprobado por la FDA, bajo la marca Depo-Provera, para su uso en anticoncepción. [ 237 ] Una formulación subcutánea de DMPA se introdujo en los Estados Unidos como anticonceptivo bajo la marca Depo-SubQ Provera 104 (104  mg/0,65  mL MPA) en diciembre de 2004, y posteriormente también fue aprobada para el tratamiento del dolor pélvico relacionado con la endometriosis . [ 239 ]

El MPA también se ha comercializado ampliamente en todo el mundo bajo numerosas otras marcas, como Farlutal, Perlutex y Gestapuran, entre otras. [ 132 ] [ 10 ]

Riesgo de meningioma

En 2024, un estudio francés publicado en The BMJ encontró que el uso prolongado de acetato de medroxiprogesterona (más de un año) estaba vinculado a un riesgo 5,6 veces mayor de que el paciente desarrollara un meningioma intracraneal que requeriría cirugía. [ 240 ] [ 241 ] Documentos judiciales revelaron que Pfizer tuvo conocimiento del riesgo de meningioma en 2023, lo que los llevó a solicitar a la FDA que agregara una advertencia en 2024. Sin embargo, algunos abogados han afirmado que Pfizer conocía los riesgos en 2015. [ 242 ] La solicitud fue denegada por la FDA, que afirmó que los estudios no respaldaban claramente la advertencia, pero la etiqueta fue aceptada posteriormente en junio de 2025 después de una nueva presentación por parte de Pfizer. [ 243 ] La MHRA actualizó la guía para pacientes en el Reino Unido en 2024, en colaboración con Pfizer. [ 244 ]

En 2025 se presentó una demanda colectiva contra Pfizer en Estados Unidos en nombre de mujeres que desarrollaron meningiomas tras tomar el medicamento durante un período prolongado. Más de 1300 mujeres fueron incluidas en la demanda cuando se presentó, cifra que se amplió a más de 3400 mujeres en abril de 2026. [ 245 ] [ 244 ] Abogados del Reino Unido han confirmado que también están intentando presentar una demanda colectiva contra Pfizer, y un bufete de abogados confirmó en abril de 2026 que estaba investigando 250 casos. [ 246 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

El acetato de medroxiprogesterona es el nombre genérico del fármaco y su INN Tooltip INN , USAN Tooltip Nombre adoptado en Estados Unidos , BAN Tooltip BANM y JAN Tooltip Nombre aceptado en Japón , mientras que medrossiprogesterona es la DCIT Tooltip Denominazione Comune Italiana y médroxyprogestérone la DCF Tooltip Dénomination Commune Française de su forma de alcohol libre. [ 224 ] [ 11 ] [ 132 ] [ 247 ] [ 10 ] También se conoce como 6α-metil-17α-acetoxiprogesterona ( MAP ) o acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona . [ 224 ] [ 11 ] [ 132 ] [ 10 ]

Nombres de marcas

El MPA se comercializa bajo una gran cantidad de nombres comerciales en todo el mundo. [ 10 ] [ 11 ] [ 132 ] Sus nombres comerciales más importantes son Provera como tabletas orales y Depo-Provera como suspensión acuosa para inyección intramuscular. [ 10 ] [ 11 ] [ 132 ] Una formulación de MPA como suspensión acuosa para inyección subcutánea también está disponible en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Depo-SubQ Provera 104. [ 10 ] [ 11 ] Otros nombres comerciales de MPA formulado solo incluyen Farlutal y Sayana para uso clínico y Depo-Promone, Perlutex, Promone-E y Veramix para uso veterinario. [ 10 ] [ 11 ] [ 132 ] Además de las formulaciones de un solo fármaco, el MPA se comercializa en combinación con los estrógenos CEE, estradiol y valerato de estradiol. [ 10 ] [ 11 ] [ 132 ] Los nombres comerciales de MPA en combinación con CEE como comprimidos orales en diferentes países incluyen Prempro, Premphase, Premique, Premia y Premelle. [ 10 ] [ 11 ] [ 132 ] Los nombres comerciales de MPA en combinación con estradiol como comprimidos orales incluyen Indivina y Tridestra. [ 10 ] [ 11 ] [ 132 ]

Disponibilidad

El MPA oral y el DMPA están ampliamente disponibles en todo el mundo. [ 10 ] El MPA oral está disponible tanto solo como en combinación con los estrógenos CEE, estradiol y valerato de estradiol. [ 10 ] El DMPA está registrado para su uso como método anticonceptivo en más de 100  países en todo el mundo. [ 18 ] [ 19 ] [ 10 ] La combinación de MPA inyectado y cipionato de estradiol está aprobada para su uso como método anticonceptivo en 18  países. [ 18 ]

Estados Unidos

A fecha de noviembre de 2016 , MPA está disponible en los Estados Unidos en las siguientes formulaciones: [ 63 ]

  • Comprimidos orales: Amen, Curretab, Cycrin, Provera – 2,5  mg, 5  mg, 10  mg
  • Suspensión acuosa para inyección intramuscular: Depo-Provera – 150  mg/ml (para anticoncepción), 400  mg/ml (para cáncer)
  • Suspensión acuosa para inyección subcutánea: Depo-SubQ Provera 104 – 104  mg/0,65  mL (para anticoncepción)

También está disponible en combinación con un estrógeno en las siguientes formulaciones:

  • Comprimidos orales: CEE y MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro/Premphase) – 0,3  mg / 1,5  mg; 0,45  mg / 1,5  mg; 0,625  mg / 2,5  mg; 0,625  mg / 5  mg

Si bien las siguientes formulaciones han sido descontinuadas:

  • Comprimidos orales: etinilestradiol y MPA (Provest) – 50  μg / 10  mg
  • Suspensión acuosa para inyección intramuscular: cipionato de estradiol y MPA (Lunelle) – 5  mg / 25  mg (para anticoncepción)

El estado de Luisiana permite que a los delincuentes sexuales se les otorgue MPA. [ 248 ]

Generación

Los progestágenos en las píldoras anticonceptivas a veces se agrupan por generación. [ 249 ] [ 250 ] Si bien los progestágenos 19-nortestosterona se agrupan sistemáticamente por generaciones, los progestágenos pregnanos que se usan o se han usado en las píldoras anticonceptivas generalmente se omiten de dichas clasificaciones o se agrupan simplemente como "varios" o "pregnanos". [ 249 ] [ 250 ] En cualquier caso, basándose en su fecha de introducción en dichas formulaciones en 1964, el MPA podría considerarse un progestágeno de "primera generación". [ 251 ]

Controversia

Fuera de los Estados Unidos

  • En 1994, cuando se aprobó el DMPA en la India, el periódico indio Economic and Political Weekly informó que «la FDA finalmente autorizó el medicamento en 1990 en respuesta a las preocupaciones sobre la explosión demográfica en el tercer mundo y la reticencia de los gobiernos del tercer mundo a autorizar un medicamento que no estaba autorizado en su país de origen». [ 252 ] Algunos científicos y grupos de mujeres en la India continúan oponiéndose al DMPA. [ 253 ] En 2016, la India introdujo la preparación de DMPA depo-medroxiprogesterona IM en el sistema de salud pública. [ 254 ]
  • La Coalición Canadiense sobre Depo-Provera, una coalición de profesionales de la salud de la mujer y grupos de defensa, se opuso a la aprobación de DMPA en Canadá. [ 255 ] Desde la aprobación de DMPA en Canadá en 1997, se ha presentado una demanda colectiva por 700 millones de dólares contra Pfizer por parte de usuarias de DMPA que desarrollaron osteoporosis . En respuesta, Pfizer argumentó que había cumplido con su obligación de divulgar y discutir los riesgos de DMPA con la comunidad médica canadiense. [ 256 ]
  • Los ensayos clínicos de este medicamento en mujeres de Zimbabue fueron controvertidos en lo que respecta a las violaciones de los derechos humanos y la experimentación médica en África .
  • En Israel estalló una polémica cuando el gobierno fue acusado de administrar DMPA a inmigrantes etíopes sin su consentimiento. Algunas mujeres afirmaron que les habían dicho que se trataba de una vacuna. El gobierno israelí negó las acusaciones, pero ordenó a las cuatro organizaciones de atención médica que dejaran de administrar inyecciones de DMPA a las mujeres "si existía la más mínima duda de que no hubieran comprendido las implicaciones del tratamiento". [ 257 ]

Estados Unidos

Hubo una larga y controvertida historia en torno a la aprobación del DMPA por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . El fabricante original, Upjohn , solicitó la aprobación en repetidas ocasiones. Los comités asesores de la FDA recomendaron unánimemente su aprobación en 1973, 1975 y 1992, al igual que el personal médico profesional de la FDA, pero esta la denegó repetidamente. Finalmente, el 29 de octubre de 1992, la FDA aprobó el DMPA como anticonceptivo, que para entonces ya había sido utilizado por más de 30 millones de mujeres desde 1969 y estaba aprobado y en uso por casi 9  millones de mujeres en más de 90  países, incluidos el Reino Unido , Francia , Alemania , Suecia , Tailandia , Nueva Zelanda e Indonesia . [ 258 ] Los puntos de la controversia incluyeron:

  • Pruebas en animales para determinar la carcinogenicidad : el DMPA causó tumores de cáncer de mama en perros. Los críticos del estudio afirmaron que los perros son más sensibles a la progesterona artificial y que las dosis eran demasiado altas para extrapolarlas a los humanos. La FDA señaló que todas las sustancias carcinógenas para los humanos también lo son para los animales, y que si una sustancia no es carcinógena, no se registra como tal en dosis altas. Los niveles de DMPA que causaron tumores mamarios malignos en perros fueron equivalentes a 25 veces la cantidad del nivel normal de progesterona en la fase lútea para perros. Esto es inferior al nivel de progesterona durante el embarazo en perros y es específico de la especie. [ 259 ] El DMPA causó cáncer de endometrio en monos: 2 de 12 monos analizados, los primeros casos registrados de cáncer de endometrio en monos rhesus . [ 260 ] Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que en humanos, el DMPA reduce el riesgo de cáncer de endometrio en aproximadamente un 80 %. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Hablando en términos comparativos sobre estudios en animales de carcinogenicidad de medicamentos, un miembro de la Oficina de Medicamentos de la FDA testificó en una audiencia de la agencia DMPA, "...Los datos en animales para este medicamento son más preocupantes que cualquier otro medicamento que conozcamos que se vaya a administrar a personas sanas".
  • Cáncer de cuello uterino en estudios de Upjohn/NCI. Se encontró que el cáncer de cuello uterino aumentaba hasta 9 veces en los primeros estudios en humanos registrados por el fabricante y el Instituto Nacional del Cáncer . [ 261 ] Sin embargo, numerosos estudios posteriores de mayor envergadura han demostrado que el uso de DMPA no aumenta el riesgo de cáncer de cuello uterino. [ 262 ] [ 263 ] [ 264 ] [ 265 ] [ 266 ]
  • Coerción y falta de consentimiento informado. Las pruebas o el uso de DMPA se centraron casi exclusivamente en mujeres de países en desarrollo y mujeres pobres de Estados Unidos, [ 267 ] lo que plantea serias dudas sobre la coerción y la falta de consentimiento informado, en particular para las personas analfabetas [ 268 ] y para las personas con discapacidad mental, a quienes, en algunos casos, se les administró DMPA a largo plazo por razones de "higiene menstrual", aunque no fueran sexualmente activas. [ 269 ]
  • Estudio Atlanta/Grady: Upjohn estudió el efecto del DMPA durante 11 años en Atlanta, principalmente en mujeres negras que recibían asistencia pública, pero no presentó ninguno de los informes de seguimiento requeridos ante la FDA. Los investigadores que finalmente visitaron el lugar observaron que los estudios estaban desorganizados. "Encontraron que la recopilación de datos era cuestionable, faltaban formularios de consentimiento y protocolos; a las mujeres cuyo consentimiento se había obtenido no se les informó sobre los posibles efectos secundarios. A las mujeres cuyas afecciones médicas conocidas indicaban que el uso de DMPA pondría en peligro su salud se les administró la inyección. Varias mujeres del estudio fallecieron; algunas de cáncer, pero otras por otras razones, como suicidio debido a depresión. Más de la mitad de las 13.000 mujeres del estudio se perdieron durante el seguimiento debido a la deficiente gestión de los registros". En consecuencia, ningún dato de este estudio fue utilizable. [ 267 ]
  • Revisión de la OMS: En 1992, la OMS presentó a la FDA una revisión del DMPA en cuatro países en desarrollo. La Red Nacional de Salud de la Mujer y otras organizaciones de mujeres testificaron en la audiencia que la OMS no era objetiva, ya que había distribuido DMPA en países en desarrollo. El DMPA fue aprobado para su uso en Estados Unidos con base en la revisión de la OMS de la evidencia presentada previamente en países como Tailandia, evidencia que la FDA había considerado insuficiente y con un diseño inadecuado para la evaluación del riesgo de cáncer en una audiencia anterior.
  • El Instituto Alan Guttmacher ha especulado que la aprobación de DMPA por parte de Estados Unidos podría aumentar su disponibilidad y aceptación en los países en desarrollo. [ 267 ] [ 270 ]
  • En 1995, varios grupos de salud femenina solicitaron a la FDA que impusiera una moratoria al DMPA y que estableciera formularios de consentimiento informado estandarizados. [ 271 ]

Investigación

El DMPA fue estudiado por Upjohn para su uso como anticonceptivo inyectable solo de progestágeno en mujeres a una dosis de 50  mg una vez al mes, pero produjo un control deficiente del ciclo y no se comercializó para este uso a esta dosis. [ 272 ] Una combinación de DMPA y fosfato de poliestradiol , un estrógeno y profármaco de larga duración del estradiol , fue estudiada en mujeres como un anticonceptivo inyectable combinado para su uso mediante inyección intramuscular una vez cada tres meses. [ 273 ] [ 274 ] [ 275 ]

Se ha estudiado la monoterapia con MPA oral e intramuscular en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata, pero se encontró que era inferior a la monoterapia con acetato de ciproterona o dietilestilbestrol . [ 276 ] [ 277 ] [ 278 ] Se ha estudiado MPA oral en dosis altas en combinación con dietilestilbestrol y CEE como complemento a la terapia con estrógenos en dosis altas para el tratamiento del cáncer de próstata en hombres, pero no se encontró que proporcionara una mayor eficacia que el dietilestilbestrol solo. [ 279 ]

Se ha estudiado el uso de DMPA como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con los andrógenos / esteroides anabólicos testosterona y nandrolona (19-nortestosterona) en hombres. [ 280 ] Sin embargo, nunca se aprobó para esta indicación. [ 280 ]

MPA fue investigado por InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals y la Universidad de Pensilvania como un posible medicamento antiinflamatorio para el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune , la enfermedad de Crohn , la púrpura trombocitopénica idiopática y la colitis ulcerosa , pero no completó el desarrollo clínico y nunca fue aprobado para estas indicaciones. [ 281 ] [ 282 ] Fue formulado como un medicamento oral en dosis muy altas y se creía que inhibía la señalización de citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa , con un mecanismo de acción que se decía que era similar al de los corticosteroides . [ 281 ] [ 282 ] La formulación de MPA tenía los nombres comerciales provisionales Colirest y Hematrol para estas indicaciones. [ 281 ]

Se ha comprobado que el MPA es eficaz en el tratamiento de los síntomas maníacos en mujeres con trastorno bipolar . [ 283 ]

Uso veterinario

El MPA se ha utilizado para reducir la agresividad y el marcaje con orina en gatos machos. [ 284 ] Puede ser particularmente útil para controlar dichos comportamientos en gatos machos castrados . [ 284 ] El medicamento se puede administrar a los gatos mediante una inyección una vez al mes. [ 284 ]

El MPA se prescribe como castigo legal para castrar químicamente a algunos delincuentes sexuales según la referencia del Código Legal de Luisiana. §43.6. Administración de acetato de medroxiprogesterona (MPA) a ciertos delincuentes sexuales. [ 285 ]

Véase también

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