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Diels–Alder reaction

Diels–Alder reaction, simplest example In organic chemistry , the Diels–Alder reaction is a chemical reaction between a conjugated diene and a substituted alkene , commonly term...

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Diels–Alder reaction, simplest example

In organic chemistry, the Diels–Alder reaction is a chemical reaction between a conjugateddiene and a substituted alkene, commonly termed the dienophile, to form a substituted cyclohexene derivative. It is the prototypical pericyclic reaction with a concerted mechanism; specifically, it is a thermally-allowed [4+2] cycloaddition with Woodward–Hoffmann symbol [π4s + π2s].

Simultaneously constructing two new carbon–carbon bonds, the Diels–Alder reaction reliably forms six-membered rings with good regio- and stereochemical control.[1][2] Consequently, it is a powerful tool, widely applied to introduce chemical complexity in the synthesis of natural products and new materials.[3][4]

The reaction was first described by Otto Diels and Kurt Alder in 1928. For its discovery, they were awarded the Nobel Prize in Chemistry in 1950.

The underlying concept has been generalized in several different directions. In the hetero-Diels–Alder reaction, π-systems involving heteroatoms, such as carbonyls and imines, furnish the corresponding heterocycles. Diels-Alder-like reactions occur for other ring sizes, although none matched the [4+2] reaction in scope and versatility. Because ΔH° and ΔS° are negative for a typical Diels–Alder reaction, the reverse of a Diels–Alder reaction becomes favorable at high temperatures. This retro-Diels–Alder reaction is of synthetic importance for only a limited range of Diels–Alder adducts, generally with some special structural features.[5]

Mechanism

La reacción es un ejemplo de reacción pericíclica concertada. [ 6 ] Se cree que ocurre a través de un único estado de transición cíclico, [ 7 ] sin que se generen intermedios durante el transcurso de la reacción. Como tal, la reacción de Diels-Alder se rige por consideraciones de simetría orbital: se clasifica como una cicloadición [ π 4 s + π 2 s ], lo que indica que procede a través de la interacción suprafacial /suprafacial de un sistema de electrones 4π (la estructura del dieno) con un sistema de electrones 2π (la estructura del dienófilo), una interacción que conduce a un estado de transición sin una barrera energética adicional impuesta por la simetría orbital y permite que la reacción de Diels-Alder tenga lugar con relativa facilidad. [ 8 ]

Un análisis de los orbitales moleculares frontera (OMF) de los reactivos deja claro el porqué de esto. (La misma conclusión puede obtenerse a partir de un diagrama de correlación orbital o un análisis de Dewar-Zimmerman). Para la reacción de Diels-Alder "normal" más común, la interacción HOMO/LUMO más importante es la que se produce entre el orbital ψ₂ del dieno rico en electrones , como orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO), y el orbital π* del dienófilo deficiente en electrones, como orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO). Sin embargo, la diferencia de energía HOMO-LUMO es lo suficientemente pequeña como para que los roles puedan invertirse cambiando los efectos electrónicos de los sustituyentes en los dos componentes. En una reacción de Diels-Alder inversa (de demanda electrónica inversa) , los sustituyentes electroatractores del dieno disminuyen la energía de su orbital ψ₃ vacío , mientras que los sustituyentes electrodonadores del dienófilo aumentan la energía de su orbital π lleno lo suficiente como para que la interacción entre estos dos orbitales se convierta en la interacción orbital estabilizadora más significativa desde el punto de vista energético. Independientemente de la situación que se presente, el HOMO y el LUMO de los componentes están en fase, lo que da lugar a una interacción de enlace, como se puede observar en el diagrama siguiente. Dado que los reactivos se encuentran en su estado fundamental, la reacción se inicia térmicamente y no requiere activación por luz. [ 8 ]

Análisis FMO de la reacción de Diels-Alder
Análisis FMO de la reacción de Diels-Alder

Otros fenómenos, además de las interacciones de los orbitales frontera, también afectan la velocidad de reacción . Una forma sencilla de deducir esto es observar que las interacciones HOMO-LUMO detalladas anteriormente se aplican a todos los complejos donador-aceptor , aunque no todos los complejos donador-aceptor experimentan la reacción de Diels-Alder. En la práctica, la mayoría de los demás fenómenos se capturan en la entalpía de reacción , y la interacción orbital se puede estimar a partir de la geometría y las energías de ionización. Una fórmula empírica para la velocidad de reacción de una reacción no catalizada es:registro⁡(k⋅mol⋅s)=(290±10−(60.8±2.8) A−1⋅R)eVID−miA−(5.05±0,39)molkJ⋅ΔH−28.2{\displaystyle \log(k\cdot {\textrm {mol}}\cdot {\textrm {s}})=\left(290\pm 10-(60.8\pm 2.8){\text{ Å}}^{-1}\cdot R\right){\frac {\textrm {eV}}{I_{D}-E_{A}}}-(5.05\pm 0.39){\frac {\textrm {mol}}{\textrm {kJ}}}\cdot \Delta H-28.2}donde k es la velocidad de reacción, R es la distancia entre los dos extremos del dieno, I D es el potencial de ionización del dieno, E A es la afinidad electrónica del dienófilo y Δ H es la entalpía de reacción. [ 9 ]

La "opinión predominante" [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] es que la mayoría de las reacciones de Diels-Alder proceden a través de un mecanismo concertado; sin embargo, el tema ha sido ampliamente debatido. A pesar de que la gran mayoría de las reacciones de Diels-Alder exhiben una adición syn estereoespecífica de los dos componentes, se ha postulado un intermedio dirradical [ 7 ] (y respaldado con evidencia computacional) sobre la base de que la estereoespecificidad observada no descarta una adición en dos pasos que involucra un intermedio que colapsa al producto más rápido de lo que puede rotar para permitir la inversión de la estereoquímica.

Se observa un notable aumento en la velocidad de reacción cuando ciertas reacciones de Diels-Alder se llevan a cabo en disolventes orgánicos polares como la dimetilformamida y el etilenglicol , [ 14 ] e incluso en agua. [ 15 ] La reacción de ciclopentadieno y butenona, por ejemplo, es 700 veces más rápida en agua que en 2,2,4-trimetilpentano como disolvente. [ 15 ] Se han propuesto varias explicaciones para este efecto, como un aumento en la concentración efectiva debido al empaquetamiento hidrofóbico [ 16 ] o la estabilización del estado de transición mediante enlaces de hidrógeno. [ 17 ]

La geometría de los componentes dieno y dienófilo influye en los detalles estereoquímicos del producto. En las reacciones intermoleculares , en particular, la posición preferida y la relación estereoquímica de los sustituyentes de ambos componentes están controladas por efectos electrónicos. Sin embargo, en las reacciones de cicloadición de Diels-Alder intramoleculares , la estabilidad conformacional de la estructura del estado de transición puede tener una influencia determinante.

Regioselectividad

La teoría de orbitales moleculares frontera también se ha utilizado para explicar los patrones de regioselectividad observados en las reacciones de Diels-Alder de sistemas sustituidos. El cálculo de la energía y los coeficientes orbitales de los orbitales frontera de los componentes [ 18 ] proporciona una imagen que concuerda bien con el análisis más directo de los efectos de resonancia de los sustituyentes, como se ilustra a continuación.

Estructuras de resonancia de dienos y dienófilos de demanda normal

En general, la regioselectividad observada en las reacciones de Diels-Alder de demanda electrónica normal e inversa sigue la regla orto-para , denominada así porque el producto ciclohexeno presenta sustituyentes en posiciones análogas a las posiciones orto y para de los arenos disustituidos. Por ejemplo, en un escenario de demanda normal, un dieno con un grupo dador de electrones (EDG) en C1 tiene su mayor coeficiente HOMO en C4, mientras que el dienófilo con un grupo aceptor de electrones (EWG) en C1 tiene el mayor coeficiente LUMO en C2. La combinación de estos dos coeficientes da como resultado el producto "orto", como se observa en el caso 1 de la figura siguiente. Un dieno sustituido en C2, como en el caso 2, tiene el mayor coeficiente HOMO en C1, dando lugar al producto "para". Análisis similares para los escenarios de demanda inversa correspondientes dan lugar a productos análogos, como se observa en los casos 3 y 4. Al examinar las formas mesoméricas canónicas anteriores, es fácil verificar que estos resultados concuerdan con las expectativas basadas en la consideración de la densidad electrónica y la polarización.

Regioselectividad en reacciones de Diels-Alder con demanda electrónica normal (1 y 2) e inversa (3 y 4)

En general, con respecto al par HOMO-LUMO energéticamente más compatible, maximizar la energía de interacción mediante la formación de enlaces entre centros con los mayores coeficientes de orbitales frontera permite predecir el principal regioisómero que resultará de una combinación dieno-dienófilo dada. [ 8 ] En un tratamiento más sofisticado, se consideran tres tipos de sustituyentes ( Z atractores : disminución de HOMO y LUMO (CF 3 , NO 2 , CN, C(O)CH 3 ), X donadores : aumento de HOMO y LUMO (Me, OMe, NMe 2 ), C conjugadores : aumento de HOMO y disminución de LUMO (Ph, vinilo)), lo que resulta en un total de 18 combinaciones posibles. La maximización de la interacción orbital predice correctamente el producto en todos los casos para los que se dispone de datos experimentales. Por ejemplo, en combinaciones poco comunes que involucran grupos X tanto en el dieno como en el dienófilo, puede favorecerse un patrón de sustitución 1,3, un resultado que no se explica con un argumento simplista de estructura de resonancia. [ 19 ] Sin embargo, los casos en los que el argumento de resonancia y la coincidencia de los coeficientes orbitales más grandes no coinciden son raros.

Estereoespecificidad y estereoselectividad

Las reacciones de Diels-Alder, como cicloadiciones concertadas, son estereoespecíficas . La información estereoquímica del dieno y del dienófilo se conserva en el producto, como una adición syn con respecto a cada componente. Por ejemplo, los sustituyentes en una relación cis ( trans , respectivamente) en el doble enlace del dienófilo dan lugar a sustituyentes que son cis ( trans , respectivamente) en esos mismos carbonos con respecto al anillo de ciclohexeno. Del mismo modo, los dienos disustituidos cis , cis y trans , trans dan sustituyentes cis en estos carbonos del producto, mientras que los dienos disustituidos cis , trans dan sustituyentes trans : [ 20 ] [ 21 ]

Estados de transición endo y exo para la adición de ciclopentadieno a acroleína ; relación de productos endo / exo para este y otros dienófilos.

Las reacciones de Diels-Alder, en las que se generan estereocentros adyacentes en los extremos de los enlaces simples recién formados, implican dos posibles resultados estereoquímicos. Esta es una situación estereoselectiva basada en la orientación relativa de los dos componentes al reaccionar entre sí. En el contexto de la reacción de Diels-Alder, el estado de transición en el que el sustituyente más significativo (un grupo atractor de electrones y/o conjugado) del dienófilo se orienta hacia el sistema π del dieno y se desliza por debajo de él durante la reacción se conoce como estado de transición endo . En el estado de transición exo alternativo , se orienta en dirección opuesta. (Existe un uso más general de los términos endo y exo en la nomenclatura estereoquímica).

En los casos en que el dienófilo tiene un único sustituyente electroatractor/conjugante, o dos sustituyentes electroatractores/conjugantes en posición cis , el resultado suele ser predecible. En estos escenarios de Diels-Alder de "demanda normal", el estado de transición endo suele ser el preferido, a pesar de estar a menudo más impedido estéricamente. Esta preferencia se conoce como la regla endo de Alder . Como lo formuló originalmente Alder, el estado de transición preferido es aquel con una "máxima acumulación de dobles enlaces". La selectividad endo suele ser mayor para dienófilos rígidos como el anhídrido maleico y la benzoquinona ; para otros, como los acrilatos y los crotonatos , la selectividad no es muy pronunciada. [ 22 ]

La regla endo se aplica cuando todos los grupos electroatractores del dienófilo se encuentran en un mismo lado.
La regla endo se aplica cuando todos los grupos electroatractores del dienófilo se encuentran en un mismo lado.

La explicación más ampliamente aceptada para el origen de este efecto es una interacción favorable entre los sistemas π del dienófilo y el dieno, una interacción descrita como un efecto orbital secundario , aunque las atracciones dipolares y de van der Waals también pueden desempeñar un papel, y el disolvente a veces puede marcar una diferencia sustancial en la selectividad. [ 6 ] [ 23 ] [ 24 ] La explicación del solapamiento orbital secundario fue propuesta por primera vez por Woodward y Hoffmann. [ 25 ] En esta explicación, los orbitales asociados con el grupo en conjugación con el doble enlace del dienófilo se solapan con los orbitales internos del dieno, una situación que es posible solo para el estado de transición endo . Aunque la explicación original solo invocaba el orbital en el átomo α al doble enlace del dienófilo, Salem y Houk han propuesto posteriormente que los orbitales en los carbonos α y β participan cuando la geometría molecular lo permite. [ 26 ]

A menudo, como ocurre con los dienos altamente sustituidos, los dienófilos muy voluminosos o las reacciones reversibles (como en el caso del furano como dieno), los efectos estéricos pueden anular la selectividad endo normal a favor del isómero exo .

El dieno

El componente dieno de la reacción de Diels-Alder puede ser de cadena abierta o cíclica, y puede albergar muchos tipos diferentes de sustituyentes. [ 6 ] Sin embargo, debe poder existir en la conformación s- cis , ya que este es el único conformero que puede participar en la reacción. Aunque los butadienos suelen ser más estables en la conformación s- trans , en la mayoría de los casos la diferencia de energía es pequeña (~2–5 kcal/mol). [ 27 ]

Un sustituyente voluminoso en la posición C2 o C3 puede aumentar la velocidad de reacción al desestabilizar la conformación s- trans y forzar al dieno a adoptar la conformación s- cis reactiva. El 2- tert -butil-buta-1,3-dieno, por ejemplo, es 27 veces más reactivo que el butadieno simple. [ 6 ] [ 28 ] Por el contrario, un dieno con sustituyentes voluminosos tanto en C2 como en C3 es menos reactivo porque las interacciones estéricas entre los sustituyentes desestabilizan la conformación s- cis . [ 28 ]

Los dienos con sustituyentes terminales voluminosos (C1 y C4) disminuyen la velocidad de reacción, presumiblemente al impedir el acercamiento del dieno y el dienófilo. [ 29 ]

Un dieno especialmente reactivo es el 1-metoxi-3-trimetilsiloxi-buta-1,3-dieno, también conocido como dieno de Danishefsky . [ 30 ] Tiene una utilidad sintética particular como medio para proporcionar sistemas de ciclohexenona α,β-insaturados mediante la eliminación del sustituyente 1-metoxi después de la desprotección del éter de sililo enólico. Otros derivados sintéticamente útiles del dieno de Danishefsky incluyen los 1,3-alcoxi-1-trimetilsiloxi-1,3-butadienos (dienos de Brassard) [ 31 ] y los 1-dialquilamino-3-trimetilsiloxi-1,3-butadienos (dienos de Rawal). [ 32 ] La mayor reactividad de estos y otros dienos similares es resultado de contribuciones sinérgicas de grupos donadores en C1 y C3, elevando el HOMO significativamente por encima del de un dieno monosustituido comparable. [ 3 ]

Forma general de los dienes de Danishefsky, Brassard y Rawal
Forma general de los dienes de Danishefsky, Brassard y Rawal

Los dienos inestables (y por lo tanto altamente reactivos) pueden ser sintéticamente útiles; por ejemplo, los o - quinodimetanos pueden generarse in situ. En contraste, los dienos estables, como el naftaleno , requieren condiciones drásticas y/o dienófilos altamente reactivos, como la N -fenilmaleimida . El antraceno , al ser menos aromático (y por lo tanto más reactivo para las síntesis de Diels-Alder) en su anillo central, puede formar un aducto 9,10 con anhídrido maleico a 80  °C e incluso con acetileno , un dienófilo débil, a 250  °C. [ 33 ]

El dienófilo

En una reacción de Diels-Alder de demanda normal, el dienófilo tiene un grupo atractor de electrones conjugado con el alqueno; en un escenario de demanda inversa, el dienófilo está conjugado con un grupo donador de electrones. [ 10 ] Los dienófilos pueden elegirse para contener una "funcionalidad enmascarada". El dienófilo experimenta una reacción de Diels-Alder con un dieno introduciendo dicha funcionalidad en la molécula del producto. Luego sigue una serie de reacciones para transformar la funcionalidad en un grupo deseado. El producto final no puede obtenerse en un solo paso de DA porque el dienófilo equivalente es no reactivo o inaccesible. Un ejemplo de este enfoque es el uso de α-cloroacrilonitrilo (CH 2 =CClCN). Cuando reacciona con un dieno, este dienófilo introducirá la funcionalidad α-cloronitrilo en la molécula del producto. Esta es una "funcionalidad enmascarada" que luego puede hidrolizarse para formar una cetona . El dienófilo α-cloroacrilonitrilo es equivalente al dienófilo ceteno (CH₂ = C=O), que produciría el mismo producto en un paso de Diels-Alder. El problema es que el ceteno en sí no se puede usar en reacciones de Diels-Alder porque reacciona con dienos de manera indeseada (por cicloadición [2+2]), y por lo tanto se debe usar el enfoque de "funcionalidad enmascarada". [ 34 ] Otras funcionalidades de este tipo son los sustituyentes de fosfonio (que producen dobles enlaces exocíclicos después de la reacción de Wittig ), varias funcionalidades de sulfóxido y sulfonilo (ambas son equivalentes de acetileno) y grupos nitro (equivalentes de ceteno). [ 6 ]

Variantes de la reacción clásica de Diels-Alder

Otros tamaños de anillo

En la cicloadición de trimetilenometano y la cicloadición 1,3-dipolar , el sintón homónimo reemplaza al dieno. En la cicloadición (4+3) , un catión alilo reemplaza al dienófilo.

Hetero-Diels-Alder

Un ejemplo de reacción de Hetero-Diels-Alder, que da como resultado la síntesis de un heterociclo bicíclico.

También se conocen reacciones de Diels-Alder que involucran al menos un heteroátomo y se denominan colectivamente reacciones de hetero-Diels-Alder. [ 35 ] Los grupos carbonilo , por ejemplo, pueden reaccionar con éxito con dienos para producir anillos de dihidropirano , una reacción conocida como reacción de oxo-Diels-Alder , y las iminas pueden usarse, ya sea como dienófilo o en varios sitios del dieno, para formar varios compuestos N -heterocíclicos a través de la reacción de aza-Diels-Alder . Los compuestos nitroso (R–N=O) pueden reaccionar con dienos para formar oxazinas . El isocianato de clorosulfonilo puede utilizarse como dienófilo para preparar lactama de Vince . [ 6 ] [ 36 ]

activación del ácido de Lewis

Los ácidos de Lewis , como el cloruro de zinc , el trifluoruro de boro , el tetracloruro de estaño o el cloruro de aluminio , pueden catalizar reacciones de Diels-Alder al unirse al dienófilo. Tradicionalmente, la mayor reactividad de Diels-Alder se atribuye a la capacidad del ácido de Lewis para disminuir el LUMO del dienófilo activado, lo que resulta en una menor brecha de energía orbital HOMO-LUMO de demanda electrónica normal y, por lo tanto, en interacciones orbitales más estabilizadoras. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]

Estudios recientes, sin embargo, han demostrado que este razonamiento detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis es incorrecto. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Se ha descubierto que los ácidos de Lewis aceleran la reacción de Diels-Alder al reducir la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora entre el dieno y el dienófilo que interactúan y no al disminuir la energía del LUMO del dienófilo y, en consecuencia, aumentar la interacción orbital de demanda electrónica normal. El ácido de Lewis se une a través de una interacción donador-aceptor al dienófilo y, a través de ese mecanismo, polariza la densidad orbital ocupada alejándola del doble enlace C=C reactivo del dienófilo hacia el ácido de Lewis. Esta densidad orbital ocupada reducida en el doble enlace C=C del dienófilo participará, a su vez, en una interacción orbital de capa cerrada-capa cerrada menos repulsiva con el dieno entrante, reduciendo la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora y, por lo tanto, disminuyendo la barrera de la reacción de Diels-Alder. Además, el catalizador ácido de Lewis también aumenta la asincronía de la reacción de Diels-Alder, haciendo que el orbital π ocupado ubicado en el doble enlace C=C del dienófilo sea asimétrico. Como resultado, esta mayor asincronía conduce a una reducción adicional de la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora, así como a una presión decreciente sobre los reactivos para deformarse, en otras palabras, redujo la tensión de activación desestabilizadora (también conocida como energía de distorsión). [ 44 ] Este mecanismo catalítico de trabajo se conoce como catálisis de reducción de Pauli , [ 45 ] que opera en una variedad de reacciones orgánicas. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

La justificación original de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis es incorrecta, [ 40 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] porque, además de disminuir la energía del LUMO del dienófilo, el ácido de Lewis también disminuye la energía del HOMO del dienófilo y, por lo tanto, aumenta la brecha de energía orbital LUMO-HOMO de demanda electrónica inversa. Así, efectivamente, los catalizadores de ácido de Lewis fortalecen la interacción orbital de demanda electrónica normal al disminuir el LUMO del dienófilo, pero, simultáneamente, debilitan la interacción orbital de demanda electrónica inversa al disminuir también la energía del HOMO del dienófilo. Estos dos fenómenos opuestos se cancelan mutuamente, lo que resulta en interacciones orbitales casi inalteradas en comparación con las reacciones de Diels-Alder no catalizadas correspondientes y hace que este no sea el mecanismo activo detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis.

Diels-Alder asimétrico

Se han desarrollado muchos métodos para influir en la estereoselectividad de la reacción de Diels-Alder, como el uso de auxiliares quirales, la catálisis por ácidos de Lewis quirales , [ 52 ] y catalizadores de moléculas orgánicas pequeñas . [ 6 ] Las oxazolidinonas de Evans , [ 53 ] las oxazaborolidinas , [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] los quelatos de bis- oxazolina -cobre , [ 57 ] la catálisis de imidazolina , [ 58 ] y muchas otras metodologías existen para efectuar reacciones de Diels-Alder diastereo- y enantioselectivas.

Hexadehidro Diels-Alder

En la reacción de Diels-Alder hexadehidro , se utilizan alquinos y diinos en lugar de alquenos y dienos, formando un intermedio de bencino inestable que posteriormente puede ser atrapado para formar un producto aromático. Esta reacción permite la formación de anillos aromáticos altamente funcionalizados en un solo paso. [ 59 ] [ 60 ]

Aplicaciones y ocurrencia natural

La reacción de Diels-Alder asimétrica es un paso en la biosíntesis de la estatina lovastatina . [ 61 ]

La reacción retro-Diels-Alder se utiliza en la producción industrial de ciclopentadieno . El ciclopentadieno es un precursor de varios norbornenos , que son monómeros comunes . La reacción de Diels-Alder también se emplea en la producción de vitamina B6 .

Ruta típica para la producción de etilidenonorborneno a partir de ciclopentadieno a través de vinilnorborneno . [ 62 ]

Historia

La reacción descubierta por Diels y Alder en 1928.

La reacción de Diels-Alder fue la culminación de varias líneas de investigación interrelacionadas, algunos intentos fallidos y, en última instancia, el perspicaz reconocimiento de un principio general por Otto Diels y Kurt Alder. Su trabajo fundamental, detallado en una serie de 28 artículos publicados en Justus Liebigs Annalen der Chemie y Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft entre 1928 y 1937, estableció la amplia aplicabilidad de la reacción y su importancia en la construcción de anillos de seis miembros. Los primeros 19 artículos fueron escritos por Diels y Alder, mientras que los artículos posteriores fueron escritos por Diels y otros coautores. [ 63 ] [ 64 ] Sin embargo, la historia de la reacción se remonta aún más atrás, revelando una fascinante narrativa de descubrimientos perdidos y oportunidades desaprovechadas. [ 65 ]

Varios químicos, trabajando de forma independiente a finales del siglo XIX y principios del XX, encontraron reacciones que, en retrospectiva, implicaban el proceso de Diels-Alder pero que no fueron reconocidas como tales. [ 65 ]

  • Theodor Zincke realizó una serie de experimentos entre 1892 y 1912 con tetraclorociclopentadienona, un análogo de dieno altamente reactivo. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]
  • En 1910, Sergey Lebedev investigó sistemáticamente la polimerización térmica de tres dienos conjugados (butadieno, isopreno y dimetilbutadieno ), un proceso ahora reconocido como una autorreacción de Diels-Alder, proporcionando un análisis detallado de los productos de dimerización y reconociendo la importancia del sistema conjugado en el proceso. [ 70 ] Cinco años antes, Carl Harries estudió la degradación del caucho natural, lo que lo llevó a proponer una estructura cíclica para el polímero. [ 71 ]
  • El trabajo de Hermann Staudinger con cetenos, publicado en 1912, abarcó tanto las cicloadiciones [2+2], donde una molécula de ceteno reaccionaba con un compuesto insaturado para formar un anillo de cuatro miembros, como, de manera importante, las cicloadiciones [4+2]. En este último caso, dos moléculas de ceteno se combinaban con una molécula de un compuesto insaturado (como una quinona ) para producir un anillo de seis miembros. [ 72 ] Si bien no se trata de una reacción clásica de Diels-Alder en el sentido típico de un dieno conjugado y un dienófilo separado, la observación de Staudinger de este proceso [4+2], que forma un anillo de seis miembros, anticipó el trabajo posterior de Diels y Alder. Sin embargo, su enfoque se mantuvo principalmente en la cicloadición [2+2] de cetenos, más común.
  • Hans von Euler-Chelpin y KO Josephson, al investigar las reacciones del isopreno y el butadieno en 1920, observaron productos consistentes con las cicloadiciones de Diels-Alder, pero no continuaron investigando el tema. [ 73 ]
  • Quizás el error más llamativo provino de Walter Albrecht a principios del siglo XX. Trabajando en el laboratorio de Johannes Thiele , Albrecht investigó la reacción del ciclopentadieno con la para-benzoquinona . Su tesis doctoral de 1902 describe claramente la formación del aducto de Diels-Alder, incluso proporcionando asignaciones estructurales (incorrectas). [ 74 ] Sin embargo, influenciado por el enfoque de Thiele en la conjugación y la valencia parcial, Albrecht en su publicación de 1906 [ 75 ] interpretó la reacción como una adición 1,4 seguida de una adición 1,2, pasando por alto por completo el aspecto de la cicloadición.

Aunque estas observaciones sugerían la posibilidad de una clase más amplia de reacciones de cicloadición, siguieron siendo incidentes aislados, cuya importancia no se apreció del todo en su momento, y ninguno de los investigadores intentó siquiera generalizar sus hallazgos. [ 65 ]

Diels y Alder fueron los encargados de sintetizar estos elementos dispares en un todo coherente. A diferencia de los investigadores anteriores, reconocieron la generalidad y la previsibilidad de la combinación del dieno y el dienófilo para formar una estructura cíclica. Mediante sus investigaciones sistemáticas, explorando diversas combinaciones de dienos y dienófilos, establecieron firmemente la "síntesis de dienos" como un nuevo y poderoso método sintético. Su meticuloso trabajo no solo demostró el alcance y la versatilidad de la reacción, sino que también sentó las bases para futuros desarrollos teóricos, incluidas las reglas de Woodward-Hoffmann, que proporcionarían una comprensión más profunda de las reacciones pericíclicas, incluida la de Diels-Alder.

Aplicaciones en síntesis total

La reacción de Diels-Alder fue un paso en una preparación temprana de los esteroides cortisona y colesterol . [ 76 ] La reacción implicó la adición de butadieno a una quinona.

Diels-Alder en la síntesis total de cortisona por RB Woodward
Diels-Alder en la síntesis total de cortisona por RB Woodward

Las reacciones de Diels-Alder se utilizaron en la síntesis original de las prostaglandinas F2α y E2 . [ 77 ] La reacción de Diels-Alder establece la estereoquímica relativa de tres estereocentros contiguos en el núcleo de ciclopentano de la prostaglandina. Se requirió la activación mediante tetrafluoroborato cúprico, un ácido de Lewis .

Se utilizó una reacción de Diels-Alder en la síntesis de prefenato disódico , [ 78 ] un precursor biosintético de los aminoácidos fenilalanina y tirosina .

La síntesis de reserpina utiliza una reacción de Diels-Alder para establecer la estructura cis -decalina de los anillos D y E. [ 79 ]

En otra síntesis de reserpina, los anillos D y E fusionados en cis se formaron mediante una reacción de Diels-Alder. La reacción intramolecular de Diels-Alder de la piranona que se muestra a continuación, con la posterior extrusión de dióxido de carbono a través de un retro [4+2], dio lugar a la lactama bicíclica . La epoxidación desde la cara α menos impedida, seguida de la apertura del epóxido en el C18 menos impedido, proporcionó la estereoquímica deseada en estas posiciones, mientras que la fusión en cis se logró mediante hidrogenación, procediendo nuevamente principalmente desde la cara menos impedida. [ 80 ]

De manera similar, se utilizó una piranona como dienófilo en la síntesis total del taxol . [ 81 ] La reacción intermolecular de la hidroxipirona y el éster α,β-insaturado que se muestra a continuación presentó un bajo rendimiento y regioselectividad; sin embargo, cuando se dirigió con ácido fenilborónico [ 82 ] el aducto deseado se pudo obtener con un rendimiento del 61% después de la escisión del boronato con neopentilglicol . La estereoselectividad de la reacción de Diels-Alder en este caso permitió definir cuatro estereocentros que se incorporaron al producto final.

Una reacción de Diels-Alder es un paso clave en la síntesis de (-)-furaquinocina C. [ 83 ]

La tabersonina se preparó mediante una reacción de Diels-Alder para establecer la estereoquímica relativa cis del núcleo alcaloide. La conversión del aldehído cis a su alqueno correspondiente mediante olefinación de Wittig y posterior metátesis de cierre de anillo con un catalizador de Schrock dio lugar al segundo anillo del núcleo alcaloide. El dieno en este caso es notable como ejemplo de 1-amino-3-siloxibutadieno, también conocido como dieno de Rawal. [ 84 ]

El (+)-esterpureno se puede preparar mediante una reacción de Diels-Alder asimétrica [ 85 ] que presenta una notable reacción intramolecular de Diels-Alder de un aleno . El reordenamiento sigmatrópico [2,3] del grupo tiofenilo para dar el sulfóxido que se muestra a continuación se produjo de forma enantioespecífica debido a la estereoquímica predefinida del alcohol propargílico. De esta manera, el único isómero de aleno formado pudo dirigir la reacción de Diels-Alder para que ocurriera solo en una cara del "dieno" generado.

El núcleo tetracíclico del antibiótico (-)-tetraciclina se preparó mediante una reacción de Diels-Alder. La apertura conrotatoria del benzociclobuteno, iniciada térmicamente, generó el o- quinodimetano, que reaccionó intermolecularmente para dar el esqueleto de la tetraciclina. El grupo hidroxilo libre del dienófilo es fundamental para el éxito de la reacción, ya que las variantes con el grupo hidroxilo protegido no reaccionaron bajo diversas condiciones de reacción. [ 86 ]

Takemura et al. sintetizaron cantaridina en 1980 mediante la reacción de Diels-Alder, utilizando alta presión. [ 87 ]

Las aplicaciones sintéticas de la reacción de Diels-Alder han sido revisadas extensamente. [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]

Véase también

Referencias

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