Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Descubrimiento y desarrollo de betabloqueadores

Figura 1: Estructura química de la dicloroisoprenalina ( INN ) o dicloroisoproterenol ( USAN ) , abreviado DCI, el primer betabloqueante desarrollado. Los antagonistas de los re...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Figura 1: Estructura química de la dicloroisoprenalina ( INN ) o dicloroisoproterenol ( USAN ) , abreviado DCI, el primer betabloqueante desarrollado.

Los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos (también llamados betabloqueantes) se desarrollaron inicialmente en la década de 1960 para el tratamiento de la angina de pecho, pero ahora también se utilizan para la hipertensión , la insuficiencia cardíaca congestiva y ciertas arritmias . [ 1 ] En la década de 1950, se descubrió que el dicloroisoproterenol (DCI) era un antagonista β que bloqueaba los efectos de las aminas simpaticomiméticas sobre la broncodilatación, la relajación uterina y la estimulación cardíaca. Aunque el DCI no tenía utilidad clínica, una modificación del compuesto dio lugar a un candidato clínico, el pronetalol , que se introdujo en 1962. [ 2 ]

Desarrollo

Historia

Los betabloqueantes constituyen una clase de fármacos de suma importancia debido a su alta prevalencia de uso. El descubrimiento de los betabloqueantes se remonta a más de 100 años atrás, cuando los primeros investigadores plantearon la idea de que las catecolaminas se unían selectivamente a estructuras similares a receptores y que esta era la causa de sus acciones farmacológicas . [ 3 ] En 1948, Raymond P. Ahlquist publicó un artículo fundamental en el que concluía sus hallazgos: existían dos receptores distintos para los fármacos catecolamínicos, que provocaban respuestas diferentes en el músculo cardíaco . Los denominó receptores α y β-adrenérgicos. Estos hallazgos pronto sentarían las bases para futuras investigaciones en el desarrollo de fármacos . [ 4 ]

A principios de la década de 1960, James Black , farmacólogo escocés , y sus colaboradores en Imperial Chemical Industries (ICI) en Gran Bretaña trabajaban en una serie de compuestos bloqueadores β-adrenérgicos , pronetalol y propranolol . El Dr. Black se centró en desarrollar un fármaco que aliviara el dolor de la angina de pecho , que resulta de la privación de oxígeno en el corazón. Su plan era crear un fármaco que disminuyera la necesidad de oxígeno del corazón. Hipotetizó que estos compuestos reducirían el consumo de oxígeno del corazón al interferir con los efectos de las catecolaminas. [ 4 ] En 1958, se describieron las propiedades farmacológicas del dicloroisoproterenol (DCI), un antagonista β descubierto unos años antes por el grupo de Eli Lilly. [ 2 ] Fue la síntesis de DCI la que estableció que los receptores β podían bloquearse químicamente y, por lo tanto, se pudo confirmar su existencia. [ 5 ] El DCI no tenía utilidad clínica, pero la sustitución de los sustituyentes 3,4-dicloro por un puente de carbono para formar un derivado de naftiletanolamina dio como resultado un candidato clínico, el pronetalol. [ 2 ]

En abril de 1963, las pruebas de toxicidad del pronetalol mostraron resultados de tumores tímicos en ratones. Sin embargo, se lanzó con el nombre comercial Alderlin, como el primer betabloqueante clínicamente útil. El lanzamiento tuvo lugar en noviembre de 1963 cuando muchos ensayos clínicos a pequeña escala habían demostrado su eficacia en la angina y ciertos tipos de arritmias. El pronetalol solo se comercializó para su uso en situaciones de riesgo vital. El Dr. James Black pasó a crear otro betabloqueante, llamado propranolol ; un betabloqueante no selectivo . Los ensayos clínicos comenzaron en el verano de 1964 y un año después, el propranolol se lanzó con el nombre comercial Inderal , solo dos años y medio después de que se hubiera probado por primera vez. [ 4 ] Resultó tener una mayor potencia que el pronetalol, con menos efectos secundarios . [ 6 ] El propranolol se convirtió en el primer fármaco importante en el tratamiento de la angina de pecho , desde la introducción de los vasodilatadores coronarios (como la nitroglicerina ), casi 100 años antes. El propranolol se convirtió en un fármaco superventas, utilizado para tratar una amplia gama de enfermedades cardiovasculares como arritmias, hipertensión y miocardiopatía hipertrófica . [ 4 ] [ 7 ]

La evolución de los betabloqueantes no selectivos y selectivos

Figura 2: Estructura química del practolol .

Para cuando se lanzó el propranolol, ICI comenzaba a experimentar la competencia de otras compañías. Esta amenaza potencial llevó a refinamientos continuos en la estructura farmacológica de los betabloqueantes y avances posteriores en la administración de fármacos . ICI estudió más análogos y en 1970 lanzó practolol ( figura 4 ) bajo el nombre comercial Eraldin. Fue retirado del mercado unos años después debido a los graves efectos secundarios que causaba; sin embargo, desempeñó un papel importante en el estudio fundamental del bloqueo beta y los receptores beta. [ 4 ] La retirada de Eraldin impulsó a ICI a lanzar otro betabloqueante, atenolol , que se lanzó en 1976 bajo el nombre comercial Tenormin. El atenolol es un antagonista selectivo del receptor β1 y fue desarrollado con el propósito de obtener el "betabloqueante ideal". Pronto se convirtió en uno de los medicamentos para el corazón más vendidos . [ 4 ] El proyecto de betabloqueantes de ICI se basó en la teoría del receptor dual de Ahlquist. Los fármacos que resultaron de este proyecto, desde el propranolol hasta el atenolol, ayudaron a establecer la teoría del receptor entre científicos y compañías farmacéuticas. [ 4 ] [ 6 ]

El progreso en el desarrollo de betabloqueantes condujo a la introducción de fármacos con diversas propiedades. Se desarrollaron betabloqueantes con selectividad relativa para los receptores β1 cardíacos (por ejemplo, metoprolol y atenolol), actividad agonista adrenérgica parcial ( pindolol ), actividad bloqueadora α-adrenérgica concomitante (por ejemplo, labetalol y carvedilol ) y actividad vasodilatadora directa adicional ( nebivolol ). Además, se desarrollaron formulaciones de betabloqueantes de acción prolongada y ultracorta. [ 7 ] En 1988, Sir James Black recibió el Premio Nobel de Medicina por su trabajo en el desarrollo de fármacos. [ 3 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]

Ejemplos de betabloqueantes no selectivos
Un betabloqueador
Labetalol
Un betabloqueador
Pindolol
Un betabloqueador
Propranolol
Un betabloqueador
Timolol
Un betabloqueador
Sotalol
Ejemplos de bloqueadores β1 selectivos
Un betabloqueador
Atenolol
Un betabloqueador
Acebutolol
Un betabloqueador
Bisoprolol
Un betabloqueador
Nebivolol
Un betabloqueador
Metoprolol

Mecanismo de acción

Farmacocinética

Los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos presentan acciones terapéuticas y farmacodinámicas similares en pacientes con trastornos cardiovasculares. Sin embargo, varían considerablemente en sus propiedades farmacocinéticas , ya que muestran un amplio rango de valores en la unión a proteínas plasmáticas , el porcentaje de fármaco eliminado por metabolismo o sin cambios en la orina y la tasa de extracción hepática . [ 7 ] [ 8 ] Cada uno de los betabloqueantes posee al menos un centro quiral y un alto grado de enantioselectividad al unirse al receptor β-adrenérgico. En aquellos betabloqueantes que contienen un único centro quiral , el enantiómero (-) tiene una afinidad mucho mayor al unirse al receptor β-adrenérgico que el enantiómero (+). Todos los betabloqueantes utilizados sistémicamente se administran como racemato , excepto el timolol . [ 8 ]

Unión a los receptores β-adrenérgicos

Figura 3: Los betabloqueantes provocan una inhibición competitiva del receptor β, lo que contrarresta los efectos de las catecolaminas. [ 9 ]

Se han identificado tres tipos diferentes de receptores β-adrenérgicos mediante farmacología molecular. Los receptores β1 se encuentran en el corazón y constituyen aproximadamente el 75% de todos los receptores β. Los receptores β2 se pueden encontrar en los músculos lisos de los vasos y los bronquios. Se presume que los receptores β3 están involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos y se encuentran en los adipocitos . [ 10 ] Los betabloqueantes causan una inhibición competitiva del receptor β, que contrarresta los efectos de las catecolaminas. [ 10 ] [ 11 ] Los receptores β1 y β2 son receptores acoplados a proteínas G , que se acoplan a proteínas Gαs. Cuando se activan, estimulan un aumento en el cAMP intracelular a través de la adenilil ciclasa. El AMPc, que actúa como segundo mensajero, activa la proteína quinasa A , la cual fosforila el canal de calcio de la membrana e incrementa la entrada de calcio al citosol . La proteína quinasa A también aumenta la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico , lo que produce un efecto inotrópico positivo . La fosforilación de la troponina I y la fosfolambana por la proteína quinasa A provoca los efectos lusitrópicos de los betabloqueantes. Esto incrementa la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico . [ 10 ]

Los betabloqueantes son fármacos simpaticolíticos . Algunos betabloqueantes activan parcialmente el receptor, impidiendo al mismo tiempo que las catecolaminas se unan a él, lo que los convierte en agonistas parciales . Proporcionan una actividad simpática basal, a la vez que previenen la actividad simpática normal y aumentada. Estos betabloqueantes poseen actividad simpaticomimética intrínseca (ASI). Algunos de ellos también poseen lo que se denomina actividad estabilizadora de membrana (AEM) en las fibras del músculo miocárdico . [ 12 ]

Selectividad

Los betabloqueantes pueden ser selectivos para los receptores adrenérgicos β1 y β2 , o no selectivos. Al bloquear el receptor β1, es posible reducir la frecuencia cardíaca, la velocidad de conducción y la contractilidad. El bloqueo del receptor β2 promueve la contracción del músculo liso vascular, lo que resulta en un aumento de la resistencia periférica . [ 13 ] El bloqueo del receptor β2 reduce eficazmente la actividad simpática, lo que reduce la activación plaquetaria y de la coagulación asociada . Por ello, un tratamiento con betabloqueantes no selectivos puede resultar en un menor riesgo de eventos embólicos arteriales y venosos . [ 14 ]

Síntesis

Figura 4: Monoalquilación del catecol para obtener un éter.
Figura 5: Dos vías de alquilación con epiclorhidrina (ECH).

La síntesis de un betabloqueante estándar comienza con la monoalquilación del catecol para dar un éter (véase la figura 4 ). [ 15 ]

El paso fundamental, y generalmente el último, en la síntesis de betabloqueantes consiste en la adición de una cadena lateral de propanolamina. Esto puede realizarse mediante dos vías, ambas implicando la alquilación de un fenolato adecuado con epiclorhidrina (ECH). La primera vía se muestra en la parte superior de la figura 5. Consiste en la reacción del fenolato con el oxirano , dando lugar a un alcóxido que desplaza el cloruro adyacente para formar un nuevo anillo epóxido . La segunda vía se muestra en la parte inferior de la figura 5. Consiste en el desplazamiento directo del halógeno mediante una reacción SN2 para obtener el mismo éter glicídico. En ambas vías, el carbono quiral central conserva su configuración, lo cual es importante a considerar en la síntesis de fármacos enantioméricamente definidos . La apertura del anillo epóxido en el éter glicídico se realiza con una amina apropiada, como la isopropilamina o la terc-butilamina, y da lugar al compuesto ariloxipropanolamina, que contiene una amina secundaria. Esta amina se considera esencial para la actividad bloqueadora β-adrenérgica. [ 15 ]

( S )-propranolol

Figura 6: Síntesis de ( S )-propranolol a partir de α-naftol y 3-bromopropanol.

El propranolol existe en dos enantiómeros diferentes, ( S )-(−)- y ( R )-(+)-. El isómero ( S )- es 100 veces más potente que el isómero ( R )- y esa es la regla general para la mayoría de los betabloqueantes. Es posible producir el enantiómero ( S )-propranolol a partir de α-naftol y 3-bromopropanol como se ve en la figura 6. [ 16 ] [ 17 ] El α-naftol y el 3-bromopropanol se calientan a reflujo durante 6 horas para dar alcohol. El alcohol se oxida usando ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) para dar aldehído . El aldehído se somete a α-aminoxilación asimétrica catalizada por L -prolina y se realiza una reducción con NaBH4 en metanol . Se obtiene un diol mediante hidrogenólisis catalizada por Pd/C. Finalmente, el diol se convierte en epóxido mediante la reacción de Mitsunobu y se agita con isopropilamina en CH₂Cl₂ para obtener ( S )-propranolol. [ 16 ]

Relación estructura-actividad (SAR)

Figura 7: El puente de oximetileno del propranolol se puede observar dentro del anillo verde.

El sitio de unión de los betabloqueantes al receptor es el mismo que el de las catecolaminas endógenas , como la noradrenalina y la adrenalina . Esta unión se basa en enlaces de hidrógeno entre el betabloqueante y el receptor, y por lo tanto no se basa en enlaces covalentes , lo que resulta en la reversibilidad de la unión. [ 18 ] Un paso significativo en el desarrollo de los antagonistas β-adrenérgicos fue el descubrimiento de que un puente de oximetileno (—OCH 2 —, figura 7 ) podía insertarse en la estructura de ariletanolamina del pronetalol para producir propranolol. El propranolol es una ariloxipropanolamina, que son betabloqueantes más potentes que las ariletanolaminas. Hoy en día, la mayoría de los betabloqueantes utilizados clínicamente son ariloxipropanolaminas. La longitud de la cadena lateral aumenta cuando se introduce un puente de oximetileno. Se ha demostrado que las cadenas laterales de la ariloxipropanolamina pueden adoptar una conformación que coloca los grupos hidroxilo y amina en una posición más o menos similar a la de los betabloqueantes que no tienen este grupo como parte de la cadena lateral. [ 2 ]

Tras el lanzamiento del propranolol, la lipofilicidad relativa de los betabloqueantes, un factor significativo en su farmacología variada y compleja, se convirtió en un aspecto importante. Se sospechaba que los efectos secundarios de acción central del propranolol podrían deberse a su alta lipofilicidad. Por lo tanto, se centró la investigación en la síntesis de análogos con grupos hidrofílicos , en una posición favorable para observar si los efectos secundarios disminuirían. Seleccionando grupos para -acilamino como grupo hidrofílico, los científicos sintetizaron un grupo de para -acilfenoxietanol y propanolaminas, y seleccionaron el practolol para ensayos clínicos. El practolol presentaba una propiedad no observada previamente en los betabloqueantes: exhibía cardioselectividad (selectividad β1 ) . Los estudios realizados con practolol demostraron que el desplazamiento del grupo acilamino a las posiciones meta u orto del anillo de benceno provocaba una pérdida de selectividad, pero no la pérdida del bloqueo β en sí. Esto ilustró la importancia de la sustitución en posición para para la selectividad β1 de los betabloqueantes. [ 5 ]

Figura 8: Relación entre la estructura y la actividad de los betabloqueantes.

La figura 8 muestra la relación estructura-actividad (SAR) para los betabloqueantes. Para la función de un betabloqueante, es esencial que el compuesto contenga un anillo aromático y una β-etanolamina. El anillo aromático puede ser benzoheterocíclico (como el indol ) o heterocíclico (como el tiadiazol). Esto es obligatorio. [ 5 ] [ 19 ] Las cadenas laterales pueden ser variables:

  • La parte X de la cadena lateral puede estar unida directamente al anillo aromático o a través de un grupo —OCH₂— .
  • Cuando X es —CH 2 CH 2 —, —CH=CH—, —SCH 2 — o —NCH 2 —, hay poca o ninguna actividad.
  • El grupo R 1 solo puede ser una sustitución secundaria y ramificada es la opción óptima.
  • Los sustituyentes alquilo (—CH₃ ) en el carbono α, β o γ (si X = —OCH₂— ) disminuyen el bloqueo beta, especialmente en el carbono α.

La regla general para la sustitución aromática es: orto > meta > para . Esto da lugar a betabloqueantes no selectivos. Los sustituyentes grandes en posición para suelen disminuir la actividad, pero los grupos grandes en posición orto conservan cierta actividad. La polisustitución en los carbonos 2 y 6 hace que el compuesto sea inactivo, pero cuando la sustitución se produce en los carbonos 3 y 5, hay cierta actividad. Para obtener la mayor cardioselectividad, los sustituyentes deben seguir el siguiente orden: para > meta > orto . Todo el bloqueo beta se produce en un solo isómero: ( S )-ariloxipropilamina y ( R )-etanolamina. [ 5 ]

Uso clínico

Indicaciones cardiovasculares

Durante décadas, los betabloqueantes se han utilizado en medicina cardiovascular . Han demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad . [ 20 ] En el síndrome coronario agudo , los betabloqueantes se han recomendado como una indicación de clase IA en las guías de práctica clínica, porque el tratamiento disminuye la tasa de mortalidad. [ 21 ] Los betabloqueantes, junto con los bloqueadores de los canales de calcio , reducen la carga de trabajo del corazón y su requerimiento de oxígeno. Los betabloqueantes se utilizan a veces en una terapia combinada para tratar la angina, cuando un betabloqueante no funciona suficientemente bien por sí solo. [ 20 ] Se utilizan como fármacos antiarrítmicos en pacientes con hipertiroidismo , disritmia cardíaca , fibrilación auricular , aleteo auricular y taquicardia ventricular . El tratamiento con betabloqueantes reduce la incidencia de insuficiencia cardíaca súbita cuando el paciente ya ha sufrido un infarto de miocardio. La razón probablemente se deba a sus efectos antiarrítmicos y también antiisquémicos. [ 10 ] La terapia con betabloqueantes también es útil en el infarto de miocardio, independientemente de la insuficiencia cardíaca. La terapia ha sido muy útil para pacientes de alto riesgo. [ 22 ] Aunque los betabloqueantes reducen eficazmente la presión arterial, no se recomiendan como agente de primera línea en el tratamiento de la hipertensión, ya que los diuréticos tiazídicos, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los canales de calcio muestran un mayor beneficio. [ 23 ] Por lo tanto, los betabloqueantes se suelen usar junto con otros medicamentos para la presión arterial, como los bloqueadores de los canales de calcio. [ 24 ] También tienen un efecto sobre la miocardiopatía , el síndrome de taquicardia ortostática postural y la hipertensión portal , por nombrar algunos. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Otras indicaciones

Además de las enfermedades cardiovasculares, existen pocas enfermedades en las que los betabloqueantes tengan un efecto clínico. Estas enfermedades se mencionan en los siguientes subcapítulos. Asimismo, hay enfermedades en las que los betabloqueantes tienen un efecto clínico, pero no son el tratamiento de primera elección. Estas no se mencionarán en los subcapítulos.

temblor esencial

Cuando los síntomas del temblor esencial son considerablemente elevados, los betabloqueantes no selectivos constituyen una opción de tratamiento importante y, por lo general, la primera elección. Los estudios han demostrado que el propranolol fue el fármaco que más redujo los síntomas en esta categoría. Los betabloqueantes pueden utilizarse solos o en combinación. [ 28 ]

Glaucoma

El glaucoma es causado por una presión intraocular (PIO) elevada. Los betabloqueantes reducen la PIO y son el tratamiento más común. La mayoría de los pacientes que utilizan betabloqueantes tópicos necesitan terapia complementaria para lograr la reducción de PIO deseada. Uno de los fármacos más utilizados en la terapia complementaria es la dorzolamida . [ 29 ]

Teratogenicidad

Se informa que la hipertensión complica uno de cada diez embarazos, lo que la convierte en el trastorno médico más común durante el embarazo. Es importante contar con un diagnóstico correcto de hipertensión durante el embarazo, haciendo hincapié en diferenciar la hipertensión preexistente de la hipertensión inducida por el embarazo ( hipertensión gestacional y el síndrome de preeclampsia ). Durante el embarazo, el desafío radica en determinar cuándo usar medicamentos antihipertensivos y qué nivel de presión arterial alcanzar. [ 30 ] Se debe encontrar un equilibrio entre el riesgo potencial para la salud del bebé relacionado con la exposición a los medicamentos y el riesgo para la madre y el bebé debido a una condición médica no tratada (hipertensión grave). [ 31 ]

El uso de fármacos antihipertensivos durante el embarazo es relativamente común y va en aumento. [ 32 ] Solo una pequeña proporción de los fármacos antihipertensivos disponibles se ha probado en mujeres embarazadas, y muchos están contraindicados. Es importante minimizar la exposición del bebé a los medicamentos. [ 30 ] No está claro si el tratamiento con fármacos antihipertensivos durante el embarazo en mujeres con hipertensión leve o moderada resulta beneficioso. [ 33 ] [ 31 ]

Los antihipertensivos más comunes en el primer trimestre son los betabloqueantes. Las consecuencias del tratamiento con betabloqueantes durante el embarazo son controvertidas. Algunos estudios informan una conexión entre el tratamiento con betabloqueantes y el bajo peso al nacer para la edad gestacional (PEG) y el parto prematuro, mientras que otros no. [ 34 ] Según metaanálisis, el uso de betabloqueantes orales en el primer trimestre no mostró un aumento en las probabilidades de anomalías congénitas mayores . Sin embargo, los análisis que examinaron malformaciones específicas de órganos observaron mayores probabilidades de defectos cardiovasculares, labio leporino y defectos del tubo neural . [ 35 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) clasifica los betabloqueantes en diferentes categorías de embarazo según la seguridad de los fármacos, que van de la categoría B a la D; es decir, ningún betabloqueante es completamente seguro para su uso durante el embarazo. [ 36 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Goodman, LS; Hardman, JG; Limbird, LE; Gilman, AG (2001). Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics (10.ª  ed.). Nueva York: McGraw-Hill International Editions. págs. 249–268 . ISBN  0-07-112432-2.
  2. 1 2 3 4 Lemke, TL; Williams, DA; Roche, VF; Zito, SW (2008). Principios de química medicinal de Foye (6.ª ed.). Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. págs. 410-411 . ISBN   978-0-7817-6879-5.
  3. 1 2 Frishman, WH (diciembre de 2008). "Cincuenta años de betabloqueantes: una revolución en la farmacoterapia cardiovascular" . Cardiologytoday . Recuperado el 5 de noviembre de 2013 .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 Quirke, V. (enero de 2006). "Poniendo la teoría en práctica: James Black, la teoría del receptor y el desarrollo de los betabloqueantes en ICI, 1958–1978" . Historia de la Medicina . 50 (1): 69–92 . doi : 10.1017/s0025727300009455 . PMC 1369014. PMID 16502872 .  
  5. 1 2 3 4 Gringauz, A. (1997). Introducción a la química medicinal: cómo actúan los fármacos y por qué . Nueva York: Wiley-VCH. págs. 428-438 . ISBN  0-471-18545-0.
  6. 1 2 3 Hara, T. (2003). Innovación en la industria farmacéutica: El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos . Gran Bretaña: MPG Books. págs. 38–51 . ISBN  1-84376-050-9.
  7. 1 2 3 4 Frishman, WH (abril de 2013). "Bloqueo β-adrenérgico en la enfermedad cardiovascular" . Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics . 18 (4): 310– 319. doi : 10.1177/1074248413484986 . PMID 23637119. S2CID 19506044 .  
  8. 1 2 Mehvar, R.; Brocks, DR (mayo-agosto de 2001). "Farmacocinética y farmacodinámica estereoespecíficas de los bloqueadores beta-adrenérgicos en humanos" . Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences . 4 (2): 185– 200. PMID 11466176 . 
  9. ↑ Ogrodowczyk, M.; Dettlaff, K.; Jelinska, A. (2016). "Betabloqueantes: estado actual del conocimiento y perspectivas". Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 16 (1): 40– 54. doi : 10.2174/1389557515666151016125948 . PMID 26471965 . 
  10. 1 2 3 4 Ladage, D.; Schwinger, RHG; Brixius, K. (abril de 2012). "Betabloqueantes cardioselectivos: evidencia farmacológica y su influencia en la capacidad de ejercicio" . Cardiovascular Therapeutics . 31 (2): 76– 83. doi : 10.1111/j.1755-5922.2011.00306.x . PMID 22279967 . 
  11. ↑ Mistry, SN; Baker, JG; Fischer, PM; Hill, SJ; Gardiner, SM; Kellam, B. (mayo de 2013). "Síntesis y caracterización in vitro e in vivo de agonistas parciales del receptor β-adrenérgico altamente selectivos para β1" . Journal of Medicinal Chemistry . 56 (10): 3852–3865 . doi : 10.1021/jm400348g . PMC 3694353. PMID 23614528 .  
  12. ↑ Lemke, TL; Williams, DA; Roche, VF; Zito, SW, eds. (2013). Principios de química medicinal de Foye (7.ª ed.). Lippincott Williams & Wilkins. págs. 786-787 . ISBN   978-0-7817-6879-5.
  13. ↑ Poirier, L.; Lacourcière, Y. (mayo de 2012). "El papel en evolución de los bloqueadores de los receptores β-adrenérgicos en el manejo de la hipertensión". Revista canadiense de cardiología . 28 (3): 334– 340. doi : 10.1016/j.cjca.2012.04.001 . PMID 22595449 . 
  14. ↑ Peuter, O.; Souverein, PC; Klungel, OH; Büller, A.; Kamphulsen, PW (2011). "Tratamiento con betabloqueantes no selectivos frente a selectivos y el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con insuficiencia cardíaca" . European Journal of Heart Failure . 13 (2): 220– 226. doi : 10.1093 / eurjhf/hfq176 . PMID 20947572. S2CID 24667000 .  
  15. 1 2 Lednicer, D. (1998). Estrategias para la síntesis y el diseño de fármacos orgánicos . Canadá: John Wiley & Sons. págs. 37–41 . ISBN  0-471-19657-6.
  16. 1 2 Panchgalle, SP; Gore, RG; Chavan, SP; Kalkote, UR (agosto de 2009). "Síntesis enantioselectiva organocatalítica de betabloqueantes: (S)-propranolol y (S)-naftodipil". Tetrahedron: Asymmetry . 20 (15): 1767– 1770. doi : 10.1016/j.tetasy.2009.07.002 .
  17. ↑ Agustián, J.; Kamaruddin, AH; Bhatia, S. (octubre de 2010). "Bbloqueantes enantioméricos individuales: la tecnología existente". Bioquímica de procesos . 45 (10): 1587–1604 . doi : 10.1016/j.procbio.2010.06.022 .
  18. ↑ Lechat, P. (2008). "Farmacología clínica de los betabloqueantes en cardiología: resultados de ensayos y aplicaciones clínicas". Hot Topics in Cardiology . 10 (7): 7– 44. doi : 10.4147/HTC-081000 .
  19. ↑ Gorre, F.; Vanderkerckhove, H. (2010). "Betabloqueantes: enfoque en el mecanismo de acción. ¿Qué betabloqueante, cuándo y por qué?". Acta Cardiol . 65 (5): 565– 570. doi : 10.2143/AC.65.5.2056244 . PMID 21125979 . 
  20. 1 2 Heidenreich, PA; McDonald, KM; Hastie, T.; Fadel, B.; Hagan, V.; et al. (1999). "Metaanálisis de ensayos que comparan betabloqueantes, antagonistas del calcio y nitratos para la angina estable". The Journal of the American Medical Association . 281 (20): 1927– 1936. doi : 10.1001/jama.281.20.1927 . PMID 10349897 .  
  21. ↑ De Stefano, LM; Ferraz, ALB; dos Anjos Ferreira, AL; Gut, AL; Cogni, AL; et al. (octubre de 2013). "Predictors of Beta-Blocker Intolerance and in Patients After Acute Coronary Syndrome" . PLOS ONE . 8 (10) e77747. doi : 10.1371/journal.pone.0077747 . PMC 3805571. PMID 24167581 .   
  22. ↑ Freemantle, N.; Cleland, J.; Young, P.; Mason, J.; Harrison, J. (junio de 1999). " Bloqueo β después de un infarto de miocardio: revisión sistemática y metaanálisis de regresión" . BMJ . 318 (7200): 1730–1737 . doi : 10.1136/bmj.318.7200.1730 . PMC 31101. PMID 10381708 .  
  23. ↑ Bui, Quynh (2010-06-01). "Tratamiento de primera línea para la hipertensión" . American Family Physician . 81 (11): 1333– 1335.
  24. ↑ Okazaki, O; Akatsuka, N (agosto de 1996). "Uso clínico de betabloqueantes como agentes antiarrítmicos". Nihon Rinsho. Revista japonesa de medicina clínica . 54 (8): 2117– 24. PMID 8810786 . 
  25. ↑ Le, D. Elizabeth; Pascotto, Marco; Leong-Poi, Howard; Sari, Ibrahim; Micari, Antonio; Kaul, Sanjiv (septiembre de 2013). "Efectos antiinflamatorios y proangiogénicos de los betabloqueantes en un modelo canino de cardiomiopatía isquémica crónica: comparación entre carvedilol y metoprolol" . Investigación básica en cardiología . 108 (6): 384. doi : 10.1007/s00395-013-0384-7 . PMC 3867789. PMID 24072434 .  
  26. ↑ Benarroch, Eduardo E. (diciembre de 2012). "Síndrome de taquicardia postural: un trastorno heterogéneo y multifactorial" . Mayo Clinic Proceedings . 87 (12): 1214– 1225. doi : 10.1016/j.mayocp.2012.08.013 . PMC 3547546. PMID 23122672 .  
  27. ↑ Tripathi, D; Hayes, PC (octubre de 2013). "Betabloqueantes en la hipertensión portal: nuevos desarrollos y controversias" . Liver International . 34 (5): 655– 667. doi : 10.1111/liv.12360 . PMID 24134058. S2CID 35802069 .  
  28. ↑ Abboud, H.; Ahmed, A.; Fernandez, HH (diciembre de 2011). "Temblor esencial: cómo elegir el plan de tratamiento adecuado para su paciente" . Cleveland Clinic Journal of Medicine . 78 (12): 821– 828. doi : 10.3949/ccjm.78a.10178 . PMID 22135272. S2CID 58374 .  
  29. ^ Centofanti, M.; Manni, G.; Gregorio, D.; Cocco, F.; Lorenzano, D.; Bucci, MG (abril de 2000). "Efectos agudos comparativos de brimonidina al 0,2% versus dorzolamida al 2% combinada con betabloqueantes en el glaucoma" (PDF) . Archivo de Graefe para oftalmología clínica y experimental = Albrecht von Graefes Archiv für Klinische und Experimentelle Ophthalmologie . 238 (4): 302– 5. doi : 10.1007/s004170050356 . hdl : 2108/54381 . PMID 10853928 . S2CID 20300467 .  
  30. 1 2 Podymow, T.; August, P. (2008). "Actualización sobre el uso de fármacos antihipertensivos en el embarazo" . Hypertension . 51 (4): 960– 969. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.106.075895 . PMID 18259046 . 
  31. 1 2 Magee, LA; Duley, L. (2003). "Betabloqueantes orales para la hipertensión leve a moderada durante el embarazo" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2012 (3) CD002863. doi : 10.1002/14651858.CD002863 . ISSN 1469-493X . PMC 8456320. PMID 12917933 .   
  32. ↑ Bateman, B.; Hernandez-Diaz, S.; Huybrechts, K.; Palmsten, K.; Morgun, H.; Ecker, J.; Fischer, M. (2012). "Patrones de uso de medicamentos antihipertensivos ambulatorios durante el embarazo en una población de Medicaid" . Hypertension . 60 (4): 913– 920. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.197095 . PMC 3501756. PMID 22966012 .  
  33. ↑ Abalos, Edgardo; Duley, Lelia; Steyn, D. Wilhelm (2014-02-06). "Terapia farmacológica antihipertensiva para la hipertensión leve a moderada durante el embarazo". The Cochrane Database of Systematic Reviews (2) CD002252. doi : 10.1002/14651858.CD002252.pub3 . ISSN 1469-493X . PMID 24504933 .  
  34. ^ Petersen, KM; Jiménez-Solem, E.; Andersen, JT; Petersen, M.; Brodbæk, K.; Kober, L.; Torp-Pedersen, C.; Poulsen, ÉL (2012). "Tratamiento con betabloqueantes durante el embarazo y resultados adversos del embarazo: un estudio de cohorte poblacional a nivel nacional" . Abierto BMJ . 2 (4) e001185. doi : 10.1136/bmjopen-2012-001185 . PMC 3401834 . PMID 22815467 .  
  35. ↑ Yakoob, M.; Bateman, BT; Ho, E.; Hernandez-Diaz, S.; Franklin, JM; Goodman, JE; Hoban, RA (2013). "El riesgo de malformaciones asociadas con la exposición a betabloqueantes al principio del embarazo: un metaanálisis" . Hypertension . 62 ( 2): 375– 381. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00833 . PMC 4086784. PMID 23753416 .  
  36. ↑ "Categorías de embarazo de la FDA" (PDF) . Universidad de Washington. Archivado del original (PDF) el 14 de diciembre de 2010. Consultado el 11 de noviembre de 2013 .