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Articulo de referencia

Litio (medicamento)

Ciertos compuestos de litio , también conocidos como sales de litio , se utilizan como medicamentos psiquiátricos , [ 4 ] principalmente para el trastorno bipolar y para el tras...

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Ciertos compuestos de litio , también conocidos como sales de litio , se utilizan como medicamentos psiquiátricos , [ 4 ] principalmente para el trastorno bipolar y para el trastorno depresivo mayor . [ 4 ] [ 5 ] El litio se toma por vía oral (por boca). [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen aumento de la micción , temblores en las manos y aumento de la sed. [ 4 ] Los efectos secundarios graves incluyen hipotiroidismo , diabetes insípida y toxicidad por litio . [ 4 ] Se recomienda el control de los niveles en sangre para disminuir el riesgo de toxicidad potencial. [ 4 ] Si los niveles son demasiado altos, pueden presentarse diarrea , vómitos , falta de coordinación, somnolencia y zumbido en los oídos . [ 4 ]

El litio es teratogénico y puede causar defectos congénitos en dosis altas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo . El uso de litio durante la lactancia es controvertido; sin embargo, muchas autoridades sanitarias internacionales lo desaconsejan, y no se han estudiado los resultados a largo plazo de la exposición perinatal al litio. [ 6 ] La Academia Estadounidense de Pediatría considera el litio contraindicado durante el embarazo y la lactancia . [ 7 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) clasifica el litio como con evidencia positiva de riesgo para el embarazo y posible riesgo peligroso para la lactancia. [ 7 ] [ 8 ]

Las sales de litio se clasifican como estabilizadores del estado de ánimo . [ 4 ] Se desconoce el mecanismo de acción del litio. [ 4 ]

En el siglo XIX, el litio se usaba en personas con gota , epilepsia y cáncer . [ 9 ] Su uso en el tratamiento de trastornos mentales comenzó con Carl Lange en Dinamarca [ 10 ] y William Alexander Hammond en la ciudad de Nueva York , [ 11 ] quienes usaron litio para tratar la manía desde la década de 1870 en adelante, basándose en teorías ahora desacreditadas que involucraban su efecto sobre el ácido úrico . El uso de litio para trastornos mentales fue restablecido (sobre una base teórica diferente) en 1948 por John Cade en Australia . [ 9 ]

El carbonato de litio figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud [ 12 ] y está disponible como medicamento genérico [ 4 ] . En 2023, fue el 187.º medicamento más recetado en Estados Unidos , con más de 2 millones de recetas [ 13 ] [ 14 ] . Parece estar infrautilizado en personas mayores [ 15 ] y en ciertos países, debido , entre otras razones, a las creencias negativas de los pacientes sobre el litio [ 16 ] . 

Usos médicos

Un frasco de medicamento de litio que contiene  cápsulas de 300 mg de carbonato de litio.

En 1970, el litio fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del trastorno bipolar, que sigue siendo su uso principal en los Estados Unidos. [ 4 ] [ 17 ] A veces se usa cuando otros tratamientos no son efectivos en varias otras afecciones, incluyendo la depresión mayor , [ 18 ] la esquizofrenia , los trastornos del control de impulsos y algunos trastornos psiquiátricos en niños . [ 4 ] Debido a que la FDA no ha aprobado el litio para el tratamiento de otros trastornos, dicho uso es fuera de etiqueta . [ 19 ] [ 18 ] El litio es único entre los medicamentos porque se ha demostrado que previene el suicidio en trastornos del estado de ánimo como el trastorno bipolar y la depresión mayor recurrente. [ 20 ] [ 21 ]

Los mecanismos de acción biológica del litio solo se comprenden parcialmente. [ 22 ] Por ejemplo, estudios en pacientes con trastorno bipolar tratados con litio muestran que, entre muchos otros efectos, el litio revierte parcialmente el acortamiento de los telómeros en estos pacientes y también aumenta la función mitocondrial , aunque no se comprende cómo el litio produce estos efectos farmacológicos . [ 22 ] [ 23 ] Los niveles altos de litio en sangre pueden provocar toxicidad por litio . [ 24 ]

Trastorno bipolar

El litio se utiliza principalmente como fármaco de mantenimiento en el tratamiento del trastorno bipolar para estabilizar el estado de ánimo y prevenir episodios maníacos . También es eficaz en el tratamiento agudo de los episodios maníacos. Es eficaz para la manía durante los primeros 7 días de tratamiento. [ 25 ] [ 26 ] : 25

Para el tratamiento agudo, aunque recomendado por las guías de tratamiento para la depresión en el trastorno bipolar, la evidencia de que el litio es superior al placebo para la depresión bipolar aguda es de baja calidad. [ 27 ] [ 28 ] Los antipsicóticos atípicos se consideran más eficaces para tratar los episodios depresivos bipolares agudos. [ 29 ] El litio es eficaz para la prevención a largo plazo de los episodios depresivos bipolares. [ 30 ]

Anteriormente, el tratamiento con litio se consideraba inadecuado para niños; sin embargo, estudios más recientes demuestran su eficacia para el tratamiento del trastorno bipolar de inicio temprano en niños de tan solo ocho años. La dosis requerida es ligeramente inferior al nivel tóxico (lo que representa un índice terapéutico bajo ), lo que exige un control estricto de los niveles de litio en sangre durante el tratamiento. [ 31 ] Dentro del rango terapéutico existe una relación dosis-respuesta . [ 32 ]

Una cantidad limitada de evidencia sugiere que el carbonato de litio puede contribuir al tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias en algunas personas con trastorno bipolar. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Las personas con trastorno bipolar tienen un riesgo 3 veces mayor de demencia. [ 36 ] [ 26 ] : 65 El litio reduce el riesgo de demencia en un 50% entre las personas con trastorno bipolar. [ 26 ] : 25 [ 37 ]

Trastornos esquizofrénicos

El litio se recomienda para el tratamiento de los trastornos esquizofrénicos solo después de que otros antipsicóticos hayan fracasado; su eficacia es limitada cuando se usa solo. [ 4 ] Los resultados de diferentes estudios clínicos sobre la eficacia de combinar litio con terapia antipsicótica para el tratamiento de los trastornos esquizofrénicos han sido variables. [ 4 ]

Trastorno depresivo mayor

El litio se prescribe ampliamente como tratamiento coadyuvante para la depresión. [ 19 ]

Aumento

Si la terapia con antidepresivos (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) no trata ni elimina por completo [ 38 ] los síntomas del trastorno depresivo mayor (TDM) (también conocido como depresión refractaria o depresión resistente al tratamiento [DRT]) [ 39 ] entonces a veces se agrega un segundo agente de potenciación a la terapia. [ 40 ] El litio es uno de los pocos agentes de potenciación para antidepresivos que ha demostrado eficacia en el tratamiento del TDM en múltiples ensayos controlados aleatorizados y se ha prescrito ( fuera de etiqueta ) para este propósito desde la década de 1980. [ 18 ] Una revisión sistemática de 2019 encontró que como complemento de los antidepresivos, el litio fue mucho más efectivo que el placebo. Los estudios en la revisión abarcaron desde la década de 1970 hasta la década de 2000. [ 41 ]

Si bien los ISRS se mencionaron anteriormente como una clase de fármacos en los que se utiliza litio para potenciar su efecto, existen otras clases en las que se añade litio para aumentar su eficacia. Estas clases incluyen los antipsicóticos (utilizados para el trastorno bipolar) y los antiepilépticos (utilizados tanto para casos psiquiátricos como epilépticos). La lamotrigina y el topiramato son dos antiepilépticos específicos en los que se utiliza litio para potenciar su efecto. [ 42 ]

Monoterapia

Existen estudios antiguos que indican la eficacia del litio para la depresión aguda, con una eficacia similar a la de los antidepresivos tricíclicos . [ 41 ] [ 43 ] Una revisión sistemática de estudios realizada en 2019 entre las décadas de 1970 y 2000 encontró que la monoterapia con litio era igual de efectiva que la monoterapia con antidepresivos. [ 41 ]

Prevención del suicidio

Se ha demostrado que el litio reduce el riesgo de suicidio en personas con trastorno bipolar o depresión mayor a un nivel cercano al de la población general. [ 20 ] [ 44 ] Se cree que ejerce este efecto al tratar el trastorno del estado de ánimo subyacente y a través de una reducción de la impulsividad y la agresividad . [ 20 ] [ 45 ] Se ha demostrado que el litio reduce el riesgo de suicidio en trastornos del estado de ánimo en un 87 % en ensayos aleatorizados doble ciego controlados con placebo . [ 20 ] [ 30 ] [ 46 ] : 324–330 Algunos metaanálisis no han encontrado una asociación estadísticamente significativa entre el litio y una reducción del suicidio, sin embargo, estos metaanálisis son controvertidos. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Algunas evidencias sugieren que el litio es eficaz para reducir significativamente el riesgo de autolesión y lesiones no intencionales en el trastorno bipolar en comparación con la ausencia de tratamiento y con los antipsicóticos o el valproato . [ 51 ] [ 52 ] Además, el litio disminuye la mortalidad por todas las causas en personas con trastorno bipolar. [ 20 ] [ 53 ]

La mayor presencia de trazas de litio en el agua potable se correlaciona con tasas generales de suicidio más bajas, especialmente entre los hombres. El litio en el agua potable también se asocia con tasas más bajas de homicidio , violación , arrestos por drogas y otros delitos . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

Cefaleas en racimos, migraña y cefalea hipnica

Los estudios que prueban el uso profiláctico de litio en cefaleas en racimos (en comparación con verapamilo ), ataques de migraña y cefalea hipnica indican una buena eficacia. [ 43 ]

Escucha

Quienes toman litio deben someterse a análisis de sangre periódicos para medir sus niveles y controlar la función tiroidea y renal para detectar anomalías, ya que interfiere con la regulación de los niveles de sodio y agua en el organismo y puede causar deshidratación . La deshidratación, agravada por el calor, puede provocar un aumento de los niveles de litio. Esta deshidratación se debe a que el litio inhibe la acción de la hormona antidiurética , que normalmente permite al riñón reabsorber agua de la orina . Esto causa una incapacidad para concentrar la orina, lo que conlleva una pérdida de agua corporal y sed. [ 57 ]

Las concentraciones de litio en sangre total , plasma , suero u orina pueden medirse mediante técnicas instrumentales para orientar el tratamiento, confirmar el diagnóstico en posibles casos de intoxicación o colaborar en la investigación forense en casos de sobredosis mortal. En el ámbito clínico, las dosis de litio se ajustan para alcanzar una concentración sérica objetivo, que generalmente se mide 12 horas después de la última dosis ( nivel mínimo a las 12 horas ).

Niveles de litio

Según la Guía de Prescripción de Stahl , las concentraciones objetivo para la manía aguda deben ser de 1,0 a 1,5 mEq/L, de 0,6 a 1,0 mEq/L para la depresión y de 0,7 a 1,0 mEq/L para el mantenimiento a largo plazo del trastorno bipolar. [ 58 ] En los ancianos, las dosis más bajas y los niveles más bajos de litio (<0,6 mEq/L) suelen ser adecuados y recomendables. [ 58 ] Las guías de prescripción de Maudsley y Ghaemi recomiendan un nivel de litio ligeramente inferior de 0,8 a 1,0  mmol/L para la manía aguda. [ 59 ] [ 46 ] : 127–129

Para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, las guías de la Sociedad Internacional para los Trastornos Bipolares (ISBD) y del Grupo Internacional de Estudio del Litio (ISGL) recomiendan niveles de litio de 0,6–0,8  mmol/L. En caso de buena respuesta pero mala tolerancia, las guías recomiendan un nivel de 0,4–0,6  mmol/L. En caso de respuesta insuficiente pero buena tolerancia, las guías recomiendan un nivel de 0,8–1,0  mmol/L. [ 60 ]

Para el tratamiento de mantenimiento de los ancianos, las guías de la ISBD y la ISGL recomiendan un enfoque más conservador de niveles de 0,4–0,6  mmol/L, con la opción de aumentar a 0,7 o 0,8  mmol/L a las edades de 65–79 años, y hasta un máximo de 0,7  mmol/L a partir de los 80 años. [ 60 ]

Debido al estrecho margen terapéutico del litio , pueden producirse efectos tóxicos a concentraciones séricas cercanas a los niveles terapéuticos, lo que requiere una monitorización rigurosa durante el tratamiento. Inicialmente, los niveles se miden cada 1-2 semanas hasta alcanzar la concentración sérica deseada, y posteriormente cada 2-3 meses durante los primeros 6 meses. Una vez estabilizados, los niveles se miden cada 6-12 meses. [ 58 ]

Los niveles de 1,2–1,5  mmol/L se consideran tóxicos limítrofes . [ 46 ] Los niveles superiores a 1,5  mmol/L se consideran tóxicos. [ 59 ] [ 46 ] Los niveles superiores a 2,0  mmol/L pueden provocar desorientación, insuficiencia renal, convulsiones y coma. [ 59 ] [ 26 ] : 337–339

Tiroides

Dada la frecuencia de disfunción tiroidea, se deben controlar los parámetros tiroideos antes de iniciar el tratamiento con litio y monitorizarlos a los 3-6 meses y posteriormente cada 6-12 meses. [ 61 ] Habitualmente se controlan los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH). También se puede controlar el nivel de tiroxina libre (T4 libre) para detectar hipotiroidismo subclínico , en el que el nivel de T4 libre es bajo incluso si el nivel de TSH es normal. [ 46 ]

Riñón

Dados los riesgos de disfunción renal, se deben controlar la creatinina sérica y la TFG estimada antes de iniciar el tratamiento con litio y monitorizarlas a intervalos regulares después de 3 a 6 meses. Los pacientes que presenten un aumento de la creatinina en tres o más ocasiones, incluso si su TFG estimada es > 60 ml/min/1,73 m², requieren una evaluación adicional, que incluya un análisis de orina para detectar hematuria y proteinuria , una revisión de su historial médico con especial atención a los antecedentes cardiovasculares, urológicos y farmacológicos, así como el control y manejo de la presión arterial. La proteinuria manifiesta debe cuantificarse mediante la relación proteína/creatinina en orina. [ 62 ]

Discontinuación

Si se interrumpe el tratamiento con litio de forma repentina, existe un riesgo del 50 % de sufrir un episodio maníaco repentino en el plazo de un mes tras la interrupción. [ 63 ] En el primer año tras la interrupción del litio, se observa un aumento de hasta 20 veces en la tasa de suicidio o intento de suicidio en comparación con el tratamiento de mantenimiento con litio. [ 64 ] [ 26 ] : 428

Si se interrumpe el litio, se recomienda reducir la dosis gradualmente y de forma controlada. [ 65 ] [ 43 ] Se ha demostrado que la reducción gradual disminuye el riesgo de recaída y de eventos suicidas. [ 26 ] : 428 En pacientes que reducen gradualmente la medicación, pueden presentarse síntomas de abstinencia, como irritabilidad o inquietud , y síntomas somáticos como vértigo , mareo o aturdimiento . Los síntomas de abstinencia suelen ser leves y autolimitados en pocas semanas. [ 66 ]

Efectos adversos

Los efectos adversos del litio incluyen: [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]

Efectos adversos muy frecuentes (  incidencia > 10 %)
  • Confusión
  • Estreñimiento (generalmente transitorio, pero puede persistir en algunos casos)
  • Disminución de la memoria
  • Diarrea (generalmente transitoria, pero puede persistir en algunos casos).
  • Boca seca
  • Cambios en el ECG : generalmente cambios benignos en las ondas T.
  • Temblor de manos (generalmente transitorio, pero puede persistir en algunos casos) con una incidencia del 27%. Si es grave, el psiquiatra puede reducir la dosis de litio, cambiar el tipo de sal de litio o modificar la preparación de litio de acción prolongada a acción corta (a pesar de la falta de evidencia para estos procedimientos) o utilizar ayuda farmacológica [ 73 ].
  • Dolor de cabeza
  • Hiperreflexia : reflejos hiperactivos
  • Leucocitosis : recuento elevado de glóbulos blancos.
  • Debilidad muscular (generalmente transitoria, pero puede persistir en algunos casos).
  • Mioclonías – contracciones musculares
  • Náuseas (generalmente transitorias) [ 61 ]
  • Polidipsia – aumento de la sed
  • Poliuria – aumento de la micción
  • Toxicidad renal (de los riñones) que puede conducir a insuficiencia renal crónica , aunque algunos casos pueden ser atribuidos erróneamente [ 5 ].
  • Vómitos (generalmente transitorios, pero pueden persistir en algunos casos).
  • Vértigo
Efectos adversos comunes (1-10%)
  • Acné
  • Efectos secundarios extrapiramidales : problemas relacionados con el movimiento, como rigidez muscular, parkinsonismo , distonía , etc.
  • Bocio eutiroideo : es decir, la formación de un bocio a pesar del funcionamiento normal de la tiroides.
  • Hipotiroidismo : deficiencia de hormona tiroidea. Es común entre pacientes bipolares; el litio aumenta las tasas. [ 5 ]
  • Pérdida de cabello / adelgazamiento del cabello
  • Aumento de peso [ 74 ] – Incidencia del 5%, tiende a comenzar rápidamente y luego estabilizarse. Generalmente termina en 1–2  kg. [ 75 ] Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 muestra una cantidad insignificante de aumento de peso de 0,462  kg, con un mayor aumento de peso asociado con períodos de uso más cortos. El litio tuvo un aumento de peso significativamente menor en comparación con los comparadores activos. [ 76 ]
Incidencia desconocida

Además de los temblores, el tratamiento con litio parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de síntomas similares al parkinsonismo , aunque el mecanismo causal sigue siendo desconocido. [ 78 ] Dependiendo de la dosis y la duración del uso, el litio puede ser proconvulsivo o, como sugiere su uso histórico, anticonvulsivo . [ 79 ] Los estudios muestran que el litio no disminuye el rendimiento neurocognitivo y, de hecho, puede mejorarlo en personas con trastorno bipolar. [ 80 ]

La mayoría de los efectos secundarios del litio dependen de la dosis. Se utiliza la dosis efectiva más baja para limitar el riesgo de efectos secundarios.

Hipotiroidismo

La tasa de hipotiroidismo es aproximadamente seis veces mayor en personas que toman litio. Los niveles bajos de hormona tiroidea a su vez aumentan la probabilidad de desarrollar depresión. Por lo tanto, las personas que toman litio deben ser evaluadas de forma rutinaria para detectar hipotiroidismo y tratadas con tiroxina sintética si es necesario. [ 75 ] La disfunción tiroidea asociada al litio es reversible y los niveles tiroideos vuelven a la normalidad si se suspende el litio. [ 30 ] [ 81 ] [ 82 ] Sin embargo, el hipotiroidismo puede corregirse con tratamiento con tiroxina y no requiere ajustar la dosis de litio.

Hiperparatiroidismo

El hiperparatiroidismo asociado al litio produce hipercalcemia en aproximadamente el 4 % de los pacientes tratados con litio. Se deben controlar los niveles de calcio en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con litio. El aumento crónico del calcio sérico puede provocar cálculos renales , osteoporosis , dispepsia , hipertensión e insuficiencia renal. [ 59 ] El litio puede exacerbar el hiperparatiroidismo primario preexistente o causar un aumento del punto de ajuste del calcio para la supresión de la hormona paratiroidea, lo que conduce a la hiperplasia paratiroidea .

Daño renal

El litio se ha asociado con varias formas de daño renal . [ 83 ] [ 84 ] Se estima que la capacidad de concentración urinaria reducida está presente en al menos la mitad de las personas en tratamiento crónico con litio, una condición llamada diabetes insípida nefrogénica inducida por litio o resistencia a la AVP inducida por litio. [ 84 ] Esto ocurre porque el litio compite con la hormona antidiurética en el riñón y aumenta la producción de agua en la orina.

La eliminación de litio por los riñones suele ser exitosa con ciertos medicamentos diuréticos, incluidos amilorida y triamtereno . [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] El uso continuado de litio puede provocar un daño renal más grave en una forma agravada de diabetes insípida nefrogénica. [ 88 ] [ 89 ] El litio inhibe específicamente la función del canal de agua acuaporina-2 , lo que provoca una alteración en la reabsorción de agua, poliuria , polidipsia , hipernatremia significativa , que puede provocar síntomas del SNC como confusión, letargo y coma. [ 86 ] [ 87 ]

La enfermedad renal crónica , también conocida como insuficiencia renal crónica (IRC), ocurre en el 1-5% de las personas después de 10-20 años de tratamiento con litio. [ 90 ] [ 91 ] La enfermedad renal terminal ocurre en el 0,53% de las personas tratadas con litio frente al 0,2% en la población general. [ 92 ] [ 93 ] [ 30 ] El daño renal puede mitigarse manteniendo la dosis de litio lo más baja posible y administrándola una vez al día por la noche. [ 94 ] Las dosis diarias múltiples se asocian con un mayor daño renal. [ 95 ] Administrar litio una vez al día permite largos períodos en los que el riñón está expuesto a niveles bajos de litio, lo que minimiza el daño renal. [ 30 ]

Embarazo

El litio es un teratógeno que puede causar defectos congénitos en un pequeño número de recién nacidos. Informes de casos y varios estudios retrospectivos han demostrado posibles aumentos en la tasa de defectos cardíacos congénitos (DCC), incluida la anomalía de Ebstein, si se toma durante el primer trimestre del embarazo. El riesgo depende de la dosis: en el estudio del registro AMX de 2017, el riesgo relativo de "cualquier malformación" es de 1,11 en quienes toman no más de 600  mg de carbonato de litio al día, 1,60 en quienes toman entre 601 y 900  mg al día, y 3,22 en quienes toman más de 900  mg al día. Los dos primeros números no indican una asociación estadísticamente significativa. [ 96 ] En un metaanálisis de 2018, hubo una asociación estadísticamente significativa62 +71 −50 % de aumento en las malformaciones congénitas en general, pero no en las malformaciones cardíacas específicamente (54 +216 −90 % de aumento). [ 6 ] La exposición durante cualquier parte del embarazo se asocia con un aumento leve pero estadísticamente significativo en los riesgos de parto prematuro y de un bebé más grande de lo normal al nacer. [ 97 ]

El litio es eficaz para prevenir recaídas durante y después del embarazo. [ 6 ] Dado que los riesgos de suspender el litio pueden ser significativos, a veces se recomienda a las pacientes que continúen con este medicamento durante el embarazo. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios en consulta con un psiquiatra . [ 98 ] El riesgo teratogénico relativamente bajo del litio permite esta opción. [ 99 ] La decisión debe tomarse antes del inicio del embarazo, ya que no hay razón para suspender el litio una vez que este ha comenzado. [ 97 ]

Para las pacientes expuestas al litio o que planean continuar con el medicamento durante todo el embarazo, se realiza de forma rutinaria una ecocardiografía fetal para detectar anomalías cardíacas. [ 100 ] El embarazo se asocia con una disminución de los niveles de litio en sangre (especialmente en el primer y segundo trimestre), por lo que puede ser necesario un control más frecuente con un aumento de la dosis para mantener el control de los síntomas. Para prevenir la psicosis posparto, puede ser conveniente un nivel de litio en sangre más elevado en el tercer trimestre. [ 6 ]

Iniciar el tratamiento con litio inmediatamente después del parto también es eficaz para prevenir la psicosis posparto y la recaída bipolar posparto. Esta es una opción de tratamiento aceptable para mujeres con antecedentes de psicosis limitada al período posparto. Para las mujeres con diagnóstico de trastorno bipolar, esto ofrece menos protección que mantener la terapia con litio durante el embarazo. [ 6 ]

Amamantamiento

Aunque solo se transmiten pequeñas cantidades de litio al lactante a través de la leche materna , existen datos limitados sobre la seguridad de la lactancia materna durante el tratamiento con litio. Puede ser necesario realizar una evaluación médica y un seguimiento de los lactantes que consumen leche materna durante el tratamiento. [ 101 ] [ 102 ]

Interacciones

Se sabe que las concentraciones plasmáticas de litio aumentan con el uso concomitante de diuréticos —especialmente diuréticos de asa (como la furosemida) y tiazidas— y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno . [ 67 ] Las concentraciones de litio también pueden aumentar con el uso concomitante de inhibidores de la ECA como el captopril , el enalapril y el lisinopril . [ 103 ]

El litio se elimina principalmente del cuerpo mediante filtración glomerular , pero una parte se reabsorbe junto con el sodio a través del túbulo proximal . Por lo tanto, sus niveles son sensibles al equilibrio hídrico y electrolítico . [ 104 ] Los diuréticos actúan disminuyendo los niveles de agua y sodio; esto provoca una mayor reabsorción de litio en los túbulos proximales, de modo que la eliminación de litio del cuerpo es menor, lo que conlleva un aumento de los niveles de litio en sangre. [ 104 ] [ 105 ]

También se ha demostrado en un estudio retrospectivo de casos y controles que los inhibidores de la ECA aumentan las concentraciones de litio. Esto probablemente se deba a la constricción de la arteriola aferente del glomérulo , lo que resulta en una disminución de la tasa de filtración glomerular y de la depuración. Otro posible mecanismo es que los inhibidores de la ECA pueden provocar una disminución del sodio y el agua. Esto aumentará la reabsorción de litio y sus concentraciones en el organismo. [ 104 ]

Algunos fármacos pueden aumentar la eliminación de litio del organismo, lo que puede provocar una disminución de sus niveles en sangre. Entre estos fármacos se incluyen la teofilina , la cafeína y la acetazolamida . Además, aumentar la ingesta de sodio en la dieta también puede reducir los niveles de litio al estimular a los riñones a excretar más litio. [ 106 ]

Se sabe que el litio es un posible desencadenante del síndrome serotoninérgico en personas que toman simultáneamente medicamentos serotoninérgicos como antidepresivos , buspirona y ciertos opioides como petidina (meperidina), tramadol , oxicodona , fentanilo y otros. [ 67 ] [ 107 ] El tratamiento concomitante con litio también es un factor de riesgo para el síndrome neuroléptico maligno en personas que toman antipsicóticos y otros medicamentos antidopaminérgicos . [ 108 ]

Las dosis altas de haloperidol , flufenazina o flupentixol pueden ser peligrosas cuando se usan con litio; se ha informado de encefalopatía tóxica irreversible. [ 109 ] De hecho, estos y otros antipsicóticos se han asociado con un mayor riesgo de neurotoxicidad por litio , incluso con dosis terapéuticas bajas de litio. [ 110 ] [ 111 ]

Se ha informado de una alta incidencia de convulsiones con psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina y el LSD en personas que toman litio. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] En un análisis de informes en línea, el 47% de 62  relatos informaron de convulsiones cuando se tomó un psicodélico mientras se tomaba litio. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] De estos casos, el 39% buscó atención médica de emergencia. [ 114 ] [ 115 ]

Sobredosis

La toxicidad por litio , también conocida como " sobredosis de litio " o "intoxicación por litio", es la condición de tener un exceso de litio en la sangre. Esta condición también se presenta en personas que toman litio y cuyos niveles se ven afectados por interacciones medicamentosas en el organismo.

La toxicidad del litio se produce a niveles superiores a 1,5  mmol/L. [ 59 ] Los niveles de litio superiores a 2,0  mmol/L pueden provocar desorientación, insuficiencia renal , convulsiones y coma . [ 59 ] [ 26 ] : 337–339 Por encima de 2,0  mmol/L, puede producirse insuficiencia renal aguda y puede ser necesario realizar diálisis renal . En los ancianos, los signos de toxicidad pueden aparecer a la mitad de los niveles de los pacientes más jóvenes. [ 46 ]

En la toxicidad aguda, las personas presentan principalmente síntomas gastrointestinales como vómitos y diarrea , lo que puede provocar una disminución del volumen sanguíneo . Durante la toxicidad aguda, el litio se distribuye posteriormente al sistema nervioso central, lo que produce síntomas neurológicos leves, como mareos. [ 61 ]

En la toxicidad crónica, las personas presentan principalmente síntomas neurológicos que incluyen nistagmo , temblor , hiperreflexia , ataxia y alteración del estado mental . Durante la toxicidad crónica, los síntomas gastrointestinales observados en la toxicidad aguda son menos prominentes. Los síntomas suelen ser vagos e inespecíficos. [ 116 ] Si la toxicidad por litio es leve o moderada, la dosis de litio se reduce o se suspende por completo. Si la toxicidad es grave, puede ser necesario eliminar el litio del organismo.

Mecanismo de acción

A diferencia de muchos otros fármacos psicoactivos , el litio generalmente no produce efectos psicotrópicos evidentes (como euforia ) en individuos normales a concentraciones terapéuticas. [ 117 ] Se desconoce el mecanismo bioquímico específico de acción del litio en la estabilización del estado de ánimo. [ 4 ] Sin embargo, se sabe que el litio actúa a nivel de las proteínas G , PIP 2 y otros segundos mensajeros . [ 46 ] [ 26 ] : 78–80

El carbonato de litio es un polvo blanco, inodoro y alcalino. [ 118 ] Tras su ingestión, el litio se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central e interactúa con diversos neurotransmisores y receptores , disminuyendo la liberación de norepinefrina y aumentando la síntesis de serotonina por las neuronas del cerebro. [ 117 ] [ 119 ]

Estudios in vitro realizados en neuronas serotoninérgicas de núcleos del rafe de rata han demostrado que cuando estas neuronas son tratadas con litio, la liberación de serotonina aumenta durante una despolarización en comparación con la ausencia de tratamiento con litio y la misma despolarización. [ 120 ]

El litio tiene una gran cantidad de objetivos moleculares propuestos:

El litio posee propiedades neuroprotectoras al prevenir la apoptosis y aumentar la longevidad celular. [ 132 ] [ 26 ] : 428 [ 133 ]

Aunque la búsqueda de un nuevo receptor específico de litio continúa, la alta concentración de compuestos de litio necesaria para producir un efecto farmacológico significativo lleva a los investigadores convencionales a creer que la existencia de dicho receptor es improbable. [ 134 ]

Metabolismo oxidativo

La evidencia sugiere que la disfunción mitocondrial está presente en personas con trastorno bipolar. [ 132 ] El estrés oxidativo y los niveles reducidos de antioxidantes (como el glutatión ) conducen a la muerte celular. El litio puede proteger contra el estrés oxidativo mediante la regulación positiva de los complejos I y II de la cadena de transporte de electrones mitocondrial . [ 132 ]

Acoplamiento de la dopamina y la proteína G

Durante la manía, se produce un aumento en la neurotransmisión de dopamina que causa una regulación homeostática negativa secundaria, lo que resulta en una disminución de la neurotransmisión de dopamina, que puede causar depresión. [ 132 ] Además, las acciones postsinápticas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a proteínas G. Una vez que la dopamina se acopla a los receptores de proteínas G, estimula otros sistemas de mensajeros secundarios que modulan la neurotransmisión. Los estudios encontraron que en las autopsias (que no necesariamente reflejan a las personas vivas), las personas con trastorno bipolar tenían un mayor acoplamiento de proteínas G en comparación con las personas sin trastorno bipolar. [ 132 ] El tratamiento con litio altera la función de ciertas subunidades de la proteína G asociada a la dopamina, lo que puede ser parte de su mecanismo de acción. [ 132 ]

Receptores de glutamato y NMDA

Se observa que los niveles de glutamato se elevan durante la manía . Se cree que el litio proporciona estabilización del estado de ánimo a largo plazo y posee propiedades antimaníacas al modular los niveles de glutamato. [ 132 ] Se propone que el litio compite con el magnesio por la unión al receptor de glutamato NMDA , aumentando la disponibilidad de glutamato en las neuronas postsinápticas , lo que conduce a un aumento homeostático en la recaptación de glutamato que reduce la transmisión glutamatérgica. [ 132 ] El receptor NMDA también se ve afectado por otros neurotransmisores como la serotonina y la dopamina . Los efectos observados parecen ser exclusivos del litio y no se han observado con otros iones monovalentes como el rubidio y el cesio . [ 132 ]

receptores GABA

El GABA es un neurotransmisor inhibidor que desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión de dopamina y glutamato . [ 132 ] Se ha observado que las personas con trastorno bipolar presentan niveles más bajos de GABA, lo que produce excitotoxicidad y puede causar apoptosis (pérdida celular). Se ha demostrado que el litio aumenta el nivel de GABA en plasma y líquido cefalorraquídeo . [ 135 ] El litio contrarresta estos procesos degradantes al disminuir las proteínas proapoptóticas y estimular la liberación de proteínas neuroprotectoras . [ 132 ] La regulación por parte del litio de los sistemas excitatorios dopaminérgico y glutamatérgico a través del GABA puede desempeñar un papel en sus efectos estabilizadores del estado de ánimo. [ 136 ]

Mensajeros secundarios AMP cíclicos

Se cree que los efectos terapéuticos del litio se deben parcialmente a sus interacciones con varios mecanismos de transducción de señales. [ 137 ] Se ha demostrado que el sistema de segundos mensajeros AMP cíclico está modulado por el litio. Se encontró que el litio aumenta los niveles basales de AMP cíclico, pero altera la estimulación de la producción de AMP cíclico acoplada a receptores. [ 132 ] Se hipotetiza que los efectos duales del litio se deben a la inhibición de las proteínas G que median la producción de AMP cíclico. [ 132 ] Durante un período prolongado de tratamiento con litio, los niveles de AMP cíclico y adenilato ciclasa se modifican aún más por factores de transcripción genética . [ 132 ]

hipótesis del agotamiento del inositol

Se ha descubierto que el tratamiento con litio inhibe la enzima inositol monofosfatasa , implicada en la degradación del inositol monofosfato a inositol, necesario para la síntesis de PIP₂ . Esto conduce a niveles más bajos de inositol trifosfato , creado por la descomposición de PIP₂ . [ 138 ] Se ha sugerido que este efecto se ve potenciado aún más con un inhibidor de la recaptación de inositol trifosfato . Las alteraciones del inositol se han relacionado con el deterioro de la memoria y la depresión. Se sabe con bastante certeza que las señales de los receptores acoplados a la transducción de señales de fosfoinosítidos se ven afectadas por el litio. [ 139 ] El mioinositol también está regulado por el sistema de transporte de sodio-mI₂ de alta afinidad (SMIT). Se hipotetiza que el litio inhibe la entrada de mI₂ en las células y atenúa la función del SMIT. [ 132 ] La reducción de los niveles celulares de mioinositol da como resultado la inhibición del ciclo de los fosfoinosítidos . [ 132 ]

Factores neurotróficos

La acción del litio sobre Gsk3 produce la activación de CREB, lo que conlleva una mayor expresión de BDNF. (El valproato, otro estabilizador del estado de ánimo, también aumenta la expresión de BDNF). Como era de esperar debido al aumento de la expresión de BDNF, el tratamiento crónico con litio produce un aumento del volumen de materia gris en las áreas cerebrales implicadas en el procesamiento emocional y el control cognitivo. [ 140 ] Los pacientes bipolares tratados con litio también presentan una mayor integridad de la materia blanca en comparación con aquellos que toman otros fármacos. [ 141 ]

El litio también aumenta la expresión del factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos (MANF), otro factor neurotrófico , a través del factor de transcripción AP-1 . MANF es capaz de regular la proteostasis al interactuar con GRP78 , una proteína implicada en la respuesta a proteínas mal plegadas . [ 142 ]

Historia

Siglos XIX y principios del XX

El litio se utilizó por primera vez en el siglo XIX como tratamiento para la gota, después de que los científicos descubrieran que, al menos en el laboratorio, podía disolver los cristales de ácido úrico aislados de los riñones. Sin embargo, los niveles de litio necesarios para disolver el urato en el cuerpo eran tóxicos. [ 143 ] Debido a las teorías predominantes que vinculaban el exceso de ácido úrico con diversos trastornos, incluidos los trastornos depresivos y maníacos, Carl Lange en Dinamarca y William Alexander Hammond en la ciudad de Nueva York utilizaron litio para tratar la manía a partir de la década de 1870. [ 10 ] [ 11 ]

A principios del siglo XX, con la evolución de la teoría sobre los trastornos del estado de ánimo y la desaparición de la denominada "gota cerebral" como entidad médica, el uso de litio en psiquiatría se abandonó en gran medida; sin embargo, se seguían produciendo varias preparaciones de litio para el control de los cálculos renales y la diátesis úrica . [ 19 ] A medida que el conocimiento acumulado indicaba la relación entre el exceso de sodio y la hipertensión y las enfermedades cardíacas , se prescribieron sales de litio a los pacientes como sustituto de la sal de mesa ( cloruro de sodio ). Esta práctica y la venta del litio en sí fueron prohibidas en Estados Unidos en febrero de 1949, tras la publicación de informes que detallaban los efectos secundarios y las muertes. [ 144 ]

John Cade y el descubrimiento del efecto del litio sobre la manía.

John Cade en 1971

En 1948, el psiquiatra australiano John Cade descubrió la utilidad de las sales de litio en el tratamiento de la manía mientras trabajaba en el Hospital Psiquiátrico de Repatriación de Bundoora, en Melbourne . Estaba inyectando a cobayas extractos de orina de pacientes maníacos en un intento por aislar un compuesto metabólico que pudiera estar causando los síntomas mentales. Dado que se sabía que el ácido úrico en la gota era psicoactivo, necesitaba urato soluble como control. Utilizó urato de litio, ya conocido por ser el compuesto de urato más soluble, y observó que provocaba que las cobayas se tranquilizaran. [ 19 ]

Cade atribuyó el efecto al propio ion litio, y tras ingerir litio él mismo para comprobar su seguridad en humanos, propuso las sales de litio como tranquilizantes . En 1949, publicó sus hallazgos en el Medical Journal of Australia en un artículo titulado «Sales de litio en el tratamiento de la excitación psicótica». [ 145 ]

Pronto logró controlar la manía en pacientes crónicamente hospitalizados con litio. Esta fue una de las primeras aplicaciones exitosas de un fármaco para tratar enfermedades mentales y abrió la puerta al desarrollo de medicamentos para otros problemas mentales en las décadas siguientes. [ 145 ] En 1950, uno de los primeros pacientes de Cade murió por toxicidad de litio después de que Cade lo tratara con éxito y lo diera de alta del hospital. Posteriormente, Cade abandonó la investigación del litio y se centró en probar otras sales de rubidio , cerio y estroncio por su utilidad potencial en psiquiatría. [ 19 ] [ 146 ]

El resto del mundo tardó en adoptar el litio como tratamiento, principalmente debido a las muertes que resultaron incluso de sobredosis relativamente leves, incluidas las reportadas por el uso de cloruro de litio como sustituto de la sal de mesa. Sin embargo, otros científicos ya habían leído el artículo de John Cade de 1949 sobre el litio y continuaron su investigación sobre el efecto del litio en la manía. En 1951, Edward Trautner y sus colegas de la Universidad de Melbourne dieron seguimiento al trabajo de investigación de Cade de 1949 y utilizaron fotometría de llama para identificar el rango de niveles de litio en sangre que son seguros para los pacientes. [ 19 ] [ 147 ] [ 148 ]

En 1952, Cade era superintendente del prestigioso Hospital Royal Park de Melbourne. Prohibió el uso de litio, su propio descubrimiento, en el hospital. [ 147 ] En 1953 cambió de opinión y contrató a la bioquímica Shirley Andrews para dirigir el laboratorio clínico del hospital y medir los niveles de litio de los pacientes con un fotómetro de llama. [ 147 ] Shirley Andrews no solo publicó artículos de investigación durante su estancia en el Hospital Royal Park, sino que también se hizo famosa por su trabajo sobre la danza folclórica australiana y el activismo por los derechos de los aborígenes. Shirley Andrews y John Cade fueron condecorados con la Orden de Australia ; Andrews por su trabajo con la danza folclórica australiana y Cade por su trabajo con el litio. [ 149 ] [ 150 ]

Mogens Schou y demostrando la eficacia del litio

Poul Baastrup, John Cade y Mogens Schou

En 1954, Mogens Schou de Dinamarca confirmó la eficacia del litio en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo junto con sus colegas. [ 151 ] Schou y Paul Baastrup organizaron otros estudios durante los años y décadas siguientes y publicaron diversos artículos de investigación sobre el litio. [ 19 ] En aquel entonces, el litio representó un gran avance. Antes de su aparición, los barbitúricos eran el tratamiento estándar para la manía. [ 19 ] [ 152 ]

Sin embargo, el litio encontró una gran resistencia en la psiquiatría británica. Para Aubrey Lewis y Michael Shepherd , del Instituto de Psiquiatría del Hospital Maudsley , el litio era una «tontería peligrosa». Michael Shepherd y Harry Blackwell lo calificaron de «mito terapéutico». [ 19 ] Los psiquiatras de Maudsley tenían un historial de desacreditar tratamientos médicos ineficaces. Alegaron que Schou estaba sesgado porque su hermano, que sufría depresiones recurrentes desde la infancia, había tenido una respuesta espectacular al litio. Schou creía que lo había curado. [ 19 ] [ 147 ] [ 153 ]

En gran medida gracias a la investigación y otros esfuerzos de Mogens Schou y Paul Baastrup en Europa, y Samuel Gershon y Baron Shopsin en los EE. UU., la resistencia al litio se superó lentamente. [ 143 ] La Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) estableció un grupo de trabajo sobre litio presidido por Irvin M. Cohen , con miembros William Bunney , Jonathan Cole , Ronald R. Fieve , Samuel Gershon, Robert Prien y Joseph Tupin. La recomendación del grupo de trabajo sobre litio fue aprobar el litio. La aplicación del litio en la enfermedad maníaca fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 1970, convirtiéndose en el 50.º país en hacerlo. [ 19 ] [ 154 ] [ 155 ] El litio es único entre los medicamentos porque fue desarrollado por académicos sin el patrocinio de una compañía farmacéutica . Como es un elemento natural , no se puede patentar . [ 19 ] [ 146 ]

El litio se ha convertido en parte de la cultura popular occidental. Personajes de Maude , Pi , Homeland , Premonition , Stardust Memories , American Psycho , Garden State y An Unmarried Woman toman litio. [ 146 ] El litio es el componente principal del fármaco tranquilizante en la novela distópica de Ira Levin , This Perfect Day . [ 156 ]

La emisora ​​SiriusXM Satellite Radio de Norteamérica tiene una estación de rock alternativo de los años 90 llamada Lithium, y varias canciones hacen referencia al uso del litio como estabilizador del estado de ánimo. Entre ellas se incluyen: «Equilibrium met Lithium» del artista sudafricano Koos Kombuis , « Lithium » de Evanescence , « Lithium » de Nirvana , «Lithium and a Lover» de Sirenia , «Lithium Sunset», del álbum Mercury Falling de Sting , y «Lithium» de Thin White Rope . [ 157 ]

7 Up

Una tapa de botella de refresco de limón 7up litiada.
Una tapa de botella de refresco de limón litiado 7Up.

Al igual que la cocaína en la Coca-Cola , el litio se comercializó ampliamente como uno de los varios productos de medicina patentada populares a finales del siglo XIX y principios del XX, y se afirmaba que estaba incluido en muchas bebidas, incluyendo agua de litio y 7 Up . [ 158 ]

Charles Leiper Grigg , quien fundó su empresa The Howdy Corporation en St. Louis, inventó una fórmula para un refresco de limón y lima en 1920. El producto, que en un momento se llamó "7Up Lithiated Lemon Soda", se lanzó dos semanas antes del crac de Wall Street de 1929. [ 159 ] Afirmaba contener el estabilizador del estado de ánimo citrato de litio y fue uno de los muchos productos de medicamentos patentados populares a finales del siglo XIX y principios del XX. [ 160 ] Todas las referencias al litio se eliminaron en 1937 después de que quedó claro que 7Up no contiene litio. [ 158 ] : §2

Muchas fuentes escritas por científicos (en lugar de historiadores) informan erróneamente que 7 Up se vio obligada a eliminar el litio en 1948, debido a una acción de la FDA que supuestamente prohibía el litio en las bebidas. [ 161 ] A pesar de la supuesta prohibición, en 1950, el Painesville Telegraph aún publicaba un anuncio de una bebida de limón con litio. [ 162 ]

Sales y nombres de productos

Carbonato de litio ( Li2 CO3 ) es la forma más comúnmente utilizada desales de litio, unácido carbónicoque involucra elelemento litioy union carbonato. Otras sales de litio también se utilizan como medicamentos, comoel citrato de litio(Li3 C6 H5 O7 ),sulfato de litio,cloruro de litio,ascorbato de litio yorotato de litio. [ 163 ] [ 164 ] El bromuro de litiose utilizó a finales del siglo XIX. [ 165 ] También se han inventadonanopartículasymicroemulsionesde administración de fármacos. A partir de 2020, no hay evidencia de que formulaciones o sales alternativas de litio reduzcan la necesidad de monitorizar los niveles séricos de litio o disminuyan la toxicidad sistémica. [ 163 ]

A partir de 2017, el litio se comercializaba bajo muchas marcas en todo el mundo, incluyendo Cade, Calith, Camcolit, Carbolim, Carbolit, Carbolith, Carbolithium, Carbonato de Litio, Carboron, Ceglution, Contemnol, Efadermin (sulfato de litio y zinc), Efalith (sulfato de litio y zinc), Elcab, Eskalit, Eskalith, Frimania, Hypnorex, Kalitium, Karlit, Lalithium, Li-Liquid, Licarb, Licarbium, Lidin, Ligilin, Lilipin, Lilitin, Limas, Limed, Liskonum, Litarex, Lithane, Litheum, Lithicarb, Lithii carbonas, Lithii citras, Lithioderm, Lithiofor, Lithionit, Lithium, Lithium aceticum, Lithium asparagicum, Lithium Carbonate, Lithium Carbonicum, Lithium Citrate, Lithium DL-asparaginato-1-agua, gluconato de litio, D-gluconato de litio, carbonato de litio, citrato de litio, litio, Lithobid, Lithocent, Lithotabs, Lithuril, Litiam, Liticarb, Litijum, Litio, Litiomal, Lito, Litocarb, Litocip, Maniprex, Milithin, Neurolepsin, Plenur, Priadel, Prianil, Prolix, Psicolit, Quilonium, Quilonorm, Quilonum, Sedalit, Téralithe y Theralite. [ 1 ]

El litio está disponible como carbonato de litio en comprimidos o cápsulas, y como citrato de litio en forma líquida. En Estados Unidos, los comprimidos de liberación estándar están disponibles en dosis de 300  mg. Las cápsulas de liberación estándar vienen en concentraciones de 150  mg, 300  mg y 600  mg. Los comprimidos de liberación lenta están disponibles en dosis de 300  mg y 450  mg. El litio líquido, en forma de citrato de litio, está disponible como una solución de 8 mEq/5 mL. [ 5 ] En el Reino Unido, el litio está disponible en comprimidos de liberación estándar de 250  mg, mientras que los comprimidos de liberación lenta vienen en dosis de 200  mg, 400  mg y 450  mg. También está disponible la solución oral de citrato de litio. [ 166 ] [ 167 ]

Véase también

Referencias

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