Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

antígeno leucocitario humano

Región HLA del cromosoma 6 El sistema de antígenos leucocitarios humanos ( HLA ) es un complejo de genes ubicado en el cromosoma 6 humano que codifica proteínas de la superficie...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Región HLA del cromosoma 6

El sistema de antígenos leucocitarios humanos ( HLA ) es un complejo de genes ubicado en el cromosoma 6 humano que codifica proteínas de la superficie celular responsables de la regulación del sistema inmunitario . [ 1 ] El sistema HLA también se conoce como la versión humana del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) presente en muchos animales. [ 2 ]

Ciertos genes HLA pueden estar relacionados con enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1 y la enfermedad celíaca . El complejo de genes HLA se localiza en un segmento de 3 Mbp dentro del cromosoma 6, brazo p en la posición 21.3. Los genes HLA son altamente polimórficos , lo que significa que poseen muchos alelos diferentes , lo que les permite modular el sistema inmunitario adaptativo . Las proteínas codificadas por ciertos genes también se conocen como antígenos , debido a su descubrimiento histórico como factores en trasplantes de órganos . [ 3 ]

Los HLA correspondientes a la clase I del MHC ( A , B y C ), que pertenecen al grupo HLA Clase 1, presentan péptidos del interior de la célula. Por ejemplo, si la célula se infecta con un virus, el sistema HLA transporta fragmentos del virus a la superficie celular para que el sistema inmunitario pueda destruirla. Estos péptidos se producen a partir de proteínas digeridas que se degradan en los proteasomas . En general, estos péptidos son pequeños polímeros de aproximadamente 8 a 10 aminoácidos de longitud. [ 4 ] Los antígenos extraños presentados por la clase I del MHC atraen a los linfocitos T llamados células T asesinas (también conocidas como células T CD8 positivas o citotóxicas) que destruyen las células. Algunos estudios recientes sugieren que los antígenos de más de 10 aminoácidos, de 11 a 14 aminoácidos, pueden presentarse en el MHC I, desencadenando una respuesta de células T citotóxicas. [ 5 ] Las proteínas MHC de clase I se asocian con la β2-microglobulina , que, a diferencia de las proteínas HLA, está codificada por un gen en el cromosoma 15 .

Los HLA correspondientes a la clase II del MHC ( DP , DM , DO , DQ y DR ) presentan antígenos del exterior de la célula a los linfocitos T. Estos antígenos específicos estimulan la multiplicación de las células T colaboradoras (también llamadas células T CD4 positivas), que a su vez estimulan a las células B productoras de anticuerpos para que produzcan anticuerpos contra ese antígeno específico. Los autoantígenos son suprimidos por las células T reguladoras . Predecir qué antígenos (o fragmentos de ellos) serán presentados al sistema inmunitario por un determinado tipo de HLA es difícil, pero la tecnología involucrada está mejorando. [ 6 ]

Los HLA correspondientes a la clase III del MHC codifican componentes del sistema del complemento .

Los HLA desempeñan otras funciones. Son importantes en la defensa contra enfermedades. Son la principal causa de rechazo de trasplantes de órganos . Pueden proteger contra el cáncer o no proteger (si su expresión se ve reducida por una infección). [ 7 ] Los HLA también pueden estar relacionados con la percepción que tienen las personas del olor de otras personas y pueden estar implicados en la selección de pareja, ya que al menos un estudio halló una tasa de similitud de HLA menor de lo esperado entre cónyuges en una comunidad aislada. [ 8 ]

Además de los genes que codifican las seis principales proteínas presentadoras de antígenos, muchos otros genes, muchos de ellos implicados en la función inmunitaria, se localizan en el complejo HLA. La diversidad de HLA en la población humana es un aspecto de la defensa contra enfermedades y, como resultado, la probabilidad de que dos individuos no emparentados tengan moléculas HLA idénticas en todos los loci es extremadamente baja. Los genes HLA se han identificado históricamente gracias a la capacidad de trasplantar órganos con éxito entre individuos con HLA similar. [ 9 ]

Funciones

Las proteínas codificadas por los HLA son aquellas presentes en la capa externa de las células del cuerpo que son, en efecto, exclusivas de cada persona. El sistema inmunitario utiliza los HLA para diferenciar las células propias de las ajenas. Cualquier célula que presente el tipo de HLA de una persona le pertenece y, por lo tanto, no es un agente invasor.

Proteína DR (productos del gen DRA:DRB1*0101) con ligando de enterotoxina estafilocócica unido (subunidad IC). Vista superior que muestra todos los residuos de aminoácidos de DR dentro de 5 Angstroms del péptido SEI. PDB : 2G9H

En enfermedades infecciosas

Cuando un patógeno extraño ingresa al cuerpo, células específicas llamadas células presentadoras de antígenos (CPA) lo engullen mediante un proceso llamado fagocitosis . Las proteínas del patógeno se digieren en fragmentos pequeños ( péptidos ) y se unen a los antígenos HLA (específicamente, MHC de clase II ). Luego, las células presentadoras de antígenos los muestran a las células T colaboradoras CD4+ , [ 10 ] las cuales producen una variedad de efectos e interacciones célula a célula para eliminar el patógeno.

Mediante un proceso similar, las proteínas (tanto nativas como extrañas, como las proteínas de los virus) producidas dentro de la mayoría de las células se muestran en los HLA (específicamente, MHC de clase I ) en la superficie celular. Las células infectadas pueden ser reconocidas y destruidas por las células T CD8+ . [ 10 ]

La imagen lateral muestra un fragmento de una proteína bacteriana tóxica (péptido SEI) unido a la hendidura de unión de la molécula HLA-DR1. En la ilustración inferior, con una perspectiva diferente, se observa un DQ completo con un péptido unido en una hendidura similar, visto de lado. Los péptidos relacionados con enfermedades se ajustan a estas "ranuras" como una mano se ajusta a un guante.

Cuando se unen, los péptidos se presentan a las células T. Las células T requieren la presentación a través de moléculas MHC para reconocer antígenos extraños, un requisito conocido como restricción MHC . Las células T tienen receptores similares a los receptores de células B, y cada célula T reconoce solo unas pocas combinaciones de péptido-MHC de clase II. Una vez que una célula T reconoce un péptido dentro de una molécula MHC de clase II, puede estimular a las células B que también reconocen la misma molécula en sus receptores de células B. De esta manera, las células T ayudan a las células B a producir anticuerpos contra los mismos antígenos extraños. Cada HLA puede unirse a muchos péptidos, y cada persona tiene 3 tipos de HLA y puede tener 4 isoformas de DP, 4 isoformas de DQ y 4 isoformas de DR (2 de DRB1 y 2 de DRB3, DRB4 o DRB5), para un total de 12 isoformas. En tales heterocigotos, es difícil que las proteínas relacionadas con la enfermedad escapen a la detección.

En el rechazo del injerto

Cualquier célula que muestre otro tipo de HLA es "extraña" y el sistema inmunitario del cuerpo la considera una invasora, lo que provoca el rechazo del tejido que contiene dichas células. Esto es particularmente importante en el caso de los tejidos trasplantados, ya que podría conducir al rechazo del trasplante . Debido a la importancia del HLA en los trasplantes, los loci HLA son algunos de los que se tipifican con mayor frecuencia mediante serología y PCR. Se ha demostrado que la tipificación HLA de alta resolución (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 y HLA-DPB1) puede ser relevante en los trasplantes para identificar una compatibilidad completa, incluso cuando el donante está emparentado. [ 11 ]

En la autoinmunidad

Los tipos de HLA son hereditarios y algunos están relacionados con trastornos autoinmunes y otras enfermedades como la espondilitis anquilosante . Las personas con ciertos antígenos HLA tienen mayor probabilidad de desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes, como diabetes tipo I , artritis reumatoide , [ 15 ] enfermedad celíaca , LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis , miositis por cuerpos de inclusión , síndrome de Sjögren y narcolepsia . [ 16 ]

La tipificación HLA ha supuesto una mejora y una aceleración en el diagnóstico de la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1; sin embargo, para que la tipificación DQ2 sea útil, requiere tipificación B1* de alta resolución (que resuelve *02:01 a partir de *02:02), tipificación DQA1* o serotipificación DR . La serotipificación actual puede resolver, en un solo paso, DQ8. La tipificación HLA en autoinmunidad se utiliza cada vez más como herramienta de diagnóstico. En la enfermedad celíaca , es el único medio eficaz para diferenciar entre familiares de primer grado en riesgo y aquellos que no lo están, antes de la aparición de síntomas a veces irreversibles como alergias y enfermedades autoinmunes secundarias.

En el cáncer

Algunas enfermedades mediadas por HLA están directamente implicadas en la promoción del cáncer. La enteropatía sensible al gluten se asocia con una mayor prevalencia de linfoma de células T asociado a enteropatía , y los homocigotos DR3-DQ2 se encuentran dentro del grupo de mayor riesgo, con cerca del 80 % de los casos de linfoma de células T asociado a enteropatía sensible al gluten. Sin embargo, con mayor frecuencia, las moléculas HLA desempeñan un papel protector, reconociendo aumentos de antígenos que no se toleran debido a sus bajos niveles en condiciones normales. Las células anormales podrían ser objeto de apoptosis , proceso que se cree que media en muchos tipos de cáncer antes del diagnóstico. Además, las variaciones en el repertorio HLA pueden ser importantes para la inmunidad anticancerígena en pacientes con cáncer. [ 17 ]

En la selección de pareja

Hay evidencia de elección de pareja no aleatoria con respecto a ciertas características genéticas. [ 18 ] [ 19 ] Esto ha dado lugar a un campo conocido como emparejamiento genético .

Clasificación

Las proteínas MHC de clase I forman un receptor funcional en la mayoría de las células nucleadas del cuerpo. [ 1 ]

En el sistema HLA existen tres genes principales y tres genes secundarios de la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Clase I de MHC principal

Los genes menores son HLA-E , HLA-F y HLA-G . La β2 - microglobulina se une a las subunidades de los genes mayores y menores para producir un heterodímero.

Ilustración de una molécula HLA-DQ (magenta y azul) con un ligando unido (amarillo) flotando en la membrana plasmática de la célula.

Existen tres proteínas MHC de clase II principales y dos secundarias codificadas por el HLA. Los genes de la clase II se combinan para formar receptores de proteínas heterodiméricos (αβ) que se expresan típicamente en la superficie de las células presentadoras de antígenos .

Las principales proteínas MHC de clase II solo se encuentran en las células presentadoras de antígenos , las células B y las células T. [ 1 ]

  • HLA-DP
    • Cadena α codificada por el locus HLA-DPA1
    • Cadena β codificada por el locus HLA-DPB1
  • HLA-DQ
    • Cadena α codificada por el locus HLA-DQA1
    • Cadena β codificada por el locus HLA-DQB1
  • HLA-DR
    • Cadena α codificada por el locus HLA-DRA
    • 4 cadenas β (solo 3 posibles por persona), codificadas por los loci HLA-DRB1, DRB3, DRB4 y DRB5.

Las otras proteínas MHC de clase II, DM y DO, se utilizan en el procesamiento interno de antígenos, cargando los péptidos antigénicos generados a partir de patógenos en las moléculas HLA de la célula presentadora de antígenos .

Nomenclatura

Los alelos HLA modernos suelen describirse con distintos niveles de detalle. La mayoría de las designaciones comienzan con HLA- y el nombre del locus, seguido de * y un número par de dígitos que especifican el alelo. Los dos primeros dígitos especifican un grupo de alelos, también conocidos como supertipos. Las metodologías de tipificación más antiguas a menudo no podían distinguir completamente los alelos y, por lo tanto, se detenían en este nivel. Los dígitos tercero y cuarto especifican un alelo no sinónimo. Los dígitos quinto y sexto indican cualquier mutación sinónima dentro del marco de codificación del gen. El séptimo y octavo dígito distinguen las mutaciones fuera de la región codificante . Letras como L, N, Q o S pueden seguir a la designación de un alelo para especificar un nivel de expresión u otros datos no genómicos conocidos sobre él. Por lo tanto, un alelo completamente descrito puede tener hasta 9 dígitos, sin incluir el prefijo HLA- ni la notación del locus. [ 20 ]

Variabilidad

Expresión codominante de genes HLA

Los loci MHC son algunos de los loci codificantes genéticamente más variables en mamíferos, y los loci HLA humanos no son una excepción. A pesar de que la población humana experimentó varias constricciones a lo largo de su historia que pudieron fijar muchos loci, los loci HLA parecen haber sobrevivido a dichas constricciones con una gran cantidad de variación. [ 21 ] De los 9 loci mencionados anteriormente, la mayoría retuvo una docena o más de grupos de alelos para cada locus, mucha más variación preservada que la gran mayoría de los loci humanos. Esto es consistente con un coeficiente de selección heterocigota o equilibradora para estos loci. Además, algunos loci HLA se encuentran entre las regiones codificantes de evolución más rápida en el genoma humano . Se ha observado un mecanismo de diversificación en el estudio de tribus amazónicas de Sudamérica que parecen haber experimentado una intensa conversión genética entre alelos variables y loci dentro de cada clase de gen HLA. [ 22 ] Con menor frecuencia, se han observado recombinaciones productivas de largo alcance a través de genes HLA que producen genes quiméricos.

Seis loci presentan más de 100 alelos detectados en la población humana. De estos, los más variables son HLA B y HLA DRB1. A fecha de 2012, el número de alelos identificados se muestra en la tabla siguiente. Para interpretar esta tabla, es necesario considerar que un alelo es una variante de la secuencia de nucleótidos (ADN) en un locus, de modo que cada alelo difiere de todos los demás en al menos una posición (polimorfismo de un solo nucleótido, SNP). La mayoría de estos cambios resultan en una modificación de las secuencias de aminoácidos, lo que conlleva diferencias funcionales, desde leves hasta importantes, en la proteína.

Existen factores que limitan esta variación. Ciertos alelos, como DQA1*05:01 y DQA1*05:05, codifican proteínas con productos procesados ​​idénticos. Otros alelos, como DQB1*0201 y DQB1*0202, producen proteínas funcionalmente similares. En el caso de la clase II (DR, DP y DQ), las variantes de aminoácidos en la hendidura de unión al péptido del receptor tienden a generar moléculas con diferente capacidad de unión.

Sin embargo, las frecuencias génicas de los alelos más comunes (>5%) de HLA-A, -B, -C y HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1 y -DRB1 de Sudamérica se han reportado a partir de la tipificación y secuenciación llevadas a cabo en estudios de diversidad genética y casos y controles. [ 23 ] Además, se ha recopilado información sobre las frecuencias alélicas de los genes HLA-I y HLA-II para la población europea. [ 24 ] [ 25 ] En ambos casos, la distribución de las frecuencias alélicas revela una variación regional relacionada con la historia de las poblaciones.

Tablas de alelos variantes

Número de alelos variantes en los loci de clase I según la base de datos IMGT-HLA, última actualización: octubre de 2018:

Número de alelos variantes en los loci de clase II (DM, DO, DP, DQ y DR):

Tipo de variante de característica de secuencia (SFVT)

La gran variabilidad de los genes HLA plantea importantes desafíos para investigar el papel de las variaciones genéticas de HLA en las enfermedades. Los estudios de asociación de enfermedades suelen tratar cada alelo HLA como una unidad completa, lo que no permite dilucidar las partes de la molécula asociadas a la enfermedad. Karp DR et al. describen un nuevo enfoque de tipo de variante de característica de secuencia (SFVT) para el análisis genético de HLA que clasifica las proteínas HLA en características de secuencia más pequeñas biológicamente relevantes (SF) y sus tipos de variante (VT). [ 28 ] Las características de secuencia son combinaciones de sitios de aminoácidos definidos en función de la información estructural (p. ej., lámina beta 1), la información funcional (p. ej., unión de antígeno peptídico) y el polimorfismo. Estas características de secuencia pueden superponerse y ser continuas o discontinuas en la secuencia lineal. Los tipos de variante para cada característica de secuencia se definen en función de todos los polimorfismos conocidos en el locus HLA que se describe. La categorización SFVT de HLA se aplica en el análisis de asociación genética para poder identificar los efectos y las funciones de los epítopos compartidos por varios alelos HLA. Se han descrito las características de la secuencia y sus tipos de variantes para todas las proteínas HLA clásicas; el repositorio internacional de SFVT de HLA se mantendrá en la base de datos IMGT/HLA. [ 29 ] Una herramienta para convertir alelos HLA en sus SFVT componentes se puede encontrar en el sitio web del Portal de Análisis y Base de Datos de Inmunología (ImmPort). [ 30 ]

Alelos comunes, bien documentados y raros

Aunque el número de alelos HLA individuales que se han identificado es grande, aproximadamente el 40% de estos alelos parecen ser únicos, habiéndose identificado solo en individuos individuales. [ 31 ] [ 32 ] Aproximadamente un tercio de los alelos se han reportado más de tres veces en individuos no emparentados. [ 32 ] [ 33 ] Debido a esta variación en la tasa de detección de alelos HLA individuales, se han realizado intentos de categorizar los alelos en cada locus HLA expresado en términos de su prevalencia. El resultado es un catálogo de alelos HLA comunes y bien documentados (CWD), [ 33 ] [ 34 ] y un catálogo de alelos HLA raros y muy raros. [ 31 ] [ 32 ]

Los alelos HLA comunes se definen como aquellos que se han observado con una frecuencia de al menos 0,001 en poblaciones de referencia de al menos 1500 individuos. [ 33 ] [ 34 ] Los alelos HLA bien documentados se definieron originalmente como aquellos que se habían informado al menos tres veces en individuos no emparentados, [ 33 ] y ahora se definen como aquellos que se han detectado al menos cinco veces en individuos no emparentados mediante la aplicación de un método de tipificación basado en secuencias (SBT), o al menos tres veces mediante un método SBT y en un haplotipo específico en individuos no emparentados. [ 34 ] Los alelos raros se definen como aquellos que se han informado de una a cuatro veces, y los alelos muy raros como aquellos que se han informado solo una vez. [ 31 ] [ 32 ]

Tabla de alelos HLA en cada categoría de prevalencia

Si bien las designaciones actuales de CWD y raras o muy raras se desarrollaron utilizando diferentes conjuntos de datos y diferentes versiones de la base de datos IMGT/HLA , [ 32 ] [ 34 ] la fracción aproximada de alelos en cada locus HLA en cada categoría se muestra a continuación.

Examinando los tipos de HLA

Nombres de serotipos y alelos

Existen dos sistemas de nomenclatura paralelos que se aplican al HLA. El primero, y más antiguo, se basa en el reconocimiento serológico (basado en anticuerpos). En este sistema, a los antígenos se les asignaron letras y números (por ejemplo, HLA-B27 o, abreviado, B27). Posteriormente, se desarrolló un sistema paralelo que permitió una definición más precisa de los alelos. En este sistema, se utiliza un "HLA" junto con una letra, *, y un número de cuatro o más dígitos (por ejemplo, HLA-B*08:01, A*68:01, A*24:02:01N N=Nulo) para designar un alelo específico en un locus HLA determinado . Los loci HLA se pueden clasificar además en MHC de clase I y MHC de clase II (o, raramente, locus D). Cada dos años, se propone una nueva nomenclatura para ayudar a los investigadores a interpretar los serotipos a alelos. [ 26 ]

Serotipificación

Para crear un reactivo de tipificación , se extraía sangre de animales o humanos, se dejaba separar las células sanguíneas del suero y este se diluía hasta alcanzar su sensibilidad óptima para tipificar células de otros individuos o animales. De esta forma, la serotipificación se convirtió en un método rudimentario para identificar receptores HLA e isoformas de receptores. Con el paso de los años, los anticuerpos de serotipificación se perfeccionaron a medida que mejoraban las técnicas para aumentar la sensibilidad y seguían apareciendo nuevos anticuerpos. Uno de los objetivos del análisis de serotipos es subsanar las deficiencias del análisis. Es posible predecir, mediante el método de raíz cuadrada, el método de máxima verosimilitud o el análisis de haplotipos familiares, la presencia de alelos tipificados adecuadamente. Estos estudios, que utilizan técnicas de serotipificación, revelaron con frecuencia, en particular en poblaciones no europeas o del noreste de Asia, numerosos serotipos nulos o en blanco. Esto resultó especialmente problemático para el locus Cw hasta hace poco, y casi la mitad de los serotipos Cw no se tipificaron en el estudio de la población humana de 1991.

Existen varios tipos de serotipos. Un serotipo de antígeno amplio es una medida aproximada de la identidad celular. Por ejemplo, el serotipo HLA A9 reconoce células de individuos portadores de los antígenos A23 y A24. También puede reconocer células que los antígenos A23 y A24 no reconocen debido a pequeñas variaciones. Los antígenos A23 y A24 son antígenos divididos, pero los anticuerpos específicos para cada uno se utilizan con mayor frecuencia que los anticuerpos contra antígenos amplios.

Tipificación celular

Un ensayo celular representativo es el cultivo mixto de linfocitos (CML), utilizado para determinar los tipos de HLA de clase II. [ 35 ] El ensayo celular es más sensible para detectar diferencias de HLA que la serotipificación. Esto se debe a que pequeñas diferencias no reconocidas por los aloantisueros pueden estimular las células T. Esta tipificación se denomina tipo Dw. El serotipo DR1 se define celularmente como Dw1 o Dw20, y así sucesivamente para otros serotipos DR. La tabla [ 36 ] muestra las especificidades celulares asociadas a los alelos DR. Sin embargo, la tipificación celular presenta inconsistencias en la reacción entre individuos de diferentes tipos celulares, resultando a veces diferente de lo previsto. Junto con la dificultad del ensayo celular para generar y mantener reactivos de tipificación celular, este está siendo reemplazado por el método de tipificación basado en ADN. [ 35 ]

secuenciación genética

Se pueden observar reacciones menores en subregiones que muestran similitud con otros tipos en los productos génicos de los alelos de un grupo de serotipos. La secuencia de los antígenos determina la reactividad de los anticuerpos, por lo que contar con una buena capacidad de secuenciación (o tipificación basada en secuencias) elimina la necesidad de realizar pruebas serológicas. Por lo tanto, las diferentes reacciones de serotipo pueden indicar la necesidad de secuenciar el HLA de una persona para determinar una nueva secuencia genética.

Los tipos de antígenos amplios siguen siendo útiles, como por ejemplo para tipificar poblaciones muy diversas con muchos alelos HLA no identificados (África, Arabia, [ 37 ] el sureste de Irán [ 38 ] y Pakistán, India [ 39 ] ). África, el sur de Irán y Arabia demuestran la dificultad de tipificar áreas que fueron colonizadas con anterioridad. La diversidad alélica hace necesario utilizar la tipificación de antígenos amplios seguida de la secuenciación genética, ya que existe un mayor riesgo de identificación errónea mediante técnicas de serotipificación.

Finalmente, un taller, basado en la secuencia, decide qué nuevo alelo pertenece a qué serogrupo, ya sea por secuencia o por reactividad. Una vez verificada la secuencia, se le asigna un número. Por ejemplo, un nuevo alelo de B44 puede obtener un serotipo (es decir, B44) y un ID de alelo, es decir, B*44:65, ya que es el 65.º alelo B44 descubierto. Marsh et al. (2005) [ 26 ] puede considerarse un libro de códigos para serotipos y genotipos HLA, y un nuevo libro semestral con actualizaciones mensuales en Tissue Antigens .

Fenotipado

La tipificación genética difiere de la secuenciación genética y la serotipificación. Con esta estrategia, se utilizan cebadores de PCR específicos para una región variante del ADN (denominados cebadores específicos de secuencia). Si se encuentra un producto del tamaño correcto, se asume que se ha identificado el alelo HLA. Las nuevas secuencias genéticas suelen generar una mayor ambigüedad. Dado que la tipificación genética se basa en la PCR específica de secuencia (SSP-PCR), es posible que se pasen por alto nuevas variantes, en particular en los loci de clase I y DRB1.

Por ejemplo, la PCR-SSP en el ámbito clínico se utiliza a menudo para identificar fenotipos HLA. Un ejemplo de fenotipo extendido para una persona podría ser:

A *01:01 / *03:01 , C *07:01 / *07:02 , B *07:02 / *08:01 , DRB1 *03:01 / *15:01 , DQA1 *05:01 / *01:02 , DQB1 *02:01 / *06:02

En general, esto es idéntico al serotipo extendido: A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1)

Para muchas poblaciones, como la japonesa o la europea, se han tipificado tantos pacientes que los nuevos alelos son relativamente raros, por lo que la PCR específica para alelos (SSP-PCR) es más que suficiente para la resolución de alelos. Los haplotipos se pueden obtener mediante la tipificación de familiares en regiones del mundo donde la SSP-PCR no puede reconocer alelos y la tipificación requiere la secuenciación de nuevos alelos. Algunas regiones del mundo donde la SSP-PCR o la serotipificación pueden resultar insuficientes son África Central, África Oriental, partes del sur de África, Arabia, el sur de Irán, Pakistán e India.

Haplotipos

Un haplotipo HLA es una serie de "genes" HLA (loci-alelos) por cromosoma, uno transmitido de la madre y otro del padre.

El fenotipo ejemplificado anteriormente es uno de los más comunes en Irlanda y es el resultado de dos haplotipos genéticos comunes :

A *01:01  ; C *07:01  ; B *08:01  ; DRB1 *03:01  ; DQA1 *05:01  ; DQB1 *02:01 (Mediante serotipificación A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 )

que se denomina 'super B8' o 'haplotipo ancestral' y

A *03:01  ; C *07:02  ; B *07:02  ; DRB1 *15:01  ; DQA1 *01:02  ; DQB1 *06:02 (Mediante serotipificación A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 o la versión anterior "A3-B7-DR2-DQ1")

Estos haplotipos pueden utilizarse para rastrear migraciones en la población humana, ya que suelen ser como una huella dactilar de un evento evolutivo. El haplotipo Super-B8 es frecuente en Irlanda Occidental, disminuye gradualmente a medida que nos alejamos de esa región y se encuentra únicamente en zonas del mundo a las que han migrado europeos occidentales. El haplotipo "A3-B7-DR2-DQ1" está más extendido, desde Asia Oriental hasta la península ibérica. El haplotipo Super-B8 se asocia con diversas enfermedades autoinmunes relacionadas con la dieta. Existen cientos de miles de haplotipos extendidos, pero solo unos pocos presentan un carácter visible y determinante en la población humana.

Papel de la variación alélica

Estudios en humanos y animales implican un mecanismo de selección heterocigótica que opera en estos loci como explicación de esta variabilidad. [ 40 ] Un mecanismo propuesto es la selección sexual en la que las hembras pueden detectar machos con HLA diferente en relación con su propio tipo. [ 41 ] Si bien los loci que codifican DQ y DP tienen menos alelos, las combinaciones de A1:B1 pueden producir un potencial teórico de 7755 heterodímeros αβ DQ y 5270 DP, respectivamente. Aunque no existe ni de lejos este número de isoformas en la población humana, cada individuo puede portar 4 isoformas variables de DQ y DP, aumentando el número potencial de antígenos que estos receptores pueden presentar al sistema inmunitario.

Los estudios de las posiciones variables de DP, DR y DQ revelan que los residuos de contacto del antígeno peptídico en las moléculas de clase II son con mayor frecuencia el sitio de variación en la estructura primaria de la proteína. Por lo tanto, mediante una combinación de variación alélica intensa y/o emparejamiento de subunidades, los receptores peptídicos de clase II son capaces de unirse a una variación casi infinita de péptidos de 9 aminoácidos o más de longitud, protegiendo a las subpoblaciones que se reproducen entre sí de enfermedades incipientes o epidémicas. Los individuos de una población suelen tener diferentes haplotipos, lo que da lugar a muchas combinaciones, incluso en grupos pequeños. Esta diversidad mejora la supervivencia de dichos grupos y dificulta la evolución de epítopos en patógenos, que de otro modo podrían estar protegidos del sistema inmunitario. Además, esta diversidad también puede regular la variación entre pacientes en las reacciones inmunitarias que mejoran la enfermedad; por ejemplo, ciertos alelos HLA pueden ser beneficiosos para el éxito de la inmunoterapia contra el cáncer en pacientes con cáncer. [ 17 ]

anticuerpos

Los anticuerpos HLA no suelen producirse de forma natural y, salvo contadas excepciones, se forman como resultado de una respuesta inmunológica a un material extraño que contiene HLA no propios a través de una transfusión de sangre, un embarazo (antígenos heredados del padre) o un trasplante de órganos o tejidos.

Se ha propuesto el uso de anticuerpos contra haplotipos HLA asociados a enfermedades como tratamiento para enfermedades autoinmunes graves. [ 42 ]

Se ha observado que los anticuerpos HLA específicos del donante están asociados con el fracaso del injerto en trasplantes renales, cardíacos, pulmonares y hepáticos. Estos anticuerpos HLA específicos del donante pueden existir antes del trasplante como consecuencia de la sensibilización a trasplantes previos o durante embarazos, pero también pueden aparecer de novo después del trasplante. Existe una clara relación entre el riesgo de sensibilización a anticuerpos HLA y la incompatibilidad HLA (molecular) entre donante y receptor. [ 43 ]

Compatibilidad HLA para hermanos enfermos

En algunas enfermedades que requieren trasplante de células madre hematopoyéticas , el diagnóstico genético preimplantacional puede utilizarse para generar un hermano con HLA compatible, aunque algunos argumentan que existen consideraciones éticas con esta práctica. [ 44 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Choo SY (febrero de 2007). " El sistema HLA: genética, inmunología, pruebas clínicas e implicaciones clínicas" . Yonsei Medical Journal . 48 (1): 11– 23. doi : 10.3349/ymj.2007.48.1.11 . PMC 2628004. PMID 17326240 .  
  2. ↑ "Antígeno leucocitario humano (HLA)" . MS Trust . Diciembre de 2020. Consultado el 7 de junio de 2021 .
  3. ↑ Nakamura T, Shirouzu T, Nakata K, Yoshimura N, Ushigome H (septiembre de 2019). "El papel del complejo mayor de histocompatibilidad en el trasplante de órganos: el análisis de anticuerpos anti-complejo mayor de histocompatibilidad específicos del donante pasa a la siguiente etapa" . International Journal of Molecular Sciences . 20 (18): 4544. doi : 10.3390/ijms20184544 . PMC 6769817. PMID 31540289 .  
  4. ↑ Matsumura M, Fremont DH, Peterson PA, Wilson IA (agosto de 1992). "Principios emergentes para el reconocimiento de antígenos peptídicos por moléculas MHC de clase I". Science . 257 (5072): 927– 34. Bibcode : 1992Sci...257..927M . doi : 10.1126/science.1323878 . PMID 1323878 . 
  5. ↑ Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J (enero de 2006). "¿Nos hemos quedado cortos al mapear los epítopos de CTL?". Trends in Immunology . 27 (1): 11– 6. doi : 10.1016/j.it.2005.11.001 . PMID 16297661 . 
  6. ↑ Bouzid R, de Beijer MT, Luijten RJ, Bezstarosti K, Kessler AL, Bruno MJ, Peppelenbosch MP, Demmers JA, Buschow SI (mayo de 2021). "Evaluación empírica del uso de la unión HLA computacional como filtro temprano para el flujo de trabajo de descubrimiento de epítopos basado en espectrometría de masas" . Cancers . 13 (10): 2307. doi : 10.3390/cancers13102307 . PMC 8150281. PMID 34065814 .  
  7. ↑ Galbraith W, Wagner MC, Chao J, Abaza M, Ernst LA, Nederlof MA, et al. (1991). "Citometría por imagen mediante fluorescencia multiparamétrica". Cytometry . 12 (7): 579– 96. doi : 10.1002/cyto.990120702 . PMID 1782829 .  
  8. ↑ Brennan PA, Kendrick KM (diciembre de 2006). "Olores sociales de mamíferos: atracción y reconocimiento individual" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 361 ( 1476): 2061–78 . doi : 10.1098/rstb.2006.1931 . PMC 1764843. PMID 17118924 .  
  9. ↑ Singal DP, Mickey MR, Mittal KK, Terasaki PI (noviembre de 1968). "Serotipificación para homotrasplante. XVII. Estudios preliminares de subunidades y alelos HL-A" . Transplantation . 6 ( 8): 904–912 . doi : 10.1097/00007890-196811000-00005 . PMID 5696819. S2CID 32428268 .  
  10. 1 2 Taylor CJ, Bolton EM, Bradley JA (agosto de 2011). "Consideraciones inmunológicas para el almacenamiento de células madre embrionarias y pluripotentes inducidas" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 366 (1575): 2312–22 . doi : 10.1098/rstb.2011.0030 . PMC 3130422. PMID 21727137 .  
  11. ↑ Agarwal RK, Kumari A, Sedai A, Parmar L, Dhanya R, Faulkner L (septiembre de 2017). "Argumentos a favor de la tipificación HLA extendida de 6 loci de alta resolución para la identificación de donantes relacionados en el subcontinente indio" . Biology of Blood and Marrow Transplantation . 23 (9): 1592– 1596. doi : 10.1016/j.bbmt.2017.05.030 . PMID 28603069 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tabla 5-7 en: Mitchell RS, Kumar V, Abbas AK, Fausto N (2007). Robbins Basic Pathology . Filadelfia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1.8ª edición.
  13. 1 2 Los valores se dan para personas caucásicas, según la página 61 (columna derecha) en: Salmon J, Wallace DJ, Dubois EL, Kirou KA, Hahn B, Lehman TA (2007). Lupus eritematoso de Dubois . Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-9394-0.
  14. ↑ Margaritte-Jeannin P, Babron MC, Bourgey M, Louka AS, Clot F, Percopo S, et al. (junio de 2004). "Riesgos relativos de HLA-DQ para la enfermedad celíaca en poblaciones europeas: un estudio del Grupo Europeo de Genética sobre la Enfermedad Celíaca". Tissue Antigens . 63 (6): 562–7 . doi : 10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x . PMID 15140032 .  
  15. ↑ Kurkó J, Besenyei T, Laki J, Glant TT, Mikecz K, Szekanecz Z (octubre de 2013). "Genética de la artritis reumatoide: una revisión exhaustiva" . Clinical Reviews in Allergy & Immunology . 45 (2): 170– 9. doi : 10.1007/s12016-012-8346-7 . PMC 3655138. PMID 23288628 .  
  16. ↑ Mignot E, Lin L, Rogers W, Honda Y, Qiu X, Lin X, et al. (marzo de 2001). " Las interacciones complejas HLA-DR y -DQ confieren riesgo de narcolepsia-cataplejía en tres grupos étnicos" . American Journal of Human Genetics . 68 (3): 686–99 . doi : 10.1086/318799 . PMC 1274481. PMID 11179016 .   
  17. 1 2 Kinget L, Naulaerts S, Govaerts J, Vanmeerbeek I, Sprooten J, Laureano RS, et al. (junio de 2024). "Una firma HLA con arquitectura espacial integrada para predecir la respuesta clínica a la inmunoterapia en el carcinoma de células renales". Nature Medicine . 30 (6): 1667– 1679. doi : 10.1038/s41591-024-02978-9 . PMID 38773341 .  
  18. ^ Jokiniemi A, Magris M, Ritari J, Kuusipalo L, Lundgren T, Partanen J, Kekäläinen J (agosto de 2020). "Emparejamiento genético poscopulatorio: efectos dependientes de HLA del moco cervical en la función del esperma humano" . Actas. Ciencias Biológicas . 287 (1933) 20201682. doi : 10.1098/rspb.2020.1682 . PMC 7482290 . PMID 32811307 .  
  19. ↑ Jokiniemi A, Kuusipalo L, Ritari J, Koskela S, Partanen J, Kekäläinen J (noviembre de 2020). "Incompatibilidad inmunogenética a nivel de gametos en humanos: ¿hacia una comprensión más profunda de la fertilización y la infertilidad?" . Heredity . 125 ( 5): 281– 289. Bibcode : 2020Hered.125..281J . doi : 10.1038/ s41437-020-0350-8 . PMC 7553942. PMID 32747723. S2CID 220947699 .   
  20. ↑ "Nomenclatura HLA @ hla.alleles.org" . hla.alleles.org . Archivado del original el 2 de mayo de 2018. Consultado el 2 de mayo de 2018 .
  21. ↑ Shennan DH (2006). Evolución y la espiral de la tecnología . Trafford Publishing. ISBN 978-1-55212-518-2.
  22. ↑ Parham P, Ohta T (abril de 1996). "Biología poblacional de la presentación de antígenos por moléculas MHC de clase I". Science . 272 ​​( 5258): 67– 74. Bibcode : 1996Sci...272...67P . doi : 10.1126/science.272.5258.67 . PMID 8600539. S2CID 22209086 .  .
  23. ↑ Requena D, Médico A, Chacón RD, Ramírez M, Marín-Sánchez O (2020). "Identificación de nuevos epítopos candidatos en proteínas del SARS-CoV-2 para Sudamérica: una revisión de las frecuencias de HLA por país" . Frontiers in Immunology . 11 2008. doi : 10.3389/fimmu.2020.02008 . PMC 7494848. PMID 33013857 .  
  24. ↑ Nunes JM, Buhler S, Roessli D, Sanchez-Mazas A (mayo de 2014). "La plataforma HLA-net GENE[RATE] para el análisis eficaz de datos HLA y su aplicación a 145 muestras de población de Europa y zonas vecinas". Tissue Antigens . 83 (5): 307–23 . doi : 10.1111/tan.12356 . PMID 24738646 . 
  25. ↑ Sanchez-Mazas A, Buhler S, Nunes JM (2013). "Un nuevo mapa HLA de Europa: variación genética regional y su implicación para la historia del poblamiento, estudios de asociación de enfermedades y trasplante de tejidos" . Human Heredity . 76 ( 3–4 ): 162–77 . doi : 10.1159/000360855 . PMID 24861861 . 
  26. 1 2 3 Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF, Bontrop RE, Dupont B, Erlich HA, et al. (abril de 2010). " Nomenclatura para factores del sistema HLA, 2010" . Tissue Antigens . 75 (4): 291– 455. doi : 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x . PMC 2848993. PMID 20356336 .   
  27. 1 2 3 4 Servicios web del EBI. " Estadísticas < IMGT/HLA < IPD < EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk. Archivado del original el 20 de septiembre de 2012. Recuperado el 2 de mayo de 2018 .
  28. ↑ Karp DR, Marthandan N, Marsh SG, Ahn C, Arnett FC, Deluca DS, et al. (febrero de 2010). "Análisis de un nuevo tipo de variante de secuencia característica de la asociación genética HLA en la esclerosis sistémica" . Human Molecular Genetics . 19 (4): 707–19 . doi : 10.1093/hmg/ddp521 . PMC 2807365. PMID 19933168 .   
  29. ↑ "Base de datos IMGT/HLA" . Archivado del original el 24 de septiembre de 2006.
  30. ↑ "Portal de análisis y base de datos de inmunología (ImmPort)" . Archivado del original el 26 de julio de 2011.
  31. 1 2 3 Middleton D, Gonzalez F, Fernandez-Vina M, Tiercy JM, Marsh SG, Aubrey M, et al. (diciembre de 2009). "Un enfoque bioinformático para determinar la rareza de los alelos HLA". Tissue Antigens . 74 (6): 480– 5. doi : 10.1111/j.1399-0039.2009.01361.x . PMID 19793314 .  
  32. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 González-Galarza FF, Mack SJ, Hollenbach J, Fernández-Vina M, Setterholm M, Kempenich J, et al. (febrero de 2013). "16 (th) IHIW: ampliación del número de recursos y análisis bioinformáticos para la investigación de alelos raros de HLA". Revista Internacional de Inmunogenética . 40 (1): 60– 5. doi : 10.1111/iji.12030 . PMID 23198982 . S2CID 205192491 .   
  33. 1 2 3 4 Cano P, Klitz W, Mack SJ, Maiers M, Marsh SG, Noreen H, et al. (mayo de 2007). "Alelos HLA comunes y bien documentados: informe del comité ad hoc de la Sociedad Americana de Histocompatibilidad e Inmunogenética". Human Immunology . 68 (5): 392– 417. doi : 10.1016/j.humimm.2007.01.014 . PMID 17462507 .  
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 Mack SJ, Cano P, Hollenbach JA, He J, Hurley CK, Middleton D, et al. (abril de 2013). " Alelos HLA comunes y bien documentados: actualización de 2012 del catálogo CWD" . Tissue Antigens . 81 (4): 194–203 . doi : 10.1111/tan.12093 . PMC 3634360. PMID 23510415 .   
  35. 1 2 Hurley CK (1997). "Tipificación de HLA basada en ADN para trasplante". En Leffell MS, Donnenberg AD, Rose NR, eds. (1997) Manual de Inmunología Humana. págs. 521–55, Boca Raton: CRC Press , ISBN 0-8493-0134-3.
  36. ↑ Bodmer JG, Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF, Dupont B, Erlich HA, et al. (mayo de 1992). "Nomenclatura para factores del sistema HLA, 1991". Human Immunology . 34 (1): 4– 18. doi : 10.1016/0198-8859(92)90079-3 . PMID 1399721 .  
  37. ^ Valluri V, Valluei V, Mustafa M, Santhosh A, Middleton D, Alvares M, et al. (Agosto de 2005). "Frecuencias de los fenotipos HLA-A, HLA-B, HLA-DR y HLA-DQ en la población de los Emiratos Árabes Unidos". Antígenos tisulares . 66 (2): 107– 13. doi : 10.1111/j.1399-0039.2005.00441.x . PMID 16029430 .  
  38. ↑ Farjadian S, Naruse T, Kawata H, Ghaderi A, Bahram S, Inoko H (noviembre de 2004). "Análisis molecular de las frecuencias de alelos HLA y haplotipos en baluchis de Irán en comparación con poblaciones relacionadas de Pakistán". Tissue Antigens . 64 (5): 581– 7. doi : 10.1111/j.1399-0039.2004.00302.x . PMID 15496201 . 
  39. ↑ Shankarkumar U, Prasanavar D, Ghosh K, Mohanty D (mayo de 2003). "Frecuencias del alelo HLA A*02 y asociaciones del haplotipo B en indios occidentales". Inmunología Humana . 64 (5): 562– 6. doi : 10.1016/S0198-8859(03)00032-6 . PMID 12691707 . 
  40. ↑ Apanius V, Penn D, Slev PR, Ruff LR, Potts WK (1997). "La naturaleza de la selección en el complejo mayor de histocompatibilidad". Critical Reviews in Immunology . 17 (2): 179– 224. doi : 10.1615/critrevimmunol.v17.i2.40 . PMID 9094452 . .
  41. ↑ Wedekind C, Seebeck T, Bettens F, Paepke AJ (junio de 1995). "Preferencias de pareja dependientes del MHC en humanos". Actas . Ciencias Biológicas . 260 (1359): 245– 9. Bibcode : 1995RSPSB.260..245W . doi : 10.1098/rspb.1995.0087 . PMID 7630893. S2CID 34971350 .  
  42. ↑ Oshima M, Deitiker P, Ashizawa T, Atassi MZ (mayo de 2002). "La vacunación con un péptido MHC de clase II atenúa las respuestas celulares y humorales contra tAChR y suprime la EAMG clínica". Autoimmunity . 35 ( 3): 183– 90. doi : 10.1080/08916930290022270 . PMID 12389643. S2CID 5690960 .  
  43. ^ Senev A, Coemans M, Lerut E, Van Sandt V, Kerkhofs J, Daniëls L, Driessche MV, Compernolle V, Sprangers B, Van Loon E, Callemeyn J, Claas F, Tambur AR, Verbeke G, Kuypers D, Emonds MP, Naesens M (septiembre de 2020). "Carga de desajuste de Eplet y aparición de novo de anticuerpos anti-HLA específicos del donante, rechazo y fracaso del injerto después del trasplante de riñón: un estudio de cohorte observacional" . J. Am Soc Nephrol . 31 (9): 2193– 204. doi : 10.1681/ASN.2020010019 . PMC 7461684 . PMID 32764139 .  
  44. ↑ Verlinsky Y, Rechitsky S, Schoolcraft W, Strom C, Kuliev A (junio de 2001). "Diagnóstico preimplantacional de la anemia de Fanconi combinado con compatibilidad HLA" . JAMA . 285 (24): 3130–3 . doi : 10.1001/jama.285.24.3130 . PMID 11427142 . 

Bibliografía

  • Davis, Daniel M. (2014). El gen de la compatibilidad . Penguin Books . ISBN 978-0-241-95675-5.
  • Harsanyi, Zsolt; Hutton, Richard (1982). Profecía genética: Más allá de la doble hélice . Londres: Granada. ISBN 0-246-11760-5.
  • Base de datos de secuencias IMGT/HLA del Instituto Europeo de Bioinformática
  • hla.alleles.org
  • Grupo de Informática de HLA en The Anthony Nolan Trust
  • Sociedad Británica de Histocompatibilidad e Inmunogenética
  • Sociedad Americana de Histocompatibilidad e Inmunogenética
  • HistoCheck es una herramienta de compatibilidad HLA para trasplantes de órganos y células madre.
  • Frecuencias alélicas en loci variables relacionados con la inmunidad
  • Antígenos leucocitarios humanos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • dbMHC Home, la base de datos del NCBI del Complejo Mayor de Histocompatibilidad.
  • Proyecto de alelos raros en la base de datos AlleleFrequencies Net (AFND)