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Célula madre pluripotente inducida

Imagen de microscopía confocal de una colonia de células madre pluripotentes inducidas humanas derivadas de un paciente con albinismo oculocutáneo . El azul indica el factor de ...

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Imagen de microscopía confocal de una colonia de células madre pluripotentes inducidas humanas derivadas de un paciente con albinismo oculocutáneo . El azul indica el factor de transcripción Oct-4 , el verde la proteína SSEA4 y el rojo los núcleos de las células .
Colonias de células iPS humanas. Las células fusiformes del fondo son fibroblastos de ratón. Solo las células que componen la colonia central son células iPS humanas.

Las células madre pluripotentes inducidas (también conocidas como células iPS o iPSC ) son un tipo de célula madre pluripotente que se puede generar directamente a partir de una célula somática . La tecnología iPSC fue desarrollada por Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi en Kioto , Japón , quienes demostraron en 2006 que la introducción de cuatro genes específicos (denominados c-Myc , Oct4 , Sox2 y KLF4 ), conocidos colectivamente como factores de Yamanaka, que codifican factores de transcripción , podía convertir células somáticas en células madre pluripotentes. [ 1 ] Shinya Yamanaka recibió el Premio Nobel de 2012 junto con Sir John Gurdon "por el descubrimiento de que las células maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotentes". [ 2 ]

Las células madre pluripotentes son prometedoras en el campo de la medicina regenerativa . [ 3 ] Debido a que pueden propagarse indefinidamente, así como dar origen a todos los demás tipos de células del cuerpo (como neuronas, células cardíacas, pancreáticas y hepáticas), representan una única fuente de células que podrían usarse para reemplazar las perdidas por daño o enfermedad.

El tipo más conocido de célula madre pluripotente es la célula madre embrionaria . Sin embargo, dado que la generación de células madre embrionarias implica la destrucción (o al menos la manipulación) [ 4 ] de un embrión en etapa de preimplantación, su uso ha sido objeto de mucha controversia . Actualmente, es posible obtener líneas celulares madre embrionarias específicas para cada paciente mediante la transferencia nuclear de células somáticas (SCNT).

Dado que las células iPSC pueden derivarse directamente de tejidos adultos, no solo evitan la necesidad de embriones, sino que también pueden crearse de forma personalizada para cada paciente, lo que significa que cada individuo podría tener su propia línea de células madre pluripotentes. Este suministro ilimitado de células autólogas podría utilizarse para generar trasplantes sin riesgo de rechazo inmunitario. Si bien la tecnología de células iPSC aún no ha alcanzado un nivel en el que los trasplantes terapéuticos se consideren seguros, estas células se utilizan ampliamente en la investigación de fármacos personalizados y en la comprensión de las bases específicas de cada paciente con enfermedades. [ 5 ]

Yamanaka denominó a las células iPSC con una "i" minúscula debido a la popularidad del iPod y otros productos de Apple . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

En su seminario del Premio Nobel, Yamanaka citó el trabajo seminal anterior de Harold Weintraub sobre el papel de la proteína de determinación de mioblastos 1 (MyoD) en la reprogramación del destino celular hacia un linaje muscular como un precursor importante para el descubrimiento de las iPSC. [ 10 ]

Producción

Esquema de la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPS). (1) Aislar y cultivar las células donantes. (2) Transducir genes asociados a células madre en las células mediante vectores virales. Las células rojas indican las que expresan los genes exógenos. (3) Recolectar y cultivar las células según el método de cultivo de células ES , utilizando células alimentadoras inactivadas mitóticamente (gris claro). (4) Un pequeño subconjunto de las células transfectadas se convierte en células iPS y genera colonias similares a las de las células ES.

Las células iPSC se obtienen típicamente mediante la introducción de productos de conjuntos específicos de genes asociados a la pluripotencia, o "factores de reprogramación", en un tipo celular determinado. El conjunto original de factores de reprogramación (también denominados factores de Yamanaka) son los factores de transcripción Oct4 (Pou5f1), Sox2 , Klf4 y cMyc . Si bien esta combinación es la más convencional para la producción de células iPSC, cada uno de los factores puede ser reemplazado funcionalmente por factores de transcripción relacionados, miRNAs , moléculas pequeñas o incluso genes no relacionados, como los especificadores de linaje. [ 11 ] También es evidente que los factores promitóticos, como C-MYC/L-MYC, o la represión de los puntos de control del ciclo celular , como p53, son vías para crear un estado celular adecuado para la reprogramación de células iPSC. [ 12 ]

La obtención de células iPSC suele ser un proceso lento e ineficiente, que tarda entre una y dos semanas en el caso de las células de ratón y entre tres y cuatro semanas en el de las células humanas, con eficiencias de alrededor del 0,01 % al 0,1 %. Sin embargo, se han logrado avances considerables en la mejora de la eficiencia y el tiempo necesario para obtener células iPSC. Tras la introducción de factores de reprogramación, las células comienzan a formar colonias que se asemejan a células madre pluripotentes, las cuales pueden aislarse en función de su morfología, las condiciones que favorecen su crecimiento o mediante la expresión de marcadores de superficie o genes reporteros .

Primera generación (ratón)

Las células madre pluripotentes inducidas fueron generadas por primera vez por Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi en la Universidad de Kioto , Japón, en 2006. [ 1 ] Plantearon la hipótesis de que los genes importantes para la función de las células madre embrionarias (CME) podrían inducir un estado embrionario en células adultas. Seleccionaron veinticuatro genes previamente identificados como importantes en las CME y utilizaron retrovirus para introducir estos genes en fibroblastos de ratón . Los fibroblastos fueron modificados genéticamente para que cualquier célula que reactivara el gen específico de las CME, Fbx15 , pudiera aislarse mediante selección con antibióticos.

Tras la administración de los veinticuatro factores, surgieron colonias similares a las células madre embrionarias (ESC) que reactivaron el gen reportero Fbx15 y pudieron propagarse indefinidamente. Para identificar los genes necesarios para la reprogramación, los investigadores eliminaron un factor a la vez del conjunto de veinticuatro. Mediante este proceso, identificaron cuatro factores: Oct4, Sox2, cMyc y Klf4, que resultaron necesarios individualmente y, en conjunto, suficientes para generar colonias similares a las ESC bajo selección para la reactivación de Fbx15.

Segunda generación (ratón)

En junio de 2007, tres grupos de investigación distintos, entre ellos el de Yamanaka, una colaboración entre Harvard y la Universidad de California en Los Ángeles , y un grupo del MIT , publicaron estudios que mejoraron sustancialmente el método de reprogramación, dando lugar a células iPSC indistinguibles de las células ESC. A diferencia de la primera generación de células iPSC, estas células de segunda generación produjeron ratones quiméricos viables y contribuyeron a la línea germinal del ratón, alcanzando así el estándar de oro para las células madre pluripotentes.

Estas células iPSC de segunda generación se derivaron de fibroblastos de ratón mediante la expresión mediada por retrovirus de los mismos cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, cMyc, Klf4). Sin embargo, en lugar de usar Fbx15 para seleccionar células pluripotentes, los investigadores utilizaron Nanog , un gen funcionalmente importante en las células ESC. Mediante esta estrategia diferente, los investigadores crearon células iPSC funcionalmente idénticas a las células ESC. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Células madre pluripotentes inducidas humanas

Generación a partir de fibroblastos humanos

La reprogramación de células humanas a iPSC fue reportada en noviembre de 2007 por dos grupos de investigación independientes: Shinya Yamanaka de la Universidad de Kioto, Japón, quien fue pionero en el método original de iPSC, y James Thomson de la Universidad de Wisconsin-Madison, quien fue el primero en obtener células madre embrionarias humanas. Con el mismo principio utilizado en la reprogramación de ratones, el grupo de Yamanaka transformó con éxito fibroblastos humanos en iPSC con los mismos cuatro genes clave, Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc, utilizando un sistema retroviral , [ 17 ] mientras que Thomson y sus colegas utilizaron un conjunto diferente de factores, Oct4, Sox2, Nanog y Lin28, utilizando un sistema lentiviral . [ 18 ]

Generación a partir de tipos de células adicionales

La obtención de fibroblastos para producir iPSCs implica una biopsia de piel , y se ha impulsado la identificación de tipos celulares más accesibles. [ 19 ] [ 20 ] En 2008, se obtuvieron iPSCs a partir de queratinocitos humanos, que podían obtenerse de una sola extracción de cabello. [ 21 ] [ 22 ] En 2010, se obtuvieron iPSCs a partir de células de sangre periférica, [ 23 ] [ 24 ] y en 2012, se crearon iPSCs a partir de células epiteliales renales en la orina. [ 25 ]

Otras consideraciones para el tipo de célula inicial incluyen la carga mutacional (por ejemplo, las células de la piel pueden albergar más mutaciones debido a la exposición a los rayos UV), [ 19 ] [ 20 ] el tiempo que se tarda en expandir la población de células iniciales, [ 19 ] y la capacidad de diferenciarse en un tipo de célula determinado. [ 26 ]

Genes utilizados para producir células iPSC

La generación de células pluripotentes inducidas depende fundamentalmente de los factores de transcripción utilizados para la inducción.

Oct-3/4 y ciertos productos de la familia de genes Sox (Sox1, Sox2, Sox3 y Sox15) han sido identificados como reguladores transcripcionales cruciales involucrados en el proceso de inducción, cuya ausencia imposibilita la inducción. Sin embargo, se han identificado genes adicionales, incluyendo ciertos miembros de la familia Klf (Klf1, Klf2, Klf4 y Klf5), la familia Myc (c-myc, L-myc y N-myc), Nanog y LIN28 , que aumentan la eficiencia de la inducción. [ 27 ]

  • Oct-3/4 (Pou5f1) Oct-3/4 es uno de los factores de transcripción de la familia de octámeros ("Oct") y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la pluripotencia. La ausencia de Oct-3/4 en células Oct-3/4 + , como los blastómeros y las células madre embrionarias, conduce a la diferenciación espontánea del trofoblasto , y la presencia de Oct-3/4 da lugar a la pluripotencia y al potencial de diferenciación de las células madre embrionarias. Varios otros genes de la familia "Oct", incluidos los parientes cercanos de Oct-3/4, Oct1 y Oct6 , no inducen la expresión, lo que demuestra la exclusividad de Oct-3/4 en el proceso de inducción. Schöler demostró que la sobreexpresión de Oct4 durante la reprogramación causa cambios epigenéticos que deterioran la calidad de las iPSC. En comparación con OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc), la nueva reprogramación SKM (Sox2, Klf4 y c-Myc) genera iPSC con un potencial de desarrollo equivalente al de las células madre embrionarias, según lo determinado por su capacidad de generar ratones totalmente iPSC mediante complementación de embriones tetraploides . [ 28 ] [ 29 ] También se podrían generar iPSC con un mayor potencial de desarrollo al mejorar la dimerización entre Oct4 y Sox2 utilizando un factor Sox quimérico. [ 30 ]
  • Familia Sox : La familia de factores de transcripción Sox se asocia con el mantenimiento de la pluripotencia de forma similar a Oct-3/4, aunque se asocia con células madre multipotentes y unipotentes, a diferencia de Oct-3/4, que se expresa exclusivamente en células madre pluripotentes. Si bien Sox2 fue el gen inicial utilizado para la inducción por Yamanaka et al., Jaenisch et al. y Thomson et al., se ha descubierto que otros factores de transcripción de la familia Sox también funcionan en el proceso de inducción. Sox1 produce iPSC con una eficiencia similar a la de Sox2, y los genes Sox3 , Sox15 y Sox18 también generan iPSC, aunque con menor eficiencia. Velychko et al. diseñaron un factor de superreprogramación quimérico, Sox2-17 o "super-Sox", que mejoró o permitió la generación de iPSC de ratón, humano, macaco cangrejero, cerdo y bovino. [ 30 ]
  • Familia Klf : Klf4, perteneciente a la familia de factores de transcripción Klf, fue identificado inicialmente por Yamanaka et al. y confirmado por Jaenisch et al. como un factor para la generación de células iPS de ratón. Yamanaka et al. también demostraron su función como factor para la generación de células iPS humanas. Sin embargo, Thomson et al. informaron que Klf4 no era necesario para la generación de células iPS humanas y, de hecho, no logró generarlas. Se descubrió que Klf2 y Klf4 eran factores capaces de generar células iPS, al igual que los genes relacionados Klf1 y Klf5 , aunque con menor eficiencia.
  • Familia Myc : La familia Myc de factores de transcripción son protooncogenes implicados en el cáncer. Yamanaka et al. y Jaenisch et al. demostraron que c-myc es un factor implicado en la generación de células iPS de ratón y Yamanaka et al. demostraron que era un factor implicado en la generación de células iPS humanas. Sin embargo, el uso de la familia de genes "myc" en la inducción de células iPS por parte de Thomson et al. y Yamanaka et al. es problemático para la eventualidad de las células iPS como terapias clínicas, ya que el 25% de los ratones trasplantados con células iPS inducidas por c-myc desarrollaron teratomas letales . Se ha identificado que N-myc y L-myc inducen en lugar de c-myc con una eficiencia similar.
  • Nanog : En las células madre embrionarias, Nanog, junto con Oct-3/4 y Sox2, es necesario para promover la pluripotencia. Por lo tanto, resultó sorprendente que Yamanaka et al. informaran que Nanog no era necesario para la inducción, aunque Thomson et al. habían informado que es posible generar células iPS con Nanog como uno de los factores.
  • LIN28 : LIN28 es una proteína de unión a ARNm [ 31 ] expresada en células madre embrionarias y células de carcinoma embrionario asociadas con la diferenciación y proliferación. Thomson et al. demostraron que LIN28 es un factor en la generación de iPSC en combinación con Oct4, Sox2 y Nanog. [ 18 ]
  • Glis1 : Glis1 es un factor de transcripción que puede utilizarse junto con Oct-3/4, Sox2 y Klf4 para inducir pluripotencia. Presenta numerosas ventajas cuando se utiliza en lugar de C-myc. [ 32 ]

Desafíos en la reprogramación de células a pluripotencia

Si bien los métodos desarrollados por Yamanaka y otros han demostrado que las células adultas pueden ser reprogramadas para convertirse en células iPS, aún existen desafíos asociados con esta tecnología:

  1. Baja eficiencia: en general, la conversión a células iPS ha sido increíblemente baja. Por ejemplo, la tasa de reprogramación de células somáticas a células iPS en el estudio original de Yamanaka en ratones fue del 0,01 al 0,1 %. [ 1 ] La baja tasa de eficiencia puede reflejar la necesidad de una sincronización precisa, equilibrio y niveles absolutos de expresión de los genes de reprogramación. También puede sugerir la necesidad de cambios genéticos o epigenéticos poco frecuentes en la población de células somáticas original o en el cultivo prolongado. Sin embargo, recientemente se encontró una vía para una reprogramación eficiente que requirió la regulación negativa del complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas ( NuRD ). La sobreexpresión de Mbd3, una subunidad de NuRD, inhibe la inducción de iPSC. Por otro lado, la depleción de Mbd3 mejora la eficiencia de la reprogramación, [ 33 ] lo que resulta en una reprogramación determinista y sincronizada de células iPS (con una eficiencia cercana al 100 % en siete días a partir de células de ratón y humanas). [ 34 ]
  2. Inserción genómica: la integración genómica de los factores de transcripción limita la utilidad del enfoque de factores de transcripción debido al riesgo de que se inserten mutaciones en el genoma de la célula diana. [ 35 ] Una estrategia común para evitar la inserción genómica ha sido utilizar un vector diferente para la entrada. Se han explorado plásmidos , adenovirus y vectores de transposones , pero estos a menudo conllevan la desventaja de un menor rendimiento. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]
  3. Tumorigenicidad: Dependiendo de los métodos utilizados, la reprogramación de células adultas para obtener iPSC puede presentar riesgos significativos que podrían limitar su uso en humanos. Por ejemplo, si se utilizan virus para alterar genómicamente las células, la expresión de oncogenes (genes causantes de cáncer) podría desencadenarse. En febrero de 2008, los científicos anunciaron el descubrimiento de una técnica que podría eliminar los oncogenes después de la inducción de pluripotencia, aumentando así el uso potencial de las células iPS en enfermedades humanas. [ 39 ] En otro estudio, Yamanaka informó que se pueden crear iPSC sin el oncogén c-Myc. El proceso tomó más tiempo y no fue tan eficiente, pero las quimeras resultantes no desarrollaron cáncer. [ 40 ] La inactivación o eliminación del supresor tumoral p53, que es un regulador clave del cáncer, aumenta significativamente la eficiencia de la reprogramación. [ 41 ] Por lo tanto, parece haber una compensación entre la eficiencia de la reprogramación y la generación de tumores.
  4. Reprogramación incompleta: la reprogramación también se enfrenta al desafío de la completitud. Esto es particularmente difícil porque el código epigenético de todo el genoma debe reformatearse al del tipo de célula objetivo para reprogramar completamente una célula. Sin embargo, tres grupos distintos lograron encontrar células iPS derivadas de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) que podían inyectarse en blastocistos tetraploides , lo que dio como resultado el nacimiento de ratones vivos derivados completamente de células iPS, poniendo fin así al debate sobre la equivalencia de las células madre embrionarias (ESC) y las iPS con respecto a la pluripotencia. [ 42 ]
Esta cronología resume las estrategias y técnicas clave utilizadas para desarrollar células iPS en los primeros cinco años posteriores al avance de Yamanaka et al. en 2006. Las filas de colores similares representan estudios que emplearon estrategias de reprogramación parecidas.

La tabla de la derecha resume las estrategias y técnicas clave utilizadas para desarrollar células iPS en los primeros cinco años posteriores al avance de Yamanaka et al. en 2006. Las filas de colores similares representan estudios que emplearon estrategias de reprogramación parecidas.

Enfoques alternativos

Imitar factores de transcripción con sustancias químicas

Una de las principales estrategias para evitar los problemas (1) y (2) ha sido utilizar moléculas pequeñas que pueden imitar los efectos de los factores de transcripción. Estos compuestos pueden compensar un factor de reprogramación que no se dirige eficazmente al genoma o falla en la reprogramación por otra razón; por lo tanto, aumentan la eficiencia de la reprogramación. También evitan el problema de la integración genómica, que en algunos casos contribuye a la tumorogénesis. En 2008 se realizaron estudios clave que utilizaron dicha estrategia. Melton et al. estudiaron los efectos del inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), el ácido valproico . Encontraron que aumentaba la eficiencia de la reprogramación 100 veces (en comparación con el método tradicional del factor de transcripción de Yamanaka). [ 43 ] Los investigadores propusieron que este compuesto estaba imitando la señalización que suele ser causada por el factor de transcripción c-Myc. Se propuso un tipo similar de mecanismo de compensación para imitar los efectos de Sox2 . En 2008, Ding et al. Se utilizó la inhibición de la histona metiltransferasa (HMT) con BIX-01294 en combinación con la activación de los canales de calcio en la membrana plasmática para aumentar la eficiencia de la reprogramación. [ 44 ] Deng et al. de la Universidad de Pekín informaron en julio de 2013 que las células madre pluripotentes inducidas pueden crearse sin ninguna modificación genética. Utilizaron un cóctel de siete compuestos de molécula pequeña, incluido DZNep, para inducir las células somáticas de ratón en células madre que denominaron células CiPS con una eficiencia —del 0,2 %— comparable a la de las técnicas estándar de producción de iPSC. Las células CiPS se introdujeron en embriones de ratón en desarrollo y se encontró que contribuían a todos los tipos celulares principales, lo que demuestra su pluripotencia. [ 45 ] [ 46 ]

Ding et al . demostraron una alternativa a la reprogramación de factores de transcripción mediante el uso de sustancias químicas con propiedades farmacológicas. Al estudiar el proceso de transición mesenquimal-epitelial (TME), en el que los fibroblastos se transforman en células madre, el grupo de Ding identificó dos sustancias químicas: el inhibidor de ALK5, SB431412, y el inhibidor de MEK ( proteína quinasa activada por mitógeno ), PD0325901. Se descubrió que aumentaban la eficacia del método genético clásico en 100 veces. La adición de un tercer compuesto, la tiazovivina , implicado en la vía de supervivencia celular, incrementa aún más la eficacia en 200 veces. El uso combinado de estos tres compuestos también redujo el proceso de reprogramación de los fibroblastos humanos de cuatro semanas a dos. [ 47 ] [ 48 ]

En abril de 2009, se demostró que la generación de células iPS es posible sin ninguna alteración genética de la célula adulta: un tratamiento repetido de las células con ciertas proteínas canalizadas hacia las células a través de anclajes de poliarginina fue suficiente para inducir pluripotencia. [ 49 ] El acrónimo dado a esas iPSC es piPSC (células madre pluripotentes inducidas por proteínas).

Vectores alternativos

Otra estrategia clave para evitar problemas como la tumorogénesis y el bajo rendimiento ha sido utilizar formas alternativas de vectores: adenovirus , plásmidos y compuestos de ADN o proteínas desnudos.

En 2008, Hochedlinger et al. utilizaron un adenovirus para transportar los cuatro factores de transcripción necesarios al ADN de células de piel e hígado de ratones, lo que dio como resultado células idénticas a las ESC. El adenovirus es único de otros vectores como virus y retrovirus porque no incorpora ninguno de sus propios genes en el huésped objetivo y evita el potencial de mutagénesis por inserción . [ 44 ] En 2009, Freed et al. demostraron la reprogramación exitosa de fibroblastos humanos a células iPS. [ 50 ] Otra ventaja de usar adenovirus es que solo necesitan estar presentes durante un breve período de tiempo para que tenga lugar la reprogramación efectiva.

También en 2008, Yamanaka et al. descubrieron que podían transferir los cuatro genes necesarios con un plásmido. [ 36 ] El grupo de Yamanaka reprogramó con éxito células de ratón mediante transfección con dos construcciones de plásmidos que portaban los factores de reprogramación; el primer plásmido expresaba c-Myc, mientras que el segundo expresaba los otros tres factores ( Oct4 , Klf4 y Sox2 ). Aunque los métodos con plásmidos evitan los virus, aún requieren genes promotores del cáncer para lograr la reprogramación. Otro problema importante con estos métodos es que tienden a ser mucho menos eficientes en comparación con los métodos retrovirales. Además, se ha demostrado que los plásmidos transfectados se integran en el genoma del huésped y, por lo tanto, aún presentan el riesgo de mutagénesis por inserción. Debido a que los enfoques no retrovirales han demostrado niveles de eficiencia tan bajos, los investigadores han intentado rescatar la técnica de manera efectiva con lo que se conoce como el Sistema de Transposones PiggyBac . Varios estudios han demostrado que este sistema puede entregar eficazmente los factores clave de reprogramación sin dejar mutaciones de huella en el genoma de la célula huésped. El sistema de transposones PiggyBac implica la reescisión de genes exógenos, lo que elimina el problema de la mutagénesis por inserción.

Adquisición de células pluripotentes desencadenada por estímulos

En enero de 2014, se publicaron dos artículos que afirmaban que se puede generar un tipo de célula madre pluripotente sometiendo las células a ciertos tipos de estrés (toxina bacteriana, un pH bajo de 5,7 o compresión física); las células resultantes se denominaron células STAP, por adquisición de pluripotencia desencadenada por estímulos . [ 51 ]

En vista de las dificultades que otros laboratorios tuvieron para replicar los resultados del sorprendente estudio, en marzo de 2014, uno de los coautores pidió que se retractaran los artículos. [ 52 ] El 4 de junio de 2014, la autora principal, Obokata, accedió a retractarse de ambos artículos [ 53 ] después de que se determinara que había cometido "mala conducta en la investigación", según concluyó una investigación de RIKEN el 1 de abril de 2014. [ 54 ]

moléculas de ARN

Los microARN son moléculas de ARN cortas que se unen a secuencias complementarias en el ARN mensajero y bloquean la expresión de un gen. La medición de las variaciones en la expresión de microARN en células iPS puede utilizarse para predecir su potencial de diferenciación. [ 55 ] La adición de microARN también puede utilizarse para mejorar el potencial de las células iPS. Se han propuesto varios mecanismos. [ 55 ] Las moléculas de microARN específicas de células ES (como miR-291, miR-294 y miR-295) mejoran la eficiencia de la pluripotencia inducida al actuar aguas abajo de c-Myc. [ 56 ] Los microARN también pueden bloquear la expresión de represores de los cuatro factores de transcripción de Yamanaka, y puede haber mecanismos adicionales que induzcan la reprogramación incluso en ausencia de factores de transcripción exógenos añadidos. [ 55 ]

Identidad

Tres tipos de células/tejidos de la línea germinal diferenciados a partir de iPSC: neuronas ( ectodermo ), cartílago (hueso blando, mesodermo ) y células caliciformes en el intestino ( endodermo ).

Las células madre pluripotentes inducidas son similares a las células madre pluripotentes naturales, como las células madre embrionarias, en muchos aspectos, como la expresión de ciertos genes y proteínas de células madre, los patrones de metilación de la cromatina , el tiempo de duplicación, la formación de cuerpos embrionarios , la formación de teratomas , la formación de quimeras viables , la potencia y la diferenciabilidad, pero aún se está evaluando el alcance total de su relación con las células madre pluripotentes naturales. [ 1 ]

Se encontró que la expresión génica y la metilación H3K4me3 y H3K27me3 en todo el genoma eran extremadamente similares entre las células ES e iPS. [ 57 ] Las iPSC generadas fueron notablemente similares a las células madre pluripotentes aisladas naturalmente (como las células madre embrionarias de ratón y humanas, mESC y hESC, respectivamente) en los siguientes aspectos, lo que confirma la identidad, autenticidad y pluripotencia de las iPSC con respecto a las células madre pluripotentes aisladas naturalmente:

  • Propiedades biológicas celulares
    • Morfología: Las células iPSC presentaban una morfología similar a la de las células ESC. Cada célula tenía forma redondeada, un nucléolo grande y escaso citoplasma . Las colonias de células iPSC también eran similares a las de las células ESC. Las células iPSC humanas formaban colonias planas, compactas y con bordes definidos, similares a las células hESC, mientras que las células iPSC de ratón formaban colonias similares a las células mESC, menos planas y más agregadas que las de las células hESC.
    • Propiedades de crecimiento: El tiempo de duplicación y la actividad mitótica son pilares fundamentales de las células madre embrionarias (CME), ya que estas células deben autorrenovarse como parte de su definición. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) mostraron actividad mitótica, autorrenovación activa, proliferación y división a un ritmo similar al de las CME.
    • Marcadores de células madre: Las iPSC expresaron marcadores antigénicos de superficie celular presentes en las ESC. Las iPSC humanas expresaron los marcadores específicos de las hESC, incluidos SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81, TRA-2-49/6E y Nanog. Las iPSC de ratón expresaron SSEA-1, pero no SSEA-3 ni SSEA-4, de forma similar a las mESC.
    • Genes de células madre: Las células iPSC expresan genes expresados ​​en las células ESC no diferenciadas, incluidos Oct-3/4, Sox2, Nanog, GDF3, REX1, FGF4, ESG1, DPPA2, DPPA4 y hTERT.
    • Actividad de la telomerasa: Las telomerasas son necesarias para mantener la división celular sin la restricción del límite de Hayflick de aproximadamente 50 divisiones celulares. Las células madre embrionarias humanas (hESC) expresan una alta actividad de telomerasa para mantener la autorrenovación y la proliferación, y las células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) también demuestran una alta actividad de telomerasa y expresan hTERT ( transcriptasa inversa de la telomerasa humana ), un componente necesario en el complejo proteico de la telomerasa.
  • Pluripotencia: Las células iPSC fueron capaces de diferenciarse de forma similar a las células ESC en tejidos completamente diferenciados.
    • Diferenciación neuronal: Las células iPSC se diferenciaron en neuronas que expresaban βIII-tubulina, tirosina hidroxilasa, AADC, DAT, ChAT, LMX1B y MAP2. La presencia de enzimas asociadas a catecolaminas podría indicar que las células iPSC, al igual que las células madre embrionarias humanas (hESC), pueden diferenciarse en neuronas dopaminérgicas . Los genes asociados a células madre se regularon negativamente tras la diferenciación.
    • Diferenciación cardíaca: Las células iPSC se diferenciaron en cardiomiocitos que comenzaron a latir espontáneamente. Los cardiomiocitos expresaron TnTc, MEF2C, MYL2A, MYHCβ y NKX2.5. Los genes asociados a células madre se regularon negativamente después de la diferenciación.
    • Formación de teratomas: Las células iPSC inyectadas en ratones inmunodeficientes formaron teratomas espontáneamente después de nueve semanas. Los teratomas son tumores de múltiples linajes que contienen tejido derivado de las tres capas germinales : endodermo , mesodermo y ectodermo ; a diferencia de otros tumores, que generalmente son de un solo tipo celular. La formación de teratomas es una prueba clave para la pluripotencia.
    • Cuerpo embrioide: Las células madre embrionarias humanas (hESC) en cultivo forman espontáneamente estructuras esféricas similares a embriones, denominadas " cuerpos embrionarios ". Estas estructuras constan de un núcleo de hESC mitóticamente activas y en diferenciación, y una periferia de células completamente diferenciadas de las tres capas germinales. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) también forman cuerpos embrionarios y poseen células periféricas diferenciadas.
    • Ratones quiméricos: Las células madre embrionarias humanas (hESC) residen naturalmente en la masa celular interna ( embrioblasto ) de los blastocistos , y en el embrioblasto se diferencian en el embrión mientras que la envoltura del blastocisto ( trofoblasto ) se diferencia en tejidos extraembrionarios. El trofoblasto hueco es incapaz de formar un embrión vivo, por lo que es necesario que las células madre embrionarias dentro del embrioblasto se diferencien y formen el embrión. Se inyectaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC) mediante una micropipeta en un trofoblasto, y el blastocisto se transfirió a hembras receptoras. Se crearon crías de ratón quiméricas vivas: ratones con derivados de iPSC incorporados en todo su cuerpo con un quimerismo del 10 al 90 %.
    • Complementación tetraploide : las células iPS de fibroblastos fetales de ratón inyectadas en blastocistos tetraploides (que a su vez solo pueden formar tejidos extraembrionarios) pueden formar ratones completos, no quiméricos y fértiles, aunque con una baja tasa de éxito. [ 42 ] [ 58 ] [ 59 ] La eficiencia de la producción de ratones totalmente PSC podría aumentarse mediante una breve exposición de la línea de células madre pluripotentes a un plásmido episomal que codifica para Sox2 y Klf4 modificados (cóctel SK). [ 30 ]
  • Reprogramación epigenética
    • Desmetilación del promotor: La metilación es la transferencia de un grupo metilo a una base de ADN, típicamente a una molécula de citosina en un sitio CpG (secuencia adyacente de citosina/guanina). La metilación generalizada de un gen interfiere con su expresión al impedir la actividad de las proteínas de expresión o al reclutar enzimas que interfieren con la expresión. Por lo tanto, la metilación de un gen lo silencia eficazmente al impedir la transcripción. Los promotores de genes asociados a la pluripotencia, incluidos Oct-3/4, Rex1 y Nanog, se desmetilaron en células iPSC, lo que demuestra su actividad promotora y la promoción y expresión activa de genes asociados a la pluripotencia en estas células.
    • Metilación del ADN a nivel global: Las células iPS humanas son muy similares a las células ES en sus patrones de metilación de citosinas , más que a cualquier otro tipo celular. Sin embargo, alrededor de mil sitios muestran diferencias en varias líneas celulares iPS. La mitad de estas se asemejan a la línea celular somática de la que se derivaron las células iPS, el resto son específicas de las iPSC. También se han encontrado decenas de regiones de megabases de tamaño donde las células iPS no se reprograman al estado de célula ES. [ 60 ]
    • Desmetilación de histonas: Las histonas son proteínas compactadoras que se localizan estructuralmente en secuencias de ADN y cuya actividad puede verse afectada por diversas modificaciones relacionadas con la cromatina. Las histonas H3 asociadas con Oct-3/4, Sox2 y Nanog se desmetilaron, lo que indica la expresión de Oct-3/4, Sox2 y Nanog.

Seguridad

  • La principal preocupación con la posible aplicación clínica de las iPSC es su propensión a formar tumores. [ 61 ] Al igual que las ESC, las iPSC forman fácilmente teratomas cuando se inyectan en ratones inmunodeficientes. La FDA considera que la formación de teratomas es un obstáculo importante para la medicina regenerativa basada en células madre.
  • Un estudio más reciente sobre la recuperación funcional motora tras lesiones de la médula espinal en ratones demostró que, después del trasplante de células madre pluripotentes inducidas humanas, estas se diferenciaron en tres linajes neuronales en la médula espinal. Las células estimularon la regeneración de la médula espinal dañada, mantuvieron la mielinización y formaron sinapsis. Estos resultados positivos se observaron durante más de 112 días después de la lesión medular, sin formación de tumores. [ 62 ] Sin embargo, un estudio de seguimiento realizado por el mismo grupo mostró que distintos clones de células madre pluripotentes inducidas humanas finalmente formaron tumores. [ 63 ]
  • Dado que las células iPSC solo pueden producirse con alta eficiencia mediante modificaciones, se prevé que sean menos seguras y más tumorigénicas que las células hESC. Todos los genes que han demostrado promover la formación de células iPSC también se han relacionado con el cáncer de una u otra forma. Algunos de estos genes son oncogenes conocidos, incluidos los miembros de la familia Myc. Si bien la omisión de Myc aún permite la formación de células iPSC, la eficiencia se reduce hasta 100 veces.
  • Se ha demostrado un método no genético para producir células iPSC mediante proteínas recombinantes, pero su eficiencia fue bastante baja. [ 49 ] Sin embargo, las mejoras en esta metodología que permitan una mayor eficiencia podrían conducir a la producción de células iPSC más seguras. En general, se considera que otros enfoques, como el uso de adenovirus o plásmidos, son más seguros que los métodos retrovirales.
  • Un área importante para futuros estudios en el campo de las células iPSC es la evaluación directa de su tumorigenicidad mediante métodos que imitan los enfoques empleados en terapias de medicina regenerativa. Estos estudios son cruciales, ya que las células iPSC no solo forman teratomas, sino que los ratones derivados de ellas presentan una alta incidencia de mortalidad por cáncer maligno. [ 64 ] En 2010 se publicó un artículo en la revista Stem Cells que indicaba que las células iPSC son mucho más tumorigénicas que las células ESC, lo que respalda la idea de que la seguridad de las células iPSC es una preocupación importante. [ 65 ]
  • La preocupación sobre la inmunogenicidad de las células IPS surgió en 2011 cuando Zhou et al. realizaron un estudio que involucraba un ensayo de formación de teratomas y demostraron que las células IPS producían una respuesta inmune lo suficientemente fuerte como para causar el rechazo de las células. Sin embargo, cuando se realizó un procedimiento similar en células ES genéticamente equivalentes, Zhou et al. encontraron teratomas , lo que indicó que las células fueron toleradas por el sistema inmunitario. [ 66 ] En 2013, Araki et al. intentaron reproducir la conclusión obtenida por Zhou et al. utilizando un procedimiento diferente. Tomaron células de una quimera que había sido cultivada a partir de clones IPSC y un embrión de ratón, este tejido fue luego trasplantado a ratones singénicos . Realizaron un ensayo similar utilizando células ES en lugar de clones IPSC y compararon los resultados. Los hallazgos indican que no hubo una diferencia significativa en la respuesta inmunogénica producida por las células IPS y las células ES. Además, Araki et al. informaron poca o ninguna respuesta inmunogénica para ambas líneas celulares. [ 67 ] Por lo tanto, Araki et al. no pudieron llegar a la misma conclusión que Zhou et al.

Investigación médica

La tarea de producir células iPS sigue siendo un desafío debido a los seis problemas mencionados anteriormente. Una disyuntiva clave a superar es la que existe entre la eficiencia y la integración genómica. La mayoría de los métodos que no dependen de la integración de transgenes son ineficientes, mientras que aquellos que sí dependen de ella se enfrentan a los problemas de reprogramación incompleta y tumorogénesis, a pesar de que se han intentado numerosas técnicas y métodos. Otro conjunto importante de estrategias consiste en realizar una caracterización proteómica de las células iPS. [ 59 ] Se necesitan más estudios y nuevas estrategias para generar soluciones óptimas a los cinco desafíos principales. Un enfoque podría intentar combinar los atributos positivos de estas estrategias en una técnica finalmente eficaz para reprogramar células a células iPS.

Otro enfoque consiste en el uso de células iPS derivadas de pacientes para identificar fármacos terapéuticos capaces de revertir un fenotipo. Por ejemplo, las líneas celulares iPS derivadas de pacientes afectados por el síndrome de displasia ectodérmica (EEC), en el que el gen p63 está mutado, muestran una diferenciación epitelial anómala que podría revertirse parcialmente mediante un compuesto de baja concentración. [ 68 ]

Modelado de enfermedades y desarrollo de fármacos

Una característica atractiva de las células iPS humanas es la capacidad de obtenerlas de pacientes adultos para estudiar la base celular de las enfermedades humanas. Dado que las células iPS son autorrenovables y pluripotentes, representan una fuente teóricamente ilimitada de células derivadas de pacientes que pueden transformarse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Esto es particularmente importante porque muchos otros tipos de células humanas derivadas de pacientes tienden a dejar de crecer después de unos pocos pases en cultivo de laboratorio. Se han generado células iPS para una amplia variedad de enfermedades genéticas humanas, incluyendo trastornos comunes como el síndrome de Down y la enfermedad renal poliquística. [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] En muchos casos, las células iPS derivadas de pacientes exhiben defectos celulares no observados en las células iPS de sujetos sanos, lo que proporciona información sobre la fisiopatología de la enfermedad. [ 72 ] [ 73 ] En 2012 se formó un proyecto de colaboración internacional, StemBANCC, para crear una colección de líneas celulares iPS para la detección de fármacos para diversas enfermedades. Gestionado por la Universidad de Oxford , el esfuerzo reunió fondos y recursos de 10 compañías farmacéuticas y 23 universidades. El objetivo es generar una biblioteca de 1500 líneas celulares iPS que se utilizarán en pruebas tempranas de fármacos al proporcionar un entorno simulado de enfermedad humana. [ 74 ] Además, la combinación de la tecnología hiPSC y los indicadores de voltaje y calcio codificados genéticamente o de moléculas pequeñas proporcionó una plataforma a gran escala y de alto rendimiento para la evaluación de la seguridad de fármacos cardiovasculares. [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]

Síntesis de órganos

Investigadores japoneses presentaron una prueba de concepto sobre el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para generar órganos humanos para trasplante . Se cultivaron "brotes hepáticos " humanos (iPSC-LB) a partir de una mezcla de tres tipos diferentes de células madre: hepatocitos (para la función hepática) obtenidos de iPSC; células madre endoteliales (para formar el revestimiento de los vasos sanguíneos ) de sangre del cordón umbilical ; y células madre mesenquimales (para formar tejido conectivo ). Este nuevo enfoque permite que diferentes tipos de células se autoorganicen en un órgano complejo, imitando el proceso del desarrollo fetal . Tras crecer in vitro durante unos días, los brotes hepáticos se trasplantaron a ratones, donde el "hígado" se conectó rápidamente con los vasos sanguíneos del huésped y continuó creciendo. Lo más importante es que realizó las funciones hepáticas habituales, incluyendo la metabolización de fármacos y la producción de proteínas específicas del hígado. Estudios posteriores monitorizarán la longevidad del órgano trasplantado en el cuerpo del huésped (capacidad de integración o de evitar el rechazo ) y si se transformará en tumores . [ 80 ] [ 81 ]

Regeneración de órganos

En 2021, se demostró en ratones un enfoque basado en la reprogramación de factores de Yamanaka conmutables para la regeneración de corazón dañado sin formación de tumores, y resultó exitoso si la intervención se realizaba inmediatamente antes o después de un ataque cardíaco. [ 82 ] En 2020, Japón trasplantó por primera vez células cardíacas cultivadas en laboratorio a un paciente humano. [ 83 ]

Reparación de tejidos

Se indujo la diferenciación de células de sangre del cordón umbilical embrionario en células madre pluripotentes mediante ADN plasmídico. Utilizando los marcadores de superficie celular endoteliales/pericíticos CD31 y CD146 , los investigadores identificaron el "progenitor vascular", células madre vasculares multipotentes de alta calidad. Tras inyectar las células iPS directamente en el vítreo de la retina dañada de ratones, las células madre se injertaron en la retina, crecieron y repararon los vasos sanguíneos . [ 84 ] [ 85 ]

Se demostró que las células madre neurales derivadas de iPSC marcadas, inyectadas en animales de laboratorio con lesiones cerebrales, migraban a las lesiones y se observó cierta mejoría en la función motora. [ 86 ]

cardiomiocitos

Las células musculares cardíacas latientes, cardiomiocitos derivados de iPSC , pueden producirse en masa utilizando protocolos de diferenciación definidos químicamente. [ 87 ] [ 88 ] Estos protocolos suelen modular las mismas vías de señalización del desarrollo necesarias para el desarrollo cardíaco . [ 89 ] Estos cardiomiocitos iPSC pueden recapitular arritmias genéticas y respuestas cardíacas a fármacos, ya que presentan el mismo trasfondo genético que el paciente del que se derivaron. [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]

En junio de 2014, Takara Bio recibió una transferencia de tecnología de iHeart Japan, una empresa emergente del Instituto de Investigación de Células iPS de la Universidad de Kioto, para poder utilizar exclusivamente en Asia tecnologías y patentes que inducen la diferenciación de células iPS en cardiomiocitos. La empresa anunció su intención de vender cardiomiocitos a compañías farmacéuticas y universidades para contribuir al desarrollo de nuevos fármacos para enfermedades cardíacas. [ 94 ]

El 9 de marzo de 2018, el Comité de Medicina Regenerativa Específica de la Universidad de Osaka aprobó oficialmente el primer plan de investigación clínica del mundo para trasplantar una "lámina miocárdica" elaborada a partir de células iPS en el corazón de pacientes con insuficiencia cardíaca grave. La Universidad de Osaka anunció que había presentado una solicitud ante el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar ese mismo día.

El 16 de mayo de 2018, el plan de investigación clínica fue aprobado por el grupo de expertos del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar con una condición. [ 95 ] [ 96 ]

En octubre de 2019, un grupo de la Universidad de Okayama desarrolló un modelo de cardiopatía isquémica utilizando cardiomiocitos diferenciados a partir de células iPS. [ 97 ]

glóbulos rojos

Aunque una pinta de sangre donada contiene aproximadamente dos billones de glóbulos rojos y se recolectan más de 107 millones de donaciones de sangre en todo el mundo, sigue existiendo una necesidad crítica de sangre para transfusiones. En 2014, el Servicio Nacional de Transfusión de Sangre de Escocia sintetizó glóbulos rojos de tipo O a partir de células iPSC. Se indujo la diferenciación de las células en mesodermo , luego en células sanguíneas y finalmente en glóbulos rojos. El paso final consistió en lograr que expulsaran sus núcleos y maduraran adecuadamente. El tipo O puede transfundirse a todos los pacientes. No se esperaba que los ensayos clínicos en humanos comenzaran antes de 2016. [ 98 ]

Ensayos clínicos

El primer ensayo clínico en humanos con iPSC autólogas fue aprobado por el Ministerio de Salud de Japón y debía realizarse en 2014 en el Centro Riken de Biología del Desarrollo en Kobe . Sin embargo, el ensayo se suspendió después de que las nuevas leyes de medicina regenerativa de Japón entraran en vigor en noviembre de 2015. [ 99 ] Más específicamente, un conjunto de directrices existentes se reforzó para que tuviera fuerza de ley (anteriormente eran meras recomendaciones). [ 100 ] Las iPSC derivadas de células de la piel de seis pacientes con degeneración macular húmeda relacionada con la edad se reprogramaron para diferenciarse en células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). La lámina celular se trasplantaría a la retina afectada donde se extirpó el tejido EPR degenerado. El seguimiento de la seguridad y la restauración de la visión duraría de uno a tres años. [ 101 ] [ 102 ]

En marzo de 2017, un equipo liderado por Masayo Takahashi completó el primer trasplante exitoso de células retinianas derivadas de iPS de un donante en el ojo de una persona con degeneración macular avanzada. [ 103 ] Sin embargo, se informó que ahora están teniendo complicaciones. [ 104 ] Los beneficios de usar iPSC autólogas son que teóricamente no hay riesgo de rechazo y que elimina la necesidad de usar células madre embrionarias. Sin embargo, estas iPSC se derivaron de otra persona. [ 102 ]

Actualmente se están llevando a cabo nuevos ensayos clínicos con células iPSC no solo en Japón, sino también en Estados Unidos y Europa. [ 105 ] Una investigación realizada en 2021 en el registro de ensayos Clinicaltrials.gov identificó 129 ensayos que mencionaban células iPSC, pero la mayoría no eran intervencionistas. [ 106 ]

En 2026, el Consejo de Asuntos Farmacéuticos de Japón recomendó que el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar extendiera la aprobación condicional a dos productos terapéuticos alogénicos basados ​​en células iPSC: Amchepry para la enfermedad de Parkinson y ReHeart para la insuficiencia cardíaca grave. [ 107 ]

Estrategia para obtener células iPSC universales

Para que las tecnologías de medicina regenerativa basadas en iPSC estén disponibles para más pacientes, es necesario crear iPSC universales que puedan trasplantarse independientemente de los haplotipos de HLA . La estrategia actual para la creación de iPSC universales tiene dos objetivos principales: eliminar la expresión de HLA y prevenir los ataques de las células NK debido a la deleción de HLA. Se ha informado que la deleción de los genes B2M y CIITA mediante el sistema CRISPR/Cas9 suprime la expresión de HLA de clase I y clase II, respectivamente. Para evitar los ataques de las células NK, se ha utilizado la transducción de ligandos que inhiben las células NK, como HLA-E y CD47 . [ 108 ] El HLA-C permanece sin cambios, ya que los 12 alelos HLA-C comunes son suficientes para cubrir el 95% de la población mundial. [ 108 ]

Propiedades antienvejecimiento

Una célula madre mesenquimal multipotente, al ser inducida a la pluripotencia, ofrece grandes posibilidades para ralentizar o revertir los fenotipos del envejecimiento. Estas propiedades antienvejecimiento se demostraron en ensayos clínicos iniciales en 2017. [ 109 ] En 2020, investigadores de la Universidad de Stanford concluyeron, tras estudiar ratones ancianos, que las células humanas viejas, al ser sometidas a los factores de Yamanaka, podrían rejuvenecer y volverse prácticamente indistinguibles de sus contrapartes más jóvenes. [ 110 ]

células madre pluripotentes hipoinmunogénicas

Una revisión publicada en 2025 examina el desarrollo de células madre pluripotentes hipoinmunogénicas (hPSC) mediante técnicas avanzadas de edición genómica, con el objetivo de reducir el riesgo de rechazo inmunitario en la terapia celular alogénica. Estas hPSC se modifican genéticamente para carecer de la expresión de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II, mientras que expresan genes inmunomoduladores como PD-L1, CD47 y HLA-G. Esta combinación mejora la evasión inmunitaria y respalda el concepto de células donantes universales que no requieren compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos (HLA). La integración de sistemas de genes suicidas, como la caspasa-9 inducible, aumenta aún más la seguridad al permitir la eliminación selectiva de células en caso de malignidad. Estas estrategias pretenden mejorar la seguridad, la escalabilidad y la accesibilidad de los tratamientos regenerativos. [ 111 ]

Véase también

Referencias

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  • Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS, Universidad de Kioto
  • Con pocos factores, las células adultas adquieren características de células madre embrionarias.
  • Generación de células iPS a partir de fibroblastos embrionarios de ratón mediante la expresión forzada de Sox-2, Oct-4, c-Myc y Klf4.
  • Vídeo de 2 minutos de BSCRF sobre células madre pluripotentes inducidas. Archivado el 18 de abril de 2011 en Wayback Machine.
  • Vídeo de 20 minutos / El descubrimiento y el futuro de las células madre pluripotentes inducidas (iPS) por Yamanaka, 8 de enero de 2008
  • Hoja informativa sobre la reprogramación
  • Taller práctico de la Universidad de Oxford sobre tecnología de células madre pluripotentes. Archivado el 8 de abril de 2016 en Wayback Machine.
  • Allen Cell Explorer: visualización 3D realista y basada en datos de una célula iPSC viva en su estado pluripotente.
  • Curso de células iPSC de CamBioScience archivado el 23 de abril de 2019 en Wayback Machine.
  • Células madre pluripotentes inducidas frente a líneas de células madre embrionarias obtenidas mediante SCNT (debate) en Wikiversidad
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