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Imidazol

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El imidazol (ImH) es un compuesto orgánico con la fórmula (CH) ₂NHCHN . Es un sólido blanco o incoloro soluble en agua, que produce una solución ligeramente alcalina . Se clasifica como un heterociclo , específicamente como un diazol .

Muchos productos naturales, especialmente los alcaloides , contienen el anillo de imidazol. Estos imidazoles comparten el anillo 1,3-C₃N₂ pero presentan diversos sustituyentes. Este sistema de anillos está presente en importantes componentes biológicos, como la histidina y la hormona relacionada histamina . Muchos fármacos contienen un anillo de imidazol, como ciertos antifúngicos , la serie de antibióticos nitroimidazólicos y el sedante midazolam . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Cuando se fusiona a un anillo de pirimidina , forma una purina , que es el heterociclo que contiene nitrógeno más común en la naturaleza. [ 10 ]

El nombre "imidazol" fue acuñado en 1887 por el químico alemán Arthur Rudolf Hantzsch (1857–1935). [ 11 ]

Estructura y propiedades

El imidazol es un anillo plano de cinco miembros que existe en dos formas tautoméricas equivalentes debido a que el hidrógeno puede unirse a uno u otro átomo de nitrógeno . El imidazol es un compuesto altamente polar, como lo demuestra su momento dipolar eléctrico de 3,67 D [ 12 ] , y es altamente soluble en agua. El compuesto se clasifica como aromático debido a la presencia de un anillo plano que contiene 6 electrones π (un par de electrones del átomo de nitrógeno protonado y uno de cada uno de los cuatro átomos restantes del anillo). A continuación se muestran algunas estructuras de resonancia del imidazol: 

Anfoterismo

El imidazol es anfótero , lo que significa que puede funcionar tanto como ácido como como base. Como ácido, el pKa del imidazol es 14,5, lo que lo hace menos ácido que los ácidos carboxílicos, los fenoles y las imidas, pero ligeramente más ácido que los alcoholes. El protón ácido es el que está unido al nitrógeno. La desprotonación da el anión imidazolida, que es simétrico. Como base, el pKa del ácido conjugado (citado como pKABH + para evitar confusiones entre ambos) es aproximadamente 7, lo que hace que el imidazol sea aproximadamente sesenta veces más básico que la piridina . El sitio básico es el nitrógeno con el par de electrones no enlazantes (y no unido al hidrógeno). La protonación da el catión imidazolio, que es simétrico.

Preparación

El imidazol fue descrito por primera vez en 1858 por el químico alemán Heinrich Debus , aunque ya se habían descubierto varios derivados del imidazol en la década de 1840. Se demostró que el glioxal , el formaldehído y el amoníaco se condensan para formar imidazol (glioxalina, como se denominó originalmente). [ 13 ] Esta síntesis, si bien produce rendimientos relativamente bajos, todavía se utiliza para generar imidazoles sustituidos en el carbono .

En una modificación por microondas , los reactivos son bencilo , benzaldehído y amoníaco en ácido acético glacial , formando 2,4,5-trifenilimidazol (" lofina "). [ 14 ]

El imidazol puede sintetizarse mediante numerosos métodos, además del método de Debus . Muchas de estas síntesis también pueden aplicarse a diferentes imidazoles sustituidos y derivados de imidazol, variando los grupos funcionales de los reactivos. Estos métodos se clasifican comúnmente según qué enlaces se forman y cuántos se forman para crear los anillos de imidazol. Por ejemplo, el método de Debus forma los enlaces (1,2), (3,4) y (1,5) en el imidazol, utilizando cada reactivo como un fragmento del anillo; por lo tanto, este método sería una síntesis de formación de tres enlaces. A continuación se presenta una pequeña muestra de estos métodos.

Formación de un enlace

El enlace (1,5) o (3,4) puede formarse mediante la reacción de un imidato con un α-aminoaldehído o un α-aminoacetal . El ejemplo que se muestra a continuación se aplica al imidazol cuando R 1 = R 2 = hidrógeno.

Formación de un enlace
Formación de un enlace

Formación de dos enlaces

Los enlaces (1,2) y (2,3) se pueden formar tratando un 1,2-diaminoalcano , a altas temperaturas, con un alcohol , aldehído o ácido carboxílico . Se requiere un catalizador deshidrogenante, como platino sobre alúmina .

Formación de dos enlaces
Formación de dos enlaces

Los enlaces (1,2) y (3,4) también pueden formarse a partir de α-aminocetonas N -sustituidas y formamida mediante calentamiento. El producto será un imidazol 1,4-disustituido, pero dado que R 1 = R 2 = hidrógeno, el producto es el propio imidazol. El rendimiento de esta reacción es moderado, pero parece ser el método más eficaz para realizar la sustitución 1,4.

Formación de tres enlaces
Formación de tres enlaces

Formación de cuatro enlaces

Este es un método general que permite obtener buenos rendimientos de imidazoles sustituidos. En esencia, es una adaptación del método de Debus, denominada síntesis de imidazoles de Debus-Radziszewski . Los materiales de partida son glioxal sustituido, aldehído, amina y amoníaco o una sal de amonio. [ 15 ]

imidazoles de Arduengo
imidazoles de Arduengo

Formación a partir de otros heterociclos

El imidazol se puede sintetizar mediante la fotólisis del 1-viniltetrazol . Esta reacción solo proporciona rendimientos sustanciales si el 1-viniltetrazol se obtiene eficientemente a partir de un compuesto organoestánnico , como el 2-tributilestanniltetrazol. La reacción, que se muestra a continuación, produce imidazol cuando R 1 = R 2 = R 3 = hidrógeno.

El imidazol también puede formarse mediante una reacción en fase gaseosa. Esta reacción se produce con formamida , etilendiamina e hidrógeno sobre platino en alúmina , y debe tener lugar entre 340 y 480  °C. De este modo, se obtiene un producto de imidazol de alta pureza.

La reacción de Van Leusen también puede emplearse para formar imidazoles a partir de TosMIC y una aldimina . [ 16 ] La síntesis de imidazoles de Van Leusen permite la preparación de imidazoles a partir de aldiminas mediante reacción con isocianuro de tosilmetilo (TosMIC). Posteriormente, la reacción se amplió a una síntesis de dos pasos en la que la aldimina se genera in situ: la reacción de tres componentes de Van Leusen (vL-3CR).

Los derivados de imidazolin-5-ona se pueden sintetizar a partir de oxazolidin-5-onas mediante amidación seguida de deshidratación. En esta reacción, las oxazolidin-5-onas se condensan con aminas primarias como anilina, sulfonamidas, etc., en presencia de diversos catalizadores como piridina seca o ácido acético glacial + acetato de sodio o ácido acético glacial + polvo de ladrillo rojo para obtener derivados de imidazolin-5-ona.

Importancia biológica y aplicaciones

El imidazol se incorpora a muchos compuestos biológicos importantes. El más común es el aminoácido histidina , que posee una cadena lateral de imidazol . La histidina está presente en muchas proteínas y enzimas , por ejemplo, mediante la unión a cofactores metálicos, como se observa en la hemoglobina .

Los compuestos de histidina basados ​​en imidazol desempeñan un papel importante en la amortiguación intracelular. [ 17 ] La histidina puede descarboxilarse a histamina . La histamina puede causar urticaria (ronchas) cuando se produce durante una reacción alérgica .

derivados farmacéuticos

Los sustituyentes de imidazol se encuentran en muchos fármacos, como el medicamento anticancerígeno mercaptopurina . El grupo imidazol está presente en muchos fungicidas y medicamentos antifúngicos , antiprotozoarios e antihipertensivos . El imidazol forma parte de la molécula de teofilina , presente en las hojas de té y los granos de café, que estimula el sistema nervioso central .

Varios imidazoles sustituidos, incluido el clotrimazol , son inhibidores selectivos de la óxido nítrico sintasa . [ 18 ] [ 19 ] Otras actividades biológicas del farmacóforo del imidazol se relacionan con la regulación negativa de los flujos intracelulares de Ca 2+ y K + , y la interferencia con la iniciación de la traducción. [ 20 ]

Los derivados de imidazol sustituidos son valiosos en el tratamiento de muchas infecciones fúngicas sistémicas . [ 21 ] Los imidazoles pertenecen a la clase de antifúngicos azólicos , que incluye ketoconazol , miconazol y clotrimazol .

A modo de comparación, otro grupo de azoles son los triazoles, que incluyen fluconazol , itraconazol y voriconazol . La diferencia entre los imidazoles y los triazoles radica en el mecanismo de inhibición de la enzima citocromo P450 . El N3 del compuesto de imidazol se une al átomo de hierro hemo del citocromo P450 férrico, mientras que el N4 de los triazoles se une al grupo hemo. Se ha demostrado que los triazoles tienen una mayor especificidad por el citocromo P450 que los imidazoles, lo que los hace más potentes. [ 22 ]

Algunos derivados del imidazol muestran efectos en los insectos; por ejemplo, el nitrato de sulconazol exhibe un fuerte efecto antialimentario en las larvas del escarabajo de las alfombras australiano Anthrenocerus australis , que digieren queratina , al igual que el nitrato de econazol en la polilla común de la ropa Tineola bisselliella . [ 23 ]

Aplicaciones industriales

El imidazol en sí tiene pocas aplicaciones directas. En cambio, es un precursor de diversos agroquímicos, entre ellos el enilconazol , el climbazol , el clotrimazol , el procloraz y el bifonazol . [ 24 ]

El procloraz es uno de varios agroquímicos derivados del imidazol .

Puede ser útil como catalizador para despolimerizar diversos materiales plásticos de poliéster y poliuretano para su reciclaje . [ 25 ]

Química de coordinación

El imidazol y sus derivados presentan una alta afinidad por los cationes metálicos. Una de las aplicaciones del imidazol es la purificación de proteínas con etiqueta His mediante cromatografía de afinidad de metales inmovilizados (IMAC). El imidazol se utiliza para eluir las proteínas marcadas unidas a iones de níquel adheridos a la superficie de las microesferas en la columna cromatográfica . Se hace pasar un exceso de imidazol a través de la columna, lo que desplaza la etiqueta His de la coordinación con el níquel, liberando así las proteínas marcadas.

Uso en investigación biológica

El imidazol es un tampón adecuado para un pH de 6,2 a 7,8. [ 26 ] El imidazol puro prácticamente no tiene absorbancia en las longitudes de onda relevantes para las proteínas (280  nm), [ 27 ] [ 28 ] sin embargo, concentraciones más bajas de imidazol pueden presentar una absorbancia notable a 280  nm. El imidazol puede interferir con el ensayo de proteínas de Lowry . [ 29 ]

El imidazol se utiliza con frecuencia en la purificación de proteínas, donde las proteínas recombinantes con etiquetas de polihistidina se inmovilizan en resinas de níquel y se eluyen con una alta concentración de imidazol.

Sales de imidazol

Catión imidazolio simple

Las sales de imidazol donde el anillo de imidazol es el catión se conocen como sales de imidazolio (por ejemplo, cloruro o nitrato de imidazolio ). [ 30 ] Estas sales se forman a partir de la protonación o sustitución en el nitrógeno del imidazol. Estas sales se han utilizado como líquidos iónicos y precursores de carbenos estables . También son bien conocidas las sales donde un imidazol desprotonado es un anión ; estas sales se conocen como imidazolatos (por ejemplo, imidazolato de sodio, NaC 3 H 3 N 2 ).

Seguridad

El imidazol tiene baja toxicidad aguda , como lo indica la LD50 de 970  mg/kg (rata, vía oral). [ 24 ]

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Walba, H.; Isensee, RW (1961). "Constantes de acidez de algunos arilimidazoles y sus cationes". J. Org. Chem . 26 (8): 2789– 2791. doi : 10.1021/jo01066a039 .
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