Jo Cameron

Jo Cameron (nacida en 1948; 77-78  años), también conocida como Paciente PFS , es una mujer escocesa que no siente dolor y experimenta poca o ninguna ansiedad u otros aspectos de afecto negativo . ^{[ 6 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ]}

Tiene dos mutaciones , una en el gen que codifica la hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH) y otra en el pseudogén FAAH-OUT que modula la expresión de FAAH , que se cree que son responsables de su condición. ^{[ 6 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]} FAAH es una enzima involucrada en el metabolismo de endocannabinoides como la anandamida . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 5 ]} Cameron tiene altos niveles de anandamida y otros endocannabinoides. ^{[ 6 ] [ 3 ] [ 5 ]}

Su caso se presentó por primera vez como un informe de caso publicado en 2019 y posteriormente tuvo una amplia difusión en los principales medios de comunicación . ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]} Su caso ha impulsado el desarrollo de fármacos (específicamente inhibidores de la FAAH ) para el tratamiento del dolor y los trastornos psiquiátricos. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 10 ]}

Cameron fue identificada a la edad de 66  años cuando se sometió a una cirugía de trapeciectomía por osteoartritis severa de la mano . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Esta condición había provocado una deformidad en sus pulgares de tal manera que no podía sostener un bolígrafo correctamente, aunque Cameron informó no experimentar dolor por ello. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} También había desarrollado osteoartritis severa de cadera , lo que resultó en una anomalía de la marcha asimétrica notada por otros, pero también informó no experimentar dolor por esto. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Se había sometido a una cirugía de reemplazo de cadera el año anterior a la edad de 65 años. ^{[ 3 ] [ 5 ]} La recuperación de la cirugía de trapeciectomía normalmente es muy dolorosa o "insoportable". ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Cameron le había asegurado a su anestesiólogo , el Dr. Devjit Srivastava, que no necesitaría analgésicos para esta cirugía, a lo que Srivastava se mostró escéptico. ^{[ 3 ] [ 1 ]}

Extraordinariamente, Cameron no experimentó dolor durante la recuperación y no requirió analgésicos . ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 5 ]} Sus calificaciones de dolor fueron 0/10 y solo se le administró paracetamol (acetaminofén; Tylenol), pero este medicamento era administrado de forma rutinaria a todos los pacientes por las enfermeras. ^{[ 3 ] [ 5 ]} Su sorprendente falta de dolor llevó a más investigaciones por parte de Srivastava. ^{[ 3 ] [ 5 ]} La revisión de su historial médico mostró que también había informado poco o ningún dolor con el reemplazo de cadera, para el cual sus puntuaciones de dolor fueron 0/10 o 1/10 una vez en la noche postoperatoria. ^{[ 3 ] [ 5 ]} Srivastava permaneció un poco escéptico hasta que Cameron le permitió realizar una maniobra normalmente muy dolorosa utilizada por los anestesiólogos en pacientes que tienen dificultad para recuperar la conciencia después de la sedación . ^{[ 3 ]} Esta maniobra consiste en presionar con fuerza los bordes internos de las órbitas oculares, lo que produce un dolor fuerte que despierta a las personas de golpe. ^{[ 3 ]} Cameron no sintió dolor por la maniobra, sino solo presión. ^{[ 3 ]} En ese momento, Srivastava desarrolló un protocolo de investigación que involucraba a un equipo de científicos muy respetados de todo el mundo en un intento de averiguar qué era lo responsable de su falta de dolor. ^{[ 3 ] [ 5 ]}

Cameron informó subjetivamente una falta de dolor a lo largo de su vida, incluyendo el parto , huesos rotos y numerosas quemaduras y cortes. ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ]} A menudo no había notado quemaduras y otras lesiones hasta que olía carne quemada o veía sangre en sí misma. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 5 ]} Sus quemaduras y cortes también parecían sanar rápidamente con poca o ninguna cicatriz . ^{[ 3 ] [ 5 ]} Comer chiles Scotch bonnet solo dejaba un "brillo agradable". ^{[ 1 ]} Los intentos de los investigadores para inducir dolor, incluyendo quemarla, pincharla con alfileres y pellizcarla con pinzas hasta que sangrara, no resultaron en dolor. ^{[ 3 ] [ 5 ]} Además de su falta de dolor, Cameron fue descrita además como característicamente feliz, amigable, habladora, optimista y compasiva, así como extremadamente cariñosa y amorosa con los miembros de la familia. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 2 ] [ 5 ]} Además, carecía de ansiedad , depresión , preocupación , miedo , pánico , pena , pavor y afecto negativo en general. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]} También informó de un largo historial de leves lapsos de memoria y olvidos . ^{[ 2 ] [ 5 ]} Cameron también experimentó náuseas y vómitos severos característicos causados ​​por la morfina opioide que se le había administrado después de la cirugía de reemplazo de cadera. ^{[ 2 ] [ 5 ]}

Las pruebas genéticas revelaron que era heterocigota para un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) hipomórfico común en su gen FAAH (rs324420; C385A; frecuencia del alelo C 74%, frecuencia del alelo A 26%) que se ha asociado con una actividad reducida de la enzima y niveles aumentados de anandamida , así como con una menor sensibilidad al dolor , miedo y ansiedad. ^{[ 13 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ]} Sin embargo, como este polimorfismo es común en la población, no podría explicar su presentación por sí solo. ^{[ 3 ] [ 5 ]} Además de la mutación en FAAH , Cameron mostró una microdeleción heterocigota corriente abajo de FAAH que se superponía a un pseudogén . ^{[ 13 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ]} Este nuevo pseudogén fue llamado FAAH-OUT y se consideró probable que codificara un ARN largo no codificante (lncRNA). ^{[ 13 ] [ 2 ] [ 5 ]} Se encontró que se expresaba ampliamente en los tejidos , incluyendo el cerebro y los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal . ^{[ 5 ]} Los investigadores plantearon la hipótesis de que la microdeleción anulaba la función normal de FAAH al reducir su expresión. ^{[ 3 ] [ 5 ]}

La medición de los niveles circulantes de endocannabinoides reveló que los niveles de anandamida ( N -araquidoniletanolamina; AEA) aumentaron 1,7 veces, mientras que los niveles de oleoiletanolamida (OEA) y palmitoiletanolamida (PEA) se elevaron aproximadamente 3 veces en relación con varios controles. ^{[ 13 ] [ 3 ] [ 5 ]} Por el contrario, los niveles de 2-araquidonilglicerol (2-AG), otro endocannabinoide metabolizado principalmente por una enzima diferente llamada monoacilglicerol lipasa (MAGL) en lugar de por FAAH, no se modificaron en gran medida en relación con los controles. ^{[ 5 ]} Los estudios de ratones knockout de FAAH han encontrado que los niveles cerebrales de anandamida y otros endocannabinoides aumentan de 10 a 15 veces en varias regiones y esto se correlacionó bien con los fenotipos analgésicos y ansiolíticos en estos animales. ^{[ 14 ]} Los endocannabinoides como la anandamida son agonistas de los receptores cannabinoides , como los receptores CB ₁ y CB ₂ , entre otros. ^{[ 12 ]} Estos receptores son los mismos objetivos moleculares de los fitocannabinoides , como el Δ ⁹ -tetrahidrocannabinol (THC), que están presentes en el cannabis . ^{[ 12 ]}

El hijo de Cameron también era heterocigoto para la microdeleción FAAH-OUT , pero no tenía el polimorfismo hipomórfico FAAH , y tenía una reducción menor y solo parcial en la sensibilidad al dolor. ^{[ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ]} No se describieron sus características psicológicas y afectivas. ^{[ 5 ]}

A pesar de los hallazgos genéticos y bioquímicos previos, no está del todo claro hasta qué punto las mutaciones de Cameron en FAAH y FAAH-OUT están involucradas en su presentación. ^{[ 3 ] [ 5 ]} Por lo tanto, se ha afirmado que la disminución de la expresión de FAAH sigue siendo solo un posible factor causal. ^{[ 6 ] [ 3 ] [ 5 ]}

Un estudio posterior del equipo caracterizó la base molecular de la insensibilidad al dolor asociada a FAAH-OUT de Cameron , incluyendo cambios en la expresión genética . ^{[ 13 ] [ 2 ] [ 15 ] [ 16 ]} Confirmaron que su microdeleción de FAAH-OUT redujo la expresión de FAAH. ^{[ 13 ] [ 2 ] [ 15 ]} Además, encontraron alteraciones que podrían ayudar a explicar su estado de ánimo positivo y bajos niveles de ansiedad, por ejemplo, un aumento drástico en la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en fibroblastos derivados de Cameron. ^{[ 2 ] [ 16 ]} Se ha descubierto que la inhibición sistémica de FAAH aumenta los niveles de BDNF en el hipocampo en aproximadamente un 25% en ratones. ^{[ 2 ]} El BDNF, que señaliza a través de su receptor tirosina quinasa B (TrkB), ha sido altamente implicado en la protección contra la depresión y en la acción antidepresiva . ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 2 ]}

El caso de Cameron ha ayudado a fomentar el interés en el desarrollo farmacéutico y la reutilización de los inhibidores de FAAH para el tratamiento del dolor y los trastornos psiquiátricos como la depresión y la ansiedad . ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 10 ]} Los inhibidores de FAAH están en desarrollo para varios usos médicos y varios han llegado a los ensayos clínicos , pero ninguno ha llegado al mercado hasta 2023. ^{[ 8 ] [ 14 ] [ 21 ] [ 22 ]} El candidato a fármaco más avanzado es JNJ-42165279 , que ha llegado a los ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y los trastornos generalizados del desarrollo infantil (por ejemplo, los trastornos del espectro autista ) y también se ha estudiado en el tratamiento de la depresión ansiosa . ^{[ 22 ] [ 23 ]} Sin embargo, los ensayos clínicos de los inhibidores de FAAH en el tratamiento del dolor, la ansiedad y la depresión hasta ahora no han tenido éxito o han sido decepcionantes. ^{[ 13 ] [ 9 ] [ 7 ] [ 22 ]} Los resultados de estos estudios han sido menores de lo que sugeriría el caso de Cameron o los observados en modelos animales , en los que los fármacos son altamente efectivos. ^{[ 13 ] [ 8 ] [ 9 ]} Las posibles razones de estas discrepancias incluyen diferencias de especies entre animales y humanos, falta de validez predictiva de los modelos animales , diferencias entre estudios preclínicos y diseños de ensayos clínicos , y varias otras. ^{[ 9 ]}

• SM (paciente)

• Perfil: La Iniciativa Far Out - Códice Astral Diez (Scott Alexander)